Diphereline

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Diphereline 22,5 mg milteliai ir tirpiklis pailginto atpalaidavimo injekcinei suspensijai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 22,5 mg triptorelino (triptorelino pamoato pavidalu). 

1 ml paruoštos pailginto atpalaidavimo injekcinės suspensijos yra 11,25 mg triptorelino. 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

sudėtyje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis pailginto atpalaidavimo injekcinei suspensijai.

Balti ar beveik balti milteliai ir skaidrus bespalvis tirpiklis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Lokaliai išplitusio nemetastazinio prostatos vėžio gydymas (monoterapija arba kartu su spinduliniu gydymu) (žr. 5.1 sk.).

Metastazinio prostatos vėžio gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojamas Diphereline dozavimas yra kas šešis mėnesius (dvidešimt keturias savaites) į raumenis suleisti po vieną 22,5 mg triptorelino (1 flakonas) injekciją.

Gydymas triptorelinu turi būti tęsiamas pacientams, sergantiems metastaziniu, gydymui kastracija nepasiduodančiu prostatos vėžiu, kuriems chirurginė kastracija neatlikta ir kuriems tinka gydymas androgenų biosintezės inhibitoriais.

Vartojimo metodas

Leisti į raumenis

Kaip ir leidžiant kitus vaistinius preparatus, injekcijos vieta turėtų būti periodiškai keičiama.

Kadangi Diphereline yra suspensija, reikia saugoti, kad ji netyčia nebūtų suleista į kraujagyslę.

Diphereline turi būti suleidžiamas gydytojui prižiūrint.

Vaistinio preparato tirpinimo ir skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Diphereline nėra skirtas naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą šio amžiaus grupėms nėra.

4.3. Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas triptorelinui, GISH (gonadotropino išsiskyrimą skatinančiam hormonui), jo analogams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, gydomiems GISH agonistais, taip pat triptorelinu, padidėja depresijos (gali būti ir sunkios) rizika. Pacientai turi būti informuoti apie tai ir, atsiradus simptomams, tinkamai gydomi. Pacientai, sergantys depresija, gydymo metu turi būti atidžiai stebimi.

Triptorelinas, kaip ir kiti GISH agonistai, iš pradžių sukelia laikiną testosterono kiekio serume padidėjimą. Atskirais atvejais pirmosiomis gydymo savaitėmis tai gali sąlygoti laikiną prostatos vėžiui būdingų požymių ir simptomų pasunkėjimą. Norint neutralizuoti šį pradinį testosterono kiekio padidėjimą ir klinikinių simptomų pasunkėjimą, gydymo pradžioje papildomai gali būti skiriamas atitinkamas antiandrogenas.

Kai kuriems pacientams gali paūmėti auglys ir laikinai paaštrėti su vėžiu susijęs skausmas (metastazinis skausmas), kuriam galima taikyti simptominį gydymą.

Kaip ir vartojant kitus GISH agonistus, buvo stebimi atskiri nugaros smegenų kompresijos ar šlapimtakių obstrukcijos atvejai. Jei pasireiškia nugaros smegenų kompresija arba inkstų sutrikimas, turėtų būti taikomas įprastas šių komplikacijų gydymas, o ypatingais atvejais nedelsiant atliekama chirurginė kastracija. Pirmosiomis gydymo savaitėmis ypač rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus su stuburo metastazėmis, kuriems yra padidėjusi nugaros smegenų kompresijos pasireiškimo rizika, taip pat pacientus, kenčiančius nuo šlapimtakių obstrukcijos.

Po chirurginės kastracijos triptorelinas daugiau nesukelia testosterono kiekio sumažėjimo.

Abipusės orchiektomijos arba GISH analogų vartojimo sukeltas ilgalaikis androgenų trūkumas yra susijęs su padidėjusia kaulinio audinio netekimo rizika ir gali sukelti osteoporozę bei padidėjusią kaulų lūžių riziką.

