Fluvastatin Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluvastatin Actavis 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Veiklioji medžiaga yra fluvastatinas (fluvastatino natrio druskos pavidalu).

Vienoje Fluvastatin Actavis 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 84,48 mg fluvastatino natrio druskos, atitinkančios 80 mg gryno fluvastatino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Geltona, apvali, abipus išgaubta tabletė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Dislipidemija

Pirminės hipercholesterolemijos arba mišrios dislipidemijos papildomas gydymas kartu su tinkama dieta, kai atsakas į dietą ir kitą nefarmakologinį gydymą (pvz., mankštą, kūno svorio mažinimą), yra nepakankamas.

Antrinė profilaktika sergant išemine širdies liga

Antrinė sunkių kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiesiems, sergantiems išemine širdies liga, po perkutaninės vainikinių arterijų procedūros (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji

Dislipidemija

Prieš pradedant gydymą Fluvastatin Actavis, pacientui reikia skirti įprastą cholesterolio kiekį mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis per visą gydymo laikotarpį.

Pradinės ir palaikomosios dozės nustatomos individualiai, atsižvelgiant į bazinę MTL cholesterolio koncentraciją ir siekiamą gydymo tikslą.

Rekomenduojama pradinė fluvastatino dozė yra nuo 20 mg iki 80 mg vieną kartą per parą. Jei gydymo tikslas yra MTL cholesterolio koncentraciją sumažinti 25%, gydymą reikėtų pradėti vakare geriama 20 mg doze. Jei pacientui MTL cholesterolio koncentraciją reikia sumažinti daugiau nei 25%, rekomenduojama pradinė dozė yra 40 mg fluvastatino vakare. Dozę galima didinti iki 80 mg fluvastatino per parą (t.y. viena Fluvastatin Actavis 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletė) bet kuriuo paros metu. Fluvastatin Actavis tiekiamas tik kaip 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės, todėl mažesnių dozių vartoti neįmanoma.

Maksimalus lipidų kiekį mažinantis efektas pasiekiamas per 4 savaites. Kas 4 ar daugiau savaičių reikia koreguoti dozę.

Antrinė koronarinės širdies ligos profilaktika

Paros dozė pacientams, kurie serga išemine širdies liga, po perkutaninės vainikinių kraujagyslių angioplastikos yra 80 mg. 

Fluvastatin Actavis veiksmingas gydant vien tik juo. Skiriant Fluvastatin Actavis kombinuotam gydymui su kolestiraminu ar kitomis dervomis, jo reikia gerti 4 valandos po dervų pavartojimo, kad išvengti ryškios sąveikos dėl vaisto jungimosi su dervomis. Jei būtina drauge skirti fibratų ar niacino, reikia atidžiai įvertinti konkurencinio gydymo naudą ir riziką (apie vartojimą drauge su fibratais ir niacinu žr. sk. 4.5).

Vaikų populiacija

Fluvastatin Actavis tiekiamas tik kaip 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės, todėl jo vaikams ir paaugliams vartoti negalima.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Fluvastatin Actavis šalinamas iš organizmo per kepenis, su šlapimu šalinama mažiau kaip 6 % pavartotos dozės. Pacientų, kurie serga lengvu, vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų nepakankamumu, organizme fluvastatino farmakokinetika nepakinta. Dėl to tokiems pacientams dozės keisti nebūtina, tačiau dėl mažos gydymo sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas<0,5 ml/sekundę ar 30 ml/minutę) sergančiųjų patirties didesnėmis nei 40 mg per parą dozėmis gydymą reikia pradėti atsargiai.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga arba kuriems dėl nežinomų priežasčių ilgą laiką nustatomas padidėjęs transaminazių aktyvumas serume, Fluvastatin Actavis vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Senyviems pacientams

Duomenų, rodančių, kad senyvi pacientai blogiau toleruotų vaistinį preparatą ar jiems reikėtų keisti dozavimą, nėra.

Vartojimo metodas

Fluvastatin Actavis galima vartoti su maistu arba be jo, nuryjant visą tabletę ir užgeriant stikline vandens.

4.3 Kontraindikacijos

Fluvastatin Actavis neskiriamas:

• pacientams su padidėjusiu jautrumu veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• pacientams sergantiems aktyvia kepenų liga, kepenų funkcijos sutrikimas arba ilgalaikis transaminazių aktyvumo serume padidėjimas dėl nežinomų priežasčių (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
• nėštumo ir žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kepenų funkcija

Po kai kurių statinų grupės vaistinių preparatų, įskaitant fluvastatiną, pateikimo į rinką, gauta pranešimų apie mirtinus ir nemirtinus kepenų funkcijos nepakankamumo atvejus. Nors priežastinis ryšys su gydymu fluvastatinu nenustatytas, pacientus reikia įspėti, kad praneštų apie bet kokius galimus kepenų funkcijos nepakankamumo simptomus ar požymius (pvz., pykinimas, vėmimas, apetito praradimas, gelta, sutrikusi smegenų funkcija, lengvai atsirandančios mėlynės arba prasidedantis kraujavimas), tokiu atveju gydymą reikia nutraukti.

