Fluconazole Portfarma

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluconazole Portfarma 50 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 50 mg flukonazolo.

Kiekvienoje kapsulėje yra pagalbinės medžiagos laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Fluconazole Portfarma 50 mg: žalia ir balta kapsulė, dydis Nr. 2.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Flukonazolu gydomos toliau išvardytos grybelių sukeltos infekcinės ligos (žr. 5.1 skyrių).

Fluconazole Portfarma skiriamas suaugusiems žmonėms išvardytoms infekcinėms ligoms gydyti.

• Kriptokokinis meningitas (žr. 4.4 skyrių).
• Kokcidioidomikozė (žr. 4.4 skyrių).
• Invazinė kandidozė.
• Gleivinės kandidozė, įskaitant burnos ir ryklės, stemplės kandidozę, kandiduriją bei lėtinę odos ir gleivinės kandidozę.
• Lėtinė atrofinė burnos kandidozė (dantų protezų sukeltos burnos opos), jeigu nepakanka burnos higienos ar lokalaus gydymo.
• Ūminė arba pasikartojanti makšties kandidozė, jeigu netinka lokalus gydymas.
• Kandidozinis balanitas, jeigu netinka lokalus gydymas.
• Dermatomikozės, įskaitant pėdų (tinea pedis), kūno (tinea corporis) ar blauzdos (tinea cruris) grybelį, įvairiaspalvę dedervinę (tinea versicolor) ir candida grybelių sukeltą odos infekcinę ligą, kai reikia sisteminio gydymo.
• Nagų grybelis (Tinea unguium, Onychomycosis), jeigu nusprendžiama, kad kiti vaistiniai preparatai netinka.

Fluconazole Portfarma skiriamas suaugusiems žmonėms išvardytų infekcinių ligų profilaktikai.

• Kriptokokinio meningito atkryčio profilaktika pacientams, kuriems yra didelė ligos pasikartojimo rizika.
• Burnos, ryklės ir stemplės kandidozės atkryčio profilaktika ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems yra didelė ligos atkryčio rizika.
• Makšties kandidozės pasikartojimo (4 ar daugiau epizodų per metus) rizikai mažinti.
• Candida grybelių sukeltos infekcinės ligos profilaktika pacientams, kuriems yra ilgalaikė neutropenija (pvz., pacientams, kurie serga kraujo piktybinėmis ligomis ir yra gydomi chemoterapija arba pacientams, kuriems persodintos kamieninės hemopoezinės ląstelės [žr. 5.1 skyrių]).

Fluconazole Portfarma vartojimo indikacijos išnešiotiems naujagimiams, kūdikiams, pradedantiems vaikščioti kūdikiams, vaikams ir paaugliams (0‑17 metų)

Fluconazole Portfarma vartojamas gleivinės (burnos ir ryklės, stemplės) kandidozei, invazinei kandidozei, kriptokokiniam meningitui gydyti bei kandidozės profilaktikai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta. Fluconazole Portfarma galima vartoti palaikomajam gydymui, norint išvengti kriptokokinio meningito atkryčio vaikams, kuriems yra didelė ligos pasikartojimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Gydymą galima pradėti dar neturint pasėlio ar kitokių laboratorinių tyrimų rezultatų, tačiau juos gavus, antiinfekcinį gydymą reikia tinkamai koreguoti.

Būtina atsižvelgti į oficialias vietines vaistinių preparatų nuo grybelinių infekcijų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Flukonazolo paros dozė priklauso nuo grybelinės infekcijos pobūdžio ir sunkumo. Jei infekcinei ligai išgydyti reikia vartoti kartotines dozes, vaistinio preparato vartojimą tol, kol klinikinių ar laboratorinių tyrimų duomenimis patvirtinama, kad aktyvi grybelinė infekcija sunaikinta. Jei vaistinio preparato vartojama per trumpai, aktyvi infekcija gali atsinaujinti.

Suaugę žmonės

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai

Dozavimą reikia keisti, atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. skyrelį „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jei gydoma vienkartine doze, jos keisti nereikia. Pacientų (įskaitant vaikus) , kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydymas kartotinėmis flukonazolo dozėmis pradedamas įsotinamąja 50‑400 mg paros doze (atsižvelgiant į tai indikacijai rekomenduojamą paros dozę), o tolesnė paros dozė nustatoma remiantis žemiau esančia lentele, atsižvelgiant į indikaciją:

Pacientams, kuriems reguliariai atliekamos dializės, reikia vartoti 100 % rekomenduojamos dozės po kiekvieno dializės seanso. Tomis dienomis, kai dializės seanso nėra, pacientams reikia vartoti mažesnę dozę pagal kreatinino klirensą.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ligonius, kurių kepenų funkcija sutrikusi, yra nedaug, todėl flukonazolo tokiems ligoniams reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vaikų populiacija

Vaikams negalima vartoti didesnės kaip 400 mg paros dozės.