Taikant androgenų gamybą slopinantį gydymą (deprivaciją), gali pailgėti QT intervalas. Jeigu anamnezėje užfiksuotas pailgėjęs QT intervalas, yra šio sutrikimo rizikos veiksnių arba pacientas kartu vartoja vaistinių preparatų, galinčių pailgintį QT intervalą (žr. 4.5 skyrių), tai gydytojas, prieš skirdamas Diphereline, turi įvertinti  naudos ir rizikos (įskaitant Torsade de pointes) santykį.

Be to, remiantis epidemiologiniais duomenis, buvo pastebėta, kad dėl androgenų gamybą slopinančio gydymo pacientams gali atsirasti metabolizmo pokyčių (pvz., gliukozės netoleravimas) ir padidėti širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Tačiau perspektyviniai duomenys nepatvirtino ryšio tarp gydymo GISH bei padidėjusio širdies ir kraujagyslių ligų sukelto mirštamumo. Pacientai, kuriems gresia didelė metabolizmo sutrikimų ar širdies ir kraujagyslių ligų rizika, prieš pradedant gydymą turi būti kruopščiai ištiriami ir per androgenų gamybą slopinančio gydymo laikotarpį tinkamai stebimi.

Pacientai, gydomi antikoaguliantais, turėtų būti ypač atsargūs, kadangi injekcijos vietoje gali susidaryti hematomos.

Vartojamos terapinės triptorelino dozės slopina posmegeninės liaukos – lytinių liaukų sistemą. Nutraukus gydymą, įprasta funkcija paprastai atsistato. Todėl gydymo GISH analogais metu ir nutraukus gydymą atlikti diagnostiniai posmegeninės liaukos – lytinių liaukų funkcijos tyrimai gali klaidinti.

Diphereline sudėtyje yra natrio, tačiau jo kiekis viename flakone yra mažesnis kaip 1 mmol (23 mg).

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jokių duomenų apie Diphereline sąveiką su kitais vaistiniais preparatais nežinoma.

Kadangi androgenų gamybą slopinantis gydymas (deprivacija) gali pailginti QT intervalą, Diphereline vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, ar vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti Torsade de pointes, tokiais kaip IA klasės (pvz., chinidinas, dizopiramidas) ar III klasės (pvz., amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas) antiaritminiais vaistiniais preparatais, metadonu, moksifloksacinu, antipsichoziniais preparatais ir pan., turi būti atidžiai apsvarstytas (žr. 4.4 skyrių).

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Diphereline nėra skirtas moterims.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus gali pakenkti svaigulys, mieguistumas ir regėjimo sutrikimai, kaip galimi nepageidaujami gydymo reiškiniai arba juos gali sukelti pagrindinė liga.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Kadangi pacientai, sergantys lokaliu progresavusiu arba metastaziniu, hormonams jautriu prostatos vėžiu, paprastai yra senyvo amžiaus ir serga kitomis šiai amžiaus grupei būdingomis ligomis, todėl dažnai sunku nustatyti priežastinį ryšį su gydomuoju vaistiniu preparatu. Daugiau nei 90 % klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų pranešė apie nepageidaujamą poveikį. Kaip ir gydant kitais GISH agonistais arba po chirurginės kastracijos, dažniausiai pasitaikančius nepageidaujamus reiškinius, susijusius su gydymu triptorelinu, sąlygojo triptorelino farmakologinis poveikis, kurio ir buvo tikėtasi: laikinas testosterono kiekio padidėjimas, po kurio sekė beveik visiškas testosterono išsiskyrimo nuslopinimas. Šis poveikis, stebėtas apytiksliai 50 % pacientų, – tai karščio pylimas, susilpnėjusi potencija ir sumažėjęs lytinis potraukis.

Išskyrus imunines alergines reakcijas (retas) ir injekcijos vietos reakcijas (< 5%), visos nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su testosterono kiekio pokyčiais.

Nustatytos toliau pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, kurios gali būti susijusios su triptorelino vartojimu. Dauguma jų siejamos su biochemine ar chirurgine kastracija.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000). 

Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką

Papildomi, vaistinį preparatą pateikus į rinką, stebėti nepageidaujami reiškiniai (dažnis nežinomas*):

Širdies sutrikimai: QT intervalo pailgėjimas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

* Dažnis yra gautas iš klinikinių / saugumo tyrimų, ir jei nėra duomenų, dažnis turi būti nurodomas kaip „nežinomas“.