Kaip ir vartojant kitų lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, prieš pradedant vartoti šį vaistinį preparatą, 12-tą jo vartojimo savaitę arba padidinus dozę ir periodiškai vėliau, visiems pacientams rekomenduojama atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientus, kurių organizme padaugėja aspartato aminotransferazės (AST) ar alanino aminotransferazės (ALT), reikia atidžiai stebėti ir jeigu AST ar ALT aktyvumas 3 kartus viršija viršutinę normos ribą ir toks laikosi, gydymą reikia nutraukti. Nustatyti labai reti kepenų uždegimo, galimai susijusio su gydymu, kuris išnyko nutraukus gydymą, atvejai.

Pacientams, kurie sirgo kepenų liga arba labai piktnaudžiavo alkoholiu, Fluvastatin Actavis vartoti reikia atsargiai.

Skeleto raumenys

Vartojant Fluvastatin Actavis, buvo gauta pranešimų apie retus miopatijos, labai retus – miozito ir rabdomiolizės atvejus. Dėl neaiškios priežasties atsiradęs difuzinis raumenų skausmas, jautrumas arba silpnumas ir (arba) labai padidėjusi kreatinkinazės (KK) koncentracija gali būti miopatijos, miozito ar rabdomiolizės požymiai. Pacientams reikėtų patarti skubiai pranešti apie neaiškios priežasties sukeltą raumenų skausmą, jautrumą arba silpnumą, ypač tuo atveju, jeigu kartu pasireiškia bendrasis negalavimas arba karščiavimas.

Kreatinkinazės koncentracijos matavimas

Duomenų, kad statinų vartojantiems pacientams, kuriems nėra simptomų, reikėtų rutiniškai tirti bendrąją KK koncentraciją plazmoje ar kitų raumenų fermentų koncentraciją, šiuo metu nėra. Jeigu planuojama tirti KK, tyrimo negalima atlikti po intensyvaus fizinio krūvio ar tokiu atveju, kai yra kitokių KK koncentraciją galinčių didinti aplinkybių, kadangi tokiu atveju rodmenis sunku interpretuoti.

Prieš gydymą

Fluvastatiną, kaip ir visus kitokius statinus, gydytojas turi skirti atsargiai pacientams, kuriems yra predisponuojančių rabdomiolizės ir jos komplikacijų veiksnių. Prieš pradedant gydymą fluvastatinu, reikia nustatyti kreatinkinazės koncentraciją, jeigu:

• yra inkstų funkcijos sutrikimas;
• yra hipotiroidizmas;
• pacientas arba jo kraujo giminaičiai serga paveldėtu raumenų sutrikimu;
• anksčiau vartojant statinų ar fibratų, pasireiškė toksinis poveikius raumenims;
• piktnaudžiaujama alkoholiu;
• yra sepsis;
• yra hipotenzija;
• raumenys intensyviai dirba;
• atlikta didelės apimties chirurginė operacija;
• yra sunkių medžiagų apykaitos, endokrininės sistemos ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimų;
• pacientas senyvas (> 70 metų). Ar tokiam ligoniui būtina nustatyti kreatinkinazės koncentraciją sprendžiama pagal tai, ar yra, ar nėra kitokių rabdomiolizės predispozicinių veiksnių.

Tokiomis aplinkybėmis, su gydymu susijusią riziką reikia įvertinti. Rekomenduojama stebėti klinikinę paciento būklę. Jeigu pradinė KK koncentracija yra reikšmingai padidėjusi ir > 5 kartų viršija VNL, koncentraciją reikia dar kartą išmatuoti po 5‑7 parų ir duomenis patvirtinti. Jeigu KK koncentracija išlieka reikšmingai padidėjusi (> 5 kartų viršija VNL), gydymo pradėti negalima.

Gydymo metu

Jeigu fluvastatino vartojantiems pacientams atsiranda raumenų pažeidimo simptomų, pvz., skausmas, silpnumas ar mėšlungis, reikia nustatyti KK koncentraciją. Jai reikšmingai padidėjus (> 5 kartus viršija VNR), gydymą būtina nutraukti.

Jeigu su raumenimis susiję simptomai yra sunkūs ar sukelia visą parą trunkantį diskomfortą, net tais atvejais, kai KK koncentracijos padidėjimas yra mažesnis kaip 5 x VNR, reikia apgalvoti, ar galima nutraukti gydymą.

Jeigu simptomai išnyksta ir KK koncentracija sunormalėja, reikia apgalvoti, ar galima atnaujinti mažos fluvastatino ar kitokio statino dozės vartojimą atidžiai stebint pacientą.