Vaikų, kaip ir panašiomis ligomis sergančių suaugusių žmonių, infekcinių ligų gydymo trukmė priklauso nuo klinikinės ir grybelių reakcijos. Fluconazol Portfarma vartojama kartą per parą.

Dozavimas vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nurodytas poskyryje „Inkstų funkcijos sutrikimas“. Flukonazolo farmakokinetika vaikų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, organizme netirta (apie neišnešiotus kūdikius, kuriems yra pirminis inkstų nesubrendimas, žr. toliau).

28 dienų – 11 metų kūdikiai, pradedantys vaikščioti kūdikiai ir vaikai

12‑17 metų paaugliai

Vaistinio preparato skiriantis specialistas, atsižvelgdamas į amžių bei subrendimo laipsnį, turi nuspręsti, koks dozavimas (rekomenduojamas suaugusiems žmonėms ar vaikams) labiausiai tinka. Klinikiniai duomenys rodo, vaikų organizme flukonazolo klirensas yra didesnis nei suaugusių žmonių. Suaugusiems žmonėms vartojant 100 mg, 200 mg ir 400 mg dozę bei vaikams vartojant atitinkamai 3 mg/kg kūno svorio, 6 mg/kg kūno svorio ir 12 mg/kg kūno svorio dozę, sisteminė ekspozicija būna panaši.

Vaikų lyties organų kandidozės gydymo saugumas ir veiksmingumas neištirtas. Šiuo metu turimi saugumo duomenys aprašyti 4.8 skyriuje. Jei būtina gydyti 12‑17 paauglių lyties organų kandidozę, dozuoti reikia taip, kaip ir suaugusiems žmonėms.

Išnešioti gimę naujagimiai (0‑27 dienų)

Iš naujagimių organizmo flukonazolas išsiskiria lėtai. Farmakokinetinių duomenų, patvirtinančių dozavimą laiku gimusiems naujagimiams, yra nedaug (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Fluconazol Portfarma vartojama per burną arba infuzuojama į veną, vartojimo metodas priklauso nuo klinikinės paciento būklės. Vietoj į veną vartojamo flukonazolo pradėjus vartoti geriamojo preparato arba atvirkštiniu atveju paros dozės koreguoti nereikia.

Kapsules būtina nuryti sveikas, į valgymo laiką atsižvelgti nereikia.

Sutrikimui, kuris negali būti gydomas flukonazolo kapsulėmis, yra galimos kitos flukonazolo farmacinės formos.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai, susijusiems azolo dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Kartu vartoti terfenadino pacientams, kurie gauna flukonazolo kartotines 400 mg dozes per parą ar didesnes, negalima, remiantis kartotinių dozių sąveikos tyrimų rezultatais. Flukonazolu gydomiems ligoniams draudžiama vartoti kitų QT intervalą ilginančių vaistinių preparatų bei preparatų, kurių metabolizme dalyvauja fermentas P450 (CYP) 3A4, pvz., cisaprido, astemizolo, pimozido, chinidino ir eritromicino (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Galvos odos dermatofitija (tinea capitis)

Buvo tirtas vaikų galvos dermatofitijos gydymas flukonazolu. Nustatyta, kad šis vaistinis preparatas nėra pranašesnis už grizeofulviną, gydymas buvo veiksmingas mažiau kaip 20 % atvejų. Todėl galvos dermatofitijos gydyti Fluconazole Portfarma negalima.

Kriptokokozė

Duomenų apie kitų vietų (pvz., plaučių ar odos) kriptokokozės gydymo flukonazolu veiksmingumą yra nedaug, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Giliosios endeminės mikozės

Duomenų apie kitų endeminės mikozės formų (parakokcidioidomikozės, limfinės sistemos ir odos sporotrichozės ir histoplazmozės) gydymo flukonazolu veiksmingumą yra nedaug, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Inkstų sistema

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, Fluconazole Portfarma būtina vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistema

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Fluconazole Portfarma būtina vartoti atsargiai.