Pirmąją savaitę po pradinės pailginto atpalaidavimo triptorelino injekcijos, triptorelinas sukelia laikiną cirkuliuojančio testosterono kiekio padidėjimą. Iš pradžių padidėjus cirkuliuojančio testosterono koncentracijai, nedidelis procentas pacientų (≤ 5%) gali pajusti laikiną prostatos vėžiui būdingų požymių ir simptomų pasunkėjimą, paprastai pasireiškiantį sustiprėjusiu su vėžiu susijusiu skausmu, kuriam galima taikyti simptominį gydymą (žr. 4.4 skyrių). Gali būti stebimi atskiri ligos simptomų pasunkėjimo (metastazių sąlygotos nugaros smegenų kompresijos ar šlapimtakių obstrukcijos) atvejai. Todėl pirmosiomis gydymo savaitėmis pacientai su metastazių sąlygotais stuburo pažeidimais ar apatinių šlapimtakių obstrukcija turi būti atidžiai stebimi.

Sintetinių GISH analogų vartojimas prostatos vėžiui gydyti gali būti siejamas su padidėjusiu kaulų išretėjimu ir gali sukelti osteoporozę bei padidinti kaulų lūžių riziką. Taip pat tai gali lemti neteisingą kaulų metastazių diagnozavimą.

Gydymo sintetiniais GISH analogais metu gali išryškėti anksčiau nežinoma gonadotropinių ląstelių hipofizės adenoma. Hipofizės apopleksija pasireiškia staigiu galvos skausmu, regėjimo sutrikimu ir oftalmoplegija (žr. 4.4 skyrių).

Yra duomenų apie GISH analogais gydomų pacientų limfocitų skaičiaus kraujyje padidėjimą. Ši antrinė limfocitozė akivaizdžiai susijusi su GISH sukelta kastracija ir tikriausiai rodo, kad su užkrūčio liaukų sumažėjimu yra susiję lytiniai hormonai.

Gauta duomenų, kad triptorelinas gali sukelti anafilaksines reakcijas ir padidėjusį jautrumą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Dėl Diphereline farmacinių savybių ir vartojimo būdo, atsitiktinis ar tyčinis jo perdozavimas yra mažai tikėtinas. Perdozavimo atvejų nestebėta. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad pavartojus didesnę Diphereline dozę, nėra jokio kito poveikio, išskyrus numatytą terapinį poveikį lytinių hormonų koncentracijoms ir reprodukcinei sistemai. Perdozavimo atveju tinka simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – hormonai ir jiems artimi vaistai, gonadotropino išsiskyrimą skatinančio hormono analogai, ATC kodas – L02AE04.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Nuolat vartojamos terapinės triptorelino (GISH agonisto) dozės gali slopinti gonadotropino sekreciją. Tyrimai, atlikti su gyvūnais ir žmonėmis, parodė, kad triptorelino vartojantiems vyrams pradžioje gali padidėti liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir testosterono kiekis.

Tačiau ilgalaikis ir nuolatinis gydymas triptorelinu mažina LH ir FSH sekreciją ir slopina sėklidžių ir kiaušidžių steroidogenezę. Maždaug 2-4 savaitės po gydymo pradžios testosterono kiekis serume sumažėja ir tampa toks, kaip po chirurginės kastracijos. Vartojant Diphereline per 6 mėnesius į organizmą patenka 22,5 mg triptorelino. Pirmojo mėnesio pabaigoje testosterono kiekis tampa toks, koks būna po kastracijos ir toks išlieka iki dvidešimt ketvirtos savaitės pabaigos, kol suleidžiama kita dozė.

Tai papildomai sukelia lytinių organų atrofiją. Šis poveikis paprastai išnyksta nustojus vartoti vaistinį preparatą. Gydymo veiksmingumas gali būti stebimas matuojant testosterono kiekį serume ir prostatos specifinį antigeną. Klinikinių tyrimų programa parodė, kad, gydant Diphereline, šeštą mėnesį PSA vidutiniškai sumažėjo 97 %.