Miopatijos rizika yra didesnė pacientams, kurie vartoja imunitetą slopinančių vaistinių preparatų (įskaitant ciklosporiną), fibratų, nikotino rūgštį ar eritromiciną kartu su kitokiais HMG-CoA reduktazės inhibitoriais. Aprašyti pavieniai miopatijos atvejai pradėjus platinti vaistinį preparatą, kai fluvastatinas buvo vartojamas drauge su ciklosporinu ar su kolchicinu. . Fluvastatin Actavis vartoti pacientams, kurie kartu vartoja nurodytų vaistinių preparatų, reikėtų atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Pacientams, vartojusiems kai kurių statinų (ypač jei gydyta ilgai), buvo pavienių intersticinės plaučių ligos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Ši liga gali pasireikšti dispnėja, neproduktyviu kosuliu bei bendros sveikatos būklės pablogėjimu (nuovargiu, kūno svorio mažėjimu ir karščiavimu). Jei įtariama, kad pacientas susirgo intersticine plaučių liga, gydymą statinais būtina nutraukti.

Cukrinis diabetas

Yra duomenų, kad statinų klasei priklausantys vaistai kai kuriems pacientams, priklausantiems padidintai cukrinio diabeto rizikos grupei, didina gliukozės kiekį kraujyje ir sukelia hiperglikemiją, kuriai būtina priežiūra kaip diabetui. Vis dėl to šią riziką atsveria dėl statinų vartojimo sumažėjusi kraujagyslinė rizika, ir tai neturėtų būti priežastis nutraukti gydymą. Rizikos grupei priklausantiems pacientus (gliukozės koncentracija nevalgius yra 5,6‑6,9 mmol/l, kūno masės indeksas (KMI)>30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) reikia kliniškai ir biochemiškai stebėti remiantis nacionalinėmis gairėmis.

Vaikai ir paaugliai

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Efektyvumas ir saugumas jaunesniems nei 18 metų pacientams netirtas ilgesniems nei 2 metų laikotarpiams. Duomenų apie ilgalaikio gydymo įtaką fiziniam, intelektualiniam ir lytiniam brendimui nėra. Ilgalaikės fluvastatino terapijos vaikystėje įtaka sergamumui ir mirštamumui suaugus nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

Fluvastatinas tirtas tik 9 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (smulkiau žiūrėkite 5.1 skyrių). Labai ribota patirtis anksčiau laiko gimusių vaikų grupėje, todėl prieš pradedant gydymą būtina labai atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Duomenų apie fluvastatino vartojimą pacientams, kurie serga labai reta liga- homozigotine šeimine hipercholesterolemija, nėra.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Fibratai ir niacinas

Fluvastatiną vartojant kartu su bezafibratu, gemfibroziliu, ciprofibratu arba niacinu (nikotino rūgštimi), kliniškai reikšmingo poveikio fluvastatino ar kitų lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų biologiniam prieinamumui nenustatyta. Kadangi pastebima padidėjusi miopatijos ir (arba) rabdomiolizės rizika pacientams, kurie vartoja kitų HMG-CoA reduktazės inhibitorių kartu su nurodytomis medžiagomis reikia atidžiai įvertinti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu naudą bei riziką ir tokiu vaistinių preparatų deriniu gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Kolchicinai

Vartojant kartu su kolchicinu, pavieniais atvejais pasireiškė toksinis poveikis raumenims, įskaitant raumenų skausmą ir silpnumą bei rabdomiolizę. Reikia atidžiai įvertinti tokio vartojimo kartu naudą ir riziką ir šiais vaistiniais preparatais kartu gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Ciklosporinai

Tyrimai su inkstų persodinimą patyrusiais pacientais parodė, kad fluvastatino (iki 40 mg per parą) biologinis prieinamumas pacientų, kurie vartoja pastovią ciklosporino dozę, organizme kliniškai reikšmingai nepadidėja. Kito tyrimo, kurio metu inkstų persodinimą patyrę pacientai vartojo 80 mg fluvastatino dozę, duomenimis, pastovią ciklosporino dozę vartojančių tokių pacientų organizme fluvastatino ekspozicija (AUC) ir didžiausia koncentracija (C_max) padidėjo 2 kartus, palyginti su sveikų asmenų duomenimis. Fluvastatino koncentracijos padidėjimas buvo kliniškai nereikšmingas, vis dėlto šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu reikia atsargiai. Vartojant kartu su ciklosporinu, reikia vartoti pačią mažiausią galimą pradinę ir palaikomąją fluvastatino dozes.

Nei fluvastatin 40 mg kapsulės, nei ir 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės kartu vartojamo ciklosporino biologiniam prieinamumui įtakos neturėjo.