Buvo retų su flukonazolo vartojimu susijusių sunkaus toksinio poveikio kepenims, įskaitant mirtiną, atvejų, dažniausiai pacientams, kurie sirgo ir kitomis sunkiomis ligomis. Akivaizdaus ryšio tarp toksinio su flukonazolo vartojimu susijusio poveikio kepenims ir flukonazolo paros dozės, gydymo trukmės, paciento lyties ar amžiaus nenustatyta. Nutraukus gydymą, toksinis flukonazolo poveikis kepenims paprastai išnyksta.

Ligonius, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys gydymo flukonazolu metu tampa nenormalūs, būtina atidžiai stebėti, nes gali pasireikšti sunkesnis kepenų sutrikimas.

Pacientas turi žinoti galimus sunkaus poveikio kepenims simptomus (tokie simptomai yra sunki astenija, anoreksija, nuolatinis pykinimas, vėmimas ir gelta). Jei jų atsiranda, pacientas privalo nedelsdamas nutraukti flukonazolo vartojimą ir kreiptis į gydytoją.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Kai kurių azolų, įskaitant flukonazolo, vartojimas buvo susijęs su QT intervalo pailgėjimu elektrokardiogramoje. Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje flukonazolu gydytiems pacientams buvo labai retų QT intervalo pailgėjimo bei torsades de pointes atvejų. Tokių sutrikimų atsirado sunkiai sergantiems pacientams, kurie turėjo daug rizikos veiksnių, įskaitant širdies struktūrą pažeidžiančias ligas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimą bei kitų vaistinių preparatų, kurie galėjo lemti minėtus sutrikimus, vartojimą.

Fluconazole Portfarma būtina atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra minėta širdies ritmo sutrikimą sukelti galinti būklė. Negalima kartu vartoti kitų vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą ir yra metabolizuojami citochromo P450 (CYP) 3A4 (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Halofantrinas

Žinoma, kad rekomenduojamomis terapinėmis dozėmis vartojamas halofantrinas ilgina QT intervalą, be to, jis yra CYP3A4 substratas. Dėl šios priežasties flukonazolo vartoti kartu su halofantrinu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Odos reakcijos

Retai pacientams gydymo flukonazolu metu atsirado eksfoliacinių odos reakcijų, pvz., Stivenso ir Džonsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. AIDS sergantiems ligoniams daugelio vaistinių preparatų sukeliamų sunkių odos reakcijų rizika yra didesnė. Jei pacientui gydoma paviršinė grybelių sukelta infekcinė liga ir atsiranda išbėrimas, kurį, manoma, sukėlė flukonazolas, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Jei išberia ligonį, sergantį invazine ar sistemine grybelių sukelta infekcine liga, tokį pacientą reikia atidžiai stebėti, ir, atsiradus pūslių arba daugiaformei eritemai, gydymą flukonazolu nutraukti.

Padidėjęs jautrumas

Kaip ir vartojant kitokių azolų, buvo retų anafilaksijos atvejų (žr. 4.3 skyrių).

Citochromas P450

Flukonazolas yra stiprus CYP2C9 ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Be to, flukonazolas yra ir CYP2C19 inhibitorius. Jei Fluconazole Portfarma vartojama kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP2C9, CYP2C19 ar CYP3A4 ir kurių terapinė platuma yra maža, tokį pacientą būtina stebėti (žr. 4.5 skyrių).

Terfenadinas

Flukonazolį mažesnėmis kaip 400 mg paros dozėmis kartu su terfenadinu vartojantį pacientą būtina atidžiai stebėti (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Kapsulėse yra laktozės, todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kurių kartu su flukonazolu vartoti draudžiama.

Cisapridas. Buvo pranešimų apie atvejus, kai pacientams, kurie vartojo flukonazolo kartu su cisapridu, pasireiškė širdies veiklos sutrikimų, įskaitant polimorfinę skilvelinę tachikardiją (torsade de pointes). Viename kontroliuojame tyrime, kurio metu kartu buvo vartojama 200 mg flukonazolo vieną kartą per parą ir 20 mg cisaprido keturis kartus per parą, nustatyta, kad ryškiai padidėjo cisaprido koncentracija kraujo plazmoje ir pailgėjo QTc intervalas. Kartu vartoti flukonazolo ir cisaprido negalima (žr. 4.3 skyrių).

Terfenadinas. Buvo atlikti sąveikos tyrimai dėl terfenadino ir flukonazolo sąveikos, nes pacientams, vartojusiems kitų azolų grupės vaistinių preparatų nuo grybelinių infekcijų kartu su terfenadinu, dėl pailgėjusio QTc intervalo atsirado sunkių širdies ritmo sutrikimų. Viename tyrime vartojant 200 mg flukonazolo per parą QTc intervalo nepailgėjo. Kito tyrimo, kurio metu pacientams