Gyvūnams suleistas triptorelinas slopino kai kurių bandomųjų gyvūnų hormonams jautrių prostatos auglių augimą. 

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Pacientams, sergantiems progresavusiu prostatos vėžiu, į raumenis suleidus 2 dozes (per 12 mėnesių) Diphereline, po keturių savaičių 97,5 % pacientų testosterono kiekis tapo toks, koks būna po kastracijos, ir 93 % pacientų nuo antro iki dvylikto gydymo mėnesio testosterono kiekis išliko toks, kaip po kastracijos.

Atsitiktinės atrankos III fazės tyrime, kuriame dalyvavo 970 lokaliai išplitusiu prostatos vėžiu (T2c–T4) sergančių pacientų, buvo tiriama, ar spindulinis gydymas kartu su trumpalaikiu androgenų gamybą slopinančiu gydymu (6 mėnesiai, n = 483) yra ne prastesnis už spindulinį gydymą, taikomą kartu su ilgalaikiu androgenų gamybą slopinančiu gydymu (3 metai, n = 487).

Apibendrinant galima teigti, kad bendras mirštamumas per 5 metų laikotarpį trumpalaikio hormoninio gydymo ir ilgalaikio hormoninio gydymo grupėse atitinkamai buvo 19 proc. ir 15,2 proc., o santykinė rizika – 1,42 (viršutinė vienpusės analizės su 95,71 proc. PI riba 1,79, arba dvipusės analizės su 95,71 proc. PI ribos [1,09; 1,85], ne prastesnio poveikio p = 0,65 ir posthoc skirtumo tarp gydymo grupių tyrimo p = 0,0082). Tik su prostatos vėžiu susijęs mirštamumas per 5 metus trumpalaikio hormoninio gydymo ir ilgalaikio hormoninio gydymo grupėse atitinkamai buvo 4,78 proc. ir 3,2 proc., o santykinė rizika – 1,71 (95 % PI = [1,14 iki 2,57], p = 0,002).

Posthoc analizė triptorelino pogrupyje taip pat atskleidė panašią ilgalaikiam hormoniniam gydymui bendro mirštamumo požiūriu palankią tendenciją, palyginti su trumpalaikiu gydymu (santykinė rizika 1,28; 95,71 % PI = [0,89; 1,84], p = 0,38 ir p = 0,08 atitinkamai posthoc ne prastesnio poveikio testuose ir skirtume tarp gydymo grupių).

Tyrimas atskleidė, kad spindulinio ir ilgalaikio androgenų gamybą slopinančio gydymo (trukusio 3 metus) derinys yra tinkamesnis, palyginti su spindulinio ir trumpalaikio androgenų gamybą slopinančio gydymo (trukusio 6 mėnesius) deriniu. 

Klinikiniai tyrimai atskleidė, kad metastaziniu, gydymui kastracija nepasiduodančiu prostatos vėžiu sergantiems pacientams yra naudinga gydymą GISH analogais, tokiais kaip triptorelinas, papildyti androgenų biosintezės inhibitoriais, tokiais kaip abiraterono acetatas.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Suleidus Diphereline pacientams, sergantiems prostatos vėžiu, į raumenis, vidutinis t_max yra 3 val. (2-12 val.), o vidutinė C_max (0-169 dienos) buvo 40 ng/ml (22,2-76,8 ng/ml). Per dvylika gydymo mėnesių triptorelinas nesikaupė.

Pasiskirstymas

Farmakokinetiniai tyrimai, atlikti su sveikais vyrais, rodo, kad vaistinio preparato į veną suleidus iš karto, triptorelinas paskirstomas ir šalinamas pagal 3 etapų modelį, o atitinkami pusinės eliminacijos laikotarpiai yra maždaug 6 minutės, 45 minutės ir 3 valandos.

Sveikiems savanoriams vyrams suleidus 0,5 mg triptorelino acetato į veną, susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, triptorelino paskirstymo tūris yra maždaug 30 l. Kadangi nėra jokių duomenų, kad triptorelinas, susidarant kliniškai reikšmingoms jo koncentracijoms, prisijungtų prie plazmos baltymų, mažai tikėtina vaistinio preparato sąveika su kitomis medžiagomis, kurios jungiasi su baltymais.