Varfarinas ir kiti kumarinų grupės dariniai

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, fluvastatino ir varfarino (vienkartinės dozės) vartojimas nepalankios įtakos varfarino koncentracijai plazmoje ir protrombino laikui neturėjo, palyginti su vieno varfarino vartojimu.

Vis dėlto nustatyta pavienių kraujavimo epizodų ir (arba) protrombino laiko pailgėjimo atvejų pacientams, kurie fluvastatiną vartojo kartu su varfarinu ar kitais kumarino junginiais. Rekomenduojama stebėti protrombino laiką, pradėjus ar nutraukus gydymą fluvastatinu ar pakeitus vaistinio preparato dozę pacientams, kurie vartoja varfariną ar kitų kumarino junginių.

Rifampicinas (rifampinas)

Pavartojus fluvastatino, sveikų savanorių, kurie prieš pradedant gydymą fluvastatinu vartojo rifampiciną (rifampiną), organizme fluvastatino biologinis prieinamumas sumažėjo maždaug 50 %. Klinikinių duomenų, kad pacientų, kuriems taikomas ilgalaikis gydymas rifampicinu (pvz., gydoma tuberkuliozė), organizme pakistų fluvastatino lipidų koncentraciją plazmoje mažinantis poveikis, iki šiol negauta, vis dėlto pageidaujamam lipidų koncentracijos plazmoje sumažėjimui užtikrinti gali prireikti koreguoti fluvastatino dozavimą.

Geriamieji vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto

Pacientams, kurie vartoja geriamųjų sulfonilkarbamidų preparatų (glibenklamidą [gliburidą], tolbutamidą) nuo insulino nepriklausomam (2 tipo) cukriniam diabetui gydyti (NINCD), pradėjus kartu vartoti fluvastatiną, kliniškai reikšmingų glikemijos kontrolės pokyčių nenustatyta. Vartojant fluvastatiną (po 40 mg du kartus per parą 14 parų), glibenklamidu gydytų NINCD pacientų (n = 32) glibenklamido vidutinis C_max, AUC ir t_1/2 padidėjo atitinkamai maždaug 50 %, 69 % ir 121 %. Glibenklamidas (nuo 5 iki 20 mg per parą) padidino fluvastatino vidutinį C_max ir AUC atitinkamai 44 % ir 51 %. Šio tyrimo metu gliukozės, insulino ir C peptido koncentracijos pokyčių nenustatyta. Vis dėlto pacientus, kurie glibenklamidą (gliburidą) vartoja kartu su fluvastatinu, reikia tinkamai stebėti, jeigu fluvastatino dozė padidinama iki 80 mg per parą.

Tulžies rūgštis surišančios dervos

Fluvastatiną reikia vartoti ne anksčiau, kaip praėjus 4 valandoms po dervų (pvz., kolestiramino) pavartojimo, kad būtų išvengta reikšmingos sąveikos dėl vaistinio preparato prisijungimo prie dervos.

Flukonazolas

Pavartojus fluvastatino, sveikų savanorių, kurie prieš pradedant gydymą fluvastatinu vartojo flukonazolą (CYP 2C9 inhibitorių), organizme fluvastatino ekspozicija ir didžiausia koncentracija padidėjo maždaug 84 % ir 44 %. Klinikinių duomenų, kad pacientų, kurie prieš pradedant gydymą fluvastatinu 4 paras vartojo flukonazolą, organizme fluvastatino saugumo pobūdis pakistų, negauta, vis dėlto fluvastatiną vartoti kartu su flukonazolu reikia atsargiai.

Histamino H₂ receptorių blokatoriai ir protonų siurblio inhibitoriai

Fluvastatiną vartojant kartu su cimetidinu, ranitidinu ar omeprazolu, fluvastatino biologinis prieinamumas padidėja, tačiau toks pokytis yra kliniškai nereikšmingas.

Fenitoinas

Fluvastatino su kartu vartojamu fenitoinu dauguma farmakokinetikos pokyčių yra nedideli ir kliniškai nereikšmingi. Kartu vartojant fluvastatino su fenitoinu, pakanka nuolat stebėti pastarojo plazmos lygį..

Širdį ir kraujagysles veikiantys vaistai

Fluvastatiną vartojant kartu su propranololiu, digoksinu, losartanu, klopidogreliu ar amlodipinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepasireiškė. Remiantis farmakokinetikos tyrimų duomenimis, fluvastatiną vartojant kartu su šiais vaistais, stebėjimo ar dozavimo keitimo nereikia.

Itrakonazolas ir eritromicinas

Fluvastatiną vartojant kartu su stipriais citochromo P450 (CYP) 3A4 inhibitoriais itrakonazolu ir eritromicinu, fluvastatino biologinis prieinamumas pakito menkai. Šio fermento įtaka fluvastatino metabolizmui yra minimali, taigi kitų CYP 3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, ciklosporino) poveikio fluvastatino biologiniam prieinamumui nesitikima.

Greipfrutų sultys

Kadangi fluvastatinas nesąveikauja su kitais CYP 3A4 inhibitoriais, sąveikos su greipfrutų sultimis nesitikima.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Jeigu vartojant Fluvastatin Actavis pacientė pastoja, gydymą reikia nutraukti.

Nėštumas

Duomenų apie fluvastatino vartojimą nėštumo metu nepakanka.

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai slopina cholesterolio ir galbūt kitų biologinį poveikį darančių medžiagų, kurios susidaro iš cholesterolio, sintezę, taigi vartojami nėštumo metu gali pakenkti vaisiui. Dėl to Fluvastatin Actavis nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis galima tikėtis, kad fluvastatino patenka į žmonių pieną. Duomenų apie fluvastatino poveikį naujagimiams ir kūdikiams nepakanka.

Fluvastatin Actavis žindančioms moterims skirti negalima (žr 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu poveikis patinų ar patelių vislumui nepastebėtas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą buvo lengvi virškinimo rakto sutrikimų simptomai, nemiga ir galvos skausmas.

Nepageidaujamos reakcijos (1 lentelė) suskirstytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienos organų sistemos klasės nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnumą (pradedant nuo dažniausios). Kiekvienos dažnio grupės nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančia sunkumo tvarka. Be to, kiekvienos nepageidaujamos reakcijos atitinkama dažnio kategorija nurodyta naudojant tokius nepageidaujamo poveikio dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti nustatytas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančia sunkumo tvarka.

1 lentelė. Pašalinės reakcijos

*Remiantis spontaniniais pranešimais ir literatūros apžvalgos duomenimis po fluvastatino pateikimo į rinką. Kadangi apie šias reakcijas pranešta savanoriškai ir populiacijos dydis nėra žinomas, neįmanoma patikimai įvertinti jų dažnio, todėl jis apibrėžiamas kaip nežinomas.

Vaisto klasei būdingas poveikis

Vartojant kai kurių statinų, buvo pastebėtos šios nepageidaujamos reakcijos:

• Miego sutrikimai, tame tarpe nemiga ir košmarai
• Atminties praradimas
• Lytinės funkcijos sutrikimai
• Depresija
• Išskirtinais atvejais intersticinė plaučių liga, ypač vartojant statinų ilgą laiką (žr. 4.4 skyrių).
• Cukrinis diabetas: dažnis priklauso nuo rizikos faktorių buvimo ar nebuvimo (gliukozės kiekis nevalgius 5,6–6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, anksčiau buvusi hipertenzija).

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Fluvastatino saugumas vaikams ir paaugliams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija buvo tirtas 114 pacientų nuo 9 iki 17 metų amžiaus dviejų atvirų nelyginamųjų tyrimų metu ir atitiko suaugusiųjų duomenis. Abiejų tyrimų metu nebuvo pastebėta įtakos augimui ar seksualiniam brendimui. Žinoma, ir galimybė pastebėti gydymo įtaką šioms sritims buvo maža.

Laboratoriniai pokyčiai

Biocheminiai kepenų funkcijos sutrikimai susiję su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais ir kitais lipidų kiekį mažinančiais preparatais. Kontroliuojamų tyrimų suminiais duomenys patvirtina, kad aspartato aminotransferazės ar alanino aminotransferazės lygis daugiau nei 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą 0,2 % pacientų, vartojant fluvastatino 20 mg/parai, nuo 1.5% iki 1,8 % pacientų, vartojant 40 mg fluvastatino parai, 1,9% pacientų, vartojant fluvastatino pailginto atpalaidavimo tablečių 80 mg/parai ir nuo 2,7% iki 4.9% pacientų, vartojant 40 mg fluvastatino kapsulių du kartus per parą. Daugumai pacientų su nenormaliais biocheminiais tyrimų rodmenimis nepasireiškė jokie simptomai. 0,3‑1,0 % pacientų, klinikinių tyrimų metu vartojusių rekomenduojamą fluvastatino dozę, labai > 5 x VNR padidėjo KK koncentracija kraujyje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenys apie fluvastatino perdozavimą labai riboti. Perdozavus specifinio gydymo nėra. Perdozavus vaistinio preparato, reikia taikyti simptominį ir palaikomąjį gydymą. Reikia sekti kepenų funkciją ir serumo KK lygį.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C 10 AA 04.

Sintetinis cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinantis vaistinis preparatas fluvastatinas yra konkurencinis HMG-KoA reduktazės, kuri veikia HMG-CoA virtimą sterolių, įskaitant cholesterolį, pirmtaku mevalonatu, inhibitorius. Fluvastatinas daugiausiai veikia kepenyse ir yra raceminis dviejų eritroenantiomerų, kurie abu sukelia farmakologinį poveikį, mišinys. Dėl cholesterolio sintezės slopinimo organizme mažėja cholesterolio kiekis kepenų ląstelėse, tai stimuliuoja DTL receptorių sintezę ir padidina DTL dalelių apykaitą. Pagrindinė tokio veikimo pasekmė yra cholesterolio koncentracijos plazmoje sumažėjimas.