Biotransformacija

Triptorelino metabolitai žmonių organizme nenustatyti. Tačiau žmonių farmakokinetiniai duomenys leidžia teigti, kad C galo fragmentų, kuriuos sukelia audinių irimas, visiška degradacija vyksta audinyje arba tuoj pat plazmoje arba šie fragmentai pašalinami pro inkstus.

Eliminacija

Triptorelinas pašalinamas per kepenis ir inkstus. Sveikiems savanoriams vyrams suleidus 0,5 mg triptorelino į veną, 42 % dozės nepakitusio triptorelino pavidalu pasišalino su šlapimu; asmenims, kenčiantiems nuo kepenų sutrikimo, šis rodmuo padidėjo iki 62 %. Kadangi tirtų sveikų savanorių kreatinino klirensas (angl. Cl_creat) buvo 150 ml/min., o asmenų, kurių kepenų funkcija sutrikusi – tik 90 ml/min., tai rodo, kad kepenys yra svarbi triptorelino eliminacijai vieta. Sveikų savanorių organizme galutinės pusinės eliminacijos laikas buvo 2,8 valandos, o galutinis triptorelino klirensas – 212 ml/min.; pastarasis rodmuo priklauso nuo bendros eliminacijos per kepenis ir inkstus.

Ypatingos populiacijos

Suleidus 0,5 mg triptorelino į veną asmenims su nedideliu inkstų nepakankamumu (Cl_creat 40 ml/min.), jų triptorelino pusinės eliminacijos laikas buvo 6,7 val., asmenų, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu (Cl_creat 8,9 ml/min.) – 7,81 val., o pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, (Cl_creat 89,9 ml/min.) – 7,65 val.

Amžiaus ir rasės įtaka triptorelino farmakokinetikai nebuvo sistemingai tyrinėta. Tačiau farmakokinetiniai duomenys, gauti ištyrus sveikus savanorius 20-22 m. vyrus, kurių kreatinino klirensas didesnis (maždaug 150 ml/min.), rodo, kad jaunesnių asmenų triptorelino eliminacija yra du kartus greitesnė. Tai susiję su tuo, kad triptorelino klirensas yra susijęs su bendru kreatinino klirensu, kuris, kaip žinoma, su amžiumi mažėja.

Kadangi triptorelino saugumo ribos yra plačios ir atsižvelgiant į tai, kad Diphereline yra išskiriamas per ilgą laiką, dozės koreguoti pacientams, kuriems yra inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas, nerekomenduojama.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Nėra taip paprasta nustatyti triptorelino farmakokinetinį ir farmakodinaminį santykį, kadangi jis nėra tiesinis ir nuo laiko nepriklauso. Taigi, skubiai suleistas paprastiems asmenims triptorelinas sustiprina nuo dozės priklausančią LH ir FSH reakciją.

Kadangi vartojamo vaisto formulė leidžia jį išskirti per ilgą laiką, pirmosiomis dienomis po suleidimo triptorelinas skatina LH ir FSH sekreciją, taigi, ir testosterono sekreciją. Kaip rodo įvairių biologinio ekvivalentiškumo tyrimų rezultatai, apie ketvirtą dieną pasiekiamas didžiausias testosterono kiekio padidėjimas kartu su ekvivalentišku C_max, kuris nepriklauso nuo triptorelino išskyrimo greičio. Nepaisant nuolatinio triptorelino poveikio, pradinė reakcija neišsaugoma, po jos seka progresyvus ir tolygus testosterono kiekio sumažėjimas. Šiuo atveju taip pat gali smarkiai skirtis triptorelino poveikis, neturintis įtakos bendram poveikiui, kuris yra daromas testosterono kiekiui kraujo serume.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Triptorelino toksinis poveikis ekstragenitaliniams organams yra nedidelis.

Stebėtas poveikis yra susijęs su triptorelino farmakologinio poveikio sustiprėjimu.