Fluvastatinas mažina bendrą cholesterolio, MTL cholesterolio, Apo B ir trigliceridų ir didina DTL koncentraciją pacientams su hipercholesterolemija ir dislipidemija.

12 placebo kontroliuojamų tyrimų metu IIa ir IIb tipo lipoproteinemija sergantiems pacientams, 1,621 pacientui buvo skirtas mažiausiai 6 savaičių gydymas 20 mg, 40 mg ir 80 mg (40 mg du kartus per parą). 24 savaitės analizės duomenimis 20 mg, 40 mg ir 80 mg sukėlė su doze susijusį bendro cholesterolio, MTL cholesterolio Apo B ir trigliceridų koncentracijos sumažėjimą ir DTL cholesterolio kiekio padidėjimą (žr. 2 lentelę).

80 mg pailginto atpalaidavimo fluvastatino tabletės buvo skirtos daugiau nei 800 pacientų trijuose 24 savaičių trukmės aktyvaus gydymo pilotiniuose tyrimuose ir atliktas palyginimas su 40 mg fluvastatino tabletėmis, vartotomis vieną ar 2 kartus per parą. 80 mg pailginto atpalaidavimo fluvastatino tabletės, vartotos vieną kartą per parą, ženkliai sumažino bendro cholesterolio (C), MTL cholesterolio (MTL-C), trigliceridų (TG) ir Apo B koncentraciją (žr. 2 lentelę).

Gydomasis poveikis gerai pasireiškia per dvi, stipriausias atsakas – per 4 savaites nuo gydymo pradžios ir palaikomas per visą ilgalaikio gydymo laikotarpį. Po keturių gydymo savaičių vidutinis MDL cholesterolio sumažėjimas buvo 38%, o 24 savaitę (tyrimo pabaiga) vidutinis MDL cholesterolio sumažėjimas buvo 35%. Taip pat pastebėtas ženklus DTL cholesterolio (DTL-C) kiekio padidėjimas.

2 Lentelė Vidutinis procentinis lipidų parametrų pokytis nuo pražios iki 24 savaitės

Placebo kontroliuojami tyrimai (fluvastatinas) ir aktyviai kontroliuojami tyrimai (fluvastatino pailginto atpalaidavimo tabletės)

¹ Duomenys iš 12 placebo-kontroliuojamų tyrimų

² Duomenys iš trijų 24 savaičių trukmės 80 mg pailginto atpalaidavimo fluvastatino tablečių kontroliuojamų tyrimų

Lipoproteino ir vainikinės kraujotakos aterosklerozės tyrimo (angl. Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]) metu, fluvastatino poveikis vainikinės kraujotakos aterosklerozei vyriškos ir moteriškos lyties pacientams (nuo 35 iki 75 metų amžiaus) ir pradiniu MTL cholesterolio lygiu nuo 3 iki 4.9 mmol/l (nuo 115 iki 190 mg/dl) buvo vertinamas pagal kiekybinės angiografijos duomenis. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu 429 pacientai buvo gydomi fluvastatinu 40 mg/ parai arba placebo. Kiekybinės vainikinės kraujotakos angiogramos buvo įvertintos pradžioje ir po 2,5 metų gydymo, įvertinimui tiko 340 iš 429 pacientų. Gydymas fluvastatinu per 2,5 metų sulėtino vainikinės kraujotakos aterosklerozės pakenkimų progresavimą 0,072 mm (95% patikimumo intervalas gydymo skirtumui nuo -0,1222 iki -0,022mm), vertinant pagal minimalų spindžio diametro pokytį (fluvastatinui -0.028 mm lyginant placebo -0.100 mm). Nepastebėta tiesioginio atitikimo tarp angiografinių tyrimo duomenų ir vainikinės kraujotakos sutrikimų rizikos.

Lescol intervencijų profilaktikos tyrimo (angl. The Lescol Intervention Prevention Study [LIPS]) metu buvo įvertinta fluvastatino įtaka didžiųjų nepageidaujamų širdies reiškinių (angl. Major adverse cardiac events [MACE]) atsiradimui pacientams, kurie serga išemine širdies liga ir kuriems prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu buvo sėkmingai taikoma perkateterinė terapija (PKT). Tyrime dalyvavo vyrai ir moterys (18‑80 metų), kurių bendrojo cholesterolio koncentracija prieš pradedant gydymą buvo 3,5‑7,0 mmol/l (135‑270 mg/dl).

Šiame atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuotame tyrime fluvastatino (n=844) 80 mg paros dozė, vartota 4 metus, reikšmingai (22%) sumažino pirmojo MACE riziką (p=0,013), palyginti su placebu (n=833). Pirminė vertinamoji baigtis (MACE) pasireiškė 21,4% fluvastatino ir 26,7% placebo vartojusių ligonių (absoliučios rizikos skirtumas 5,2%; 95% PI: 1,1‑9,3). Palankus poveikis buvo ypač pastebimas pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu, bei ligoniams, kuriems liga buvo apėmusi kelias kraujagysles.

Vaikai ir paaugliai

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Fluvastatino ir Fluvastatino pailginto atpalaidavimo tablečių saugumas ir veiksmingumas 9–16 metų vaikams ir paaugliams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo vertinamas 2 atvirų nekontroliuojamų 2 metus trukusių klinikinių tyrimų metu. 114 pacientų (66 berniukai ir 48 mergaitės) vartojo fluvastatino kapsulių (paros dozė svyravo nuo 20 mg iki du kartus per parą vartojamos 40 mg dozės) arba fluvastatino 80 mg pailginto atpalaidavimo tablečių, dozę koreguojant pagal MTL-C reakciją.

Pirmajame tyrime dalyvavo 29 lytiškai nesubrendę (9–12 metų) berniukai, kurių MTL-C pagal amžių viršijo 90-ąją procentilę ir kurių vienas iš tėvų sirgo pirmine hipercholesterolemija ir kurių kraujo giminaičiams buvo arba ankstyva išeminė širdies liga, arba sausgyslių ksantomų. Vidutinė pradinė MTL-C buvo 226 mg/dl (atitinka 5,8 mmol/l) (svyravimo ribos: 137–354 mg/dl (atitinka 3,6–9,2 mmol/l). Visi pacientai iš pradžių vartojo 20 mg fluvastatino paros dozę, vėliau kas 6 savaites paros dozė buvo didinama: iki 40 mg, po to – iki 80 mg (po 40 mg 2 kartus per parą), siekiant, kad MTL-C būtų 96,7‑123,7 mg/dl (2,5‑3,2 mmol/l).

Antrajame tyrime dalyvavo 85 10–16 metų berniukai ir mergaitės, kurių arba MTL-C buvo >190 mg/dl (atitinka 4,9 mmol/), arba MTL-C buvo >160 mg/dl (atitinka 4,1 mmol/l) ir kuriems kartu nustatytas vienas arba daugiau išeminės širdies ligos rizikos veiksnių, arba MTL-C buvo >160 mg/dl (atitinka 4,1 mmol/l) ir kartu patvirtintas MTL-C receptorių defektas. Vidutinė pradinė MTL-C koncentracija buvo 225 mg/dl (atitinka 5,8 mmol/l) (reikšmių ribos: 148‑343 mg/dl, atitinka 3,8‑8,9 mmol/l). Visi pacientai iš pradžių vartojo 20 mg fluvastatino paros dozę, vėliau kas 6 savaites paros dozė buvo didinama: iki 40 mg, po to – iki 80 mg (vartota fluvastatino 80 mg tablečių), siekiant, kad MTL-C būtų <130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 ligonių buvo prasidėjusi arba jau pasibaigusi branda (veiksmingumas vertintas 69 pacientams).

Pirmajame tyrime, kuriame dalyvavo berniukai, kurių brendimas dar nebuvo prasidėjęs, 20–80 mg fluvastatino paros dozė bendrojo‑C ir MTL-C koncentraciją plazmoje sumažino atitinkamai 21% ir 27%. Vidutinė MTL-C koncentracija buvo 161 mg/ml (atitinka 4,2 mmol/l) (reikšmių ribos: 74‑336 mg/dl, atitinka 1,9‑8,7 mmol/l). Antrajame tyrime, kuriame dalyvavusiems berniukams ir mergaitėms buvo prasidėjusi arba jau pasibaigusi branda, 20–80 mg fluvastatino paros dozė bendrojo‑C ir MTL-C koncentraciją plazmoje sumažino atitinkamai 22% ir 28%. Vidutinė MTL-C koncentracija buvo 159 mg/ml (atitinka 4,1 mmol/l) (reikšmių ribos: 90‑295 mg/dl, atitinka 2,3–7,6 mmol/l).

Abiejų tyrimų metu daugumai pacientų (83% pirmojo tyrimo ir 89% antrojo) dozę reikėjo didinti iki didžiausios paros dozės, t. y. 80 mg. Baigiant tyrimą, 26–30% abiejų tyrimų ligonių buvo pasiekta tikslinė MTL-C koncentracija, t. y. < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Nevalgiusių savanorių išgertas fluvastatinas buvo greitai ir pilnai absorbuojamas (98 %). Išgėrus fluvastatino pailginto atpalaidavimo tablečių, fluvastatino absorbcija būna 60% lėtesnė, negu išgėrus kapsulių, o vidutinis fluvastatino buvimo plazmoje laikas pailgėja maždaug 4 valandomis. Pavalgius išgerto vaistinio preparato absorbcija būna lėtesnė.