Kliniškai reikšmingų dozių toksinio poveikio tyrimų metu pastebėta, kad triptorelinas sukėlė makroskopinius ir mikroskopinius žiurkių, šunų ir beždžionių patinų lytinių organų pakitimus. Jie buvo laikomi lytinės funkcijos nuslopinimo, kurį sukėlė farmakologinis veikliosios medžiagos poveikis, padariniu. Baigiantis triptorelino poveikiui, pakitimai iš dalies atsistatė. Suleidus 10 µg/kg žiurkėms po oda 6-15 gestacijos dieną, triptorelinas nesukėlė jokio toksinio poveikio embrionui, teratogeninio ar kokio nors kito poveikio jauniklių vystymuisi (F1 karta) ar jų reprodukcinei veiklai. Padidinus dozę iki 100 µg/kg, buvo pastebėta, kad patelė priauga mažiau svorio, taip pat pastebėtas padidėjęs vaisiaus rezorbcijos gimdoje atvejų skaičius.

Vartojant in vitro ar in vivo, triptorelinas nėra mutageniškas. Padidinus triptorelino dozę iki 6000 µg/kg, po 18 gydymo mėnesių nebuvo pastebėta jokio kancerogeninio poveikio pelėms. 23 mėnesių kancerogeniškumo tyrimas su žiurkėmis parodė, kad nepriklausomai nuo dozės dydžio beveik 100 % gyvūnų atsirado nepiktybinių hipofizės auglių, todėl stebėtos ankstyvos mirtys. Padidėjęs žiurkių hipofizės auglių paplitimas yra įprastas poveikis, susijęs su gydymu GISH agonistais. Klinikinė reikšmė nežinoma 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

D, L-laktido ir glikolido kopolimerai

Manitolis

Karmeliozės natrio druska

Polisorbatas 80

Tirpiklis

Injekcinis vanduo

6.2. Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

Paruoštą suspensiją reikia suleisti tuojau pat, kai tik ji paruošiama.

Cheminiu ir fiziniu atžvilgiu paruoštas preparatas lieka stabilus 24 val./d. 25ºC temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruošta naudoti suspensija turėtų būti nedelsiant suleidžiama. Jei vaistas iš karto nesuleidžiamas, vartotojas atsako už vaisto laikymo trukmę ir sąlygas; paprastai vaistas laikomas ne ilgiau kaip 24 valandas 2-8 ^oC temperatūroje.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ^oC temperatūroje.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

6 ml tūrio I tipo stiklo flakonas, uždarytas pilku bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio gaubteliu su nuplėšiamu tamsiai žaliu plastmasiniu dangteliu.

I tipo bespalvio stiklo ampulė, kurioje yra 2 ml sterilaus tirpiklio suspensijai.

Dėžutėje yra 1 flakonas miltelių, 1 ampulė tirpiklio ir rinkinys injekcijai lizdinėje pakuotėje, kurioje yra 1 injekcinis polipropileno švirkštas ir 2 injekcinės adatos.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinę suspensiją reikia ruošti laikantis aseptinės technikos ir tirpinimui naudoti tik ampulėje esantį tirpiklį. Reikia griežtai laikytis toliau aprašytų ir pakuotės lapelyje esančių vaisto paruošimo nurodymų.

Tirpiklį reikia įtraukti į pridedamą švirkštą naudojant adatą, skirtą paruošimui (20 G be apsauginio įtaiso) ir pernešti į flakoną, kuriame yra milteliai. Flakonas švelniai sukiojamas iš vienos pusės į kitą tol, kol gaunama vienalytė pieno pavidalo suspensija. Flakono nevartykite.

Svarbu įsitikinti, kad flakone neliko neištirpusių miltelių. Gautą suspensiją reikia įtraukti atgal į švirkštą neapverčiant flakono. Tada reikia pakeisti paruošimui skirtą adatą į injekcijai skirtą adatą (20G su apsauginiu įtaisu).

Kadangi preparatas yra suspensija, jį švirkšti reikia iškart po paruošimo, kad neatsirastų nuosėdų.

Tik vienkartiniam vartojimui. 

Panaudotas adatas, nesuvartotą suspensiją ir kitas medžiagas reikia išmesti pagal galiojančius vietinius reikalavimus.