Pasiskirstymas

Fluvastatinas daugiausiai veikia kepenyse, ten ir metabolizuojama didžioji jo dalis. Absoliutus biologinis prieinamumas, įvertintas pagal sisteminę koncentraciją kraujyje, yra 24 %.Tariamasis vaistinio preparato pasiskirstymo tūris (V_z/f) yra 330 l. Daugiau kaip 98% kraujyje esančio vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų. Šiam prisijungimui fluvastatino koncentracija plazmoje, kartu vartojamas varfarinas, salicilo rūgštis ir gliburidas įtakos nedaro.

Biotransformacija

Daugiausia fluvastatino metabolizuojama kepenyse. Kraujyje būnantys pagrindiniai junginiai yra fluvastatinas ir farmakologiškai neaktyvus N-desizopropil-propiono rūgšties metabolitas. Hidroksilinti metabolitai sukelia farmakologinį poveikį, tačiau į sisteminę kraujotaką nepatenka. Yra daug fluvastatino biotransformacijos būdų, alternatyvių su citochromu P450 (CYP 450) susijusiam mechanizmui, todėl fluvastatino metabolizmas yra reliatyviai nejautrus CYP 450 slopinimui.

Fluvastatinas slopino tik junginių, kuriuos metabolizuoja CYP 2C9, metabolizmą. Nors konkurencinė sąveika tarp fluvastatino ir medžiagų, kurios yra CYP 2C9 substratai (pvz., diklofenako, fenitoino, tolbutamido ir varfarino), galima, klinikiniai duomenys rodo, kad ji yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams pavartojus 3H fluvastatino, maždaug 6% radioaktyvumo išsiskyrė su šlapimu ir 93% su išmatomis; fluvastatinas sudarė mažiau kaip 2% viso išsiskyrusio radioaktyvumo. Apskaičiuotasis fluvastatino klirensas iš žmogaus plazmos (CL/f) yra 1,8 (± 0,8 l/min.). Vertinant koncentraciją nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, duomenų, kad vartojant 80 mg paros dozę, fluvastatino kauptųsi organizme, nėra. Išgėrus 40 mg fluvastatino, galutinis pusinės fluvastatino eliminacijos laikas yra 2,3 (± 0,9) valandos.

Ypatingos pacientų grupės

Vertinant visą populiaciją, galima daryti išvadą, kad amžius ir lytis fluvastatino koncentracijai plazmoje įtakos neturi. Vis dėlto moterų ir senyvų žmonių reakcija į gydymą buvo didesnė. Kadangi daugiausia fluvastatino šalinama su tulžimi ir daug preparato suyra ikisisteminio metabolizmo metu, preparato gali kauptis kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių pacientų organizme (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Duomenų apie farmakokinetiką vaikų organizme nėra

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų ikiklinikinių tyrimų, įskaitant farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, kartotinių dozių toksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus, duomenys kitokio pavojaus pacientui nerodo, nei tikėtina rizika dėl farmakologinio preparato veikimo mechanizmo. Toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta įvairių pokyčių, kurie būdingi HMG-KoA reduktazės inhibitoriams. Remiantis klinikinio stebėjimo duomenimis, rekomenduojama atlikti kepenų funkcijos tyrimus (žr. 4.4 skyrių). Kitoks gyvūnams stebėtas toksinis poveikis buvo arba neaktualus žmonėms, arba pasireiškė esant tokiai preparato ekspozicijai, kuri pakankamai viršija didžiausią galimą ekspoziciją žmogaus organizme, taigi rodo nedidelę svarbą klinikiniam vartojimui. Nepaisant teorinių svarstymų dėl cholesterolio svarbos embriono vystymuisi, su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys embriotoksinio poveikio ar teratogeninių fluvastatino savybių nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Povidonas

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksietilceliuliozė

Manitolis

Magnio stearatas

Plėvelė

Hipromeliozė 50

Makrogolis 6000

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Titano dioksidas (E 171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Lizdinės plokštelės. Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Stiklo buteliukai ir DTPE buteliukai. Buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

OPA/aliuminio/PVC-aliuminio lizdinės plokštelės. Pakuočių dydžiai: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 ir 100 pailginto atpalaidavimo tablečių.

DTPE buteliukas su sausikliu ir užspaudžiamu MTPE dangteliu su apsauginiu žiedu. Sausiklis yra DTPE plastiko talpyklė, užpildyta aktyvintu silikageliu. Pakuotės dydis: 250 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Apvalus, rudo stiklo buteliukas su gumuoto srieginiu plastiko dangteliu (DTPE), įskaitant sandarų uždorį. Sausiklis yra DTPE plastiko talpyklė, užpildyta aktyvintu silikageliu. Pakuotės dydis: 250 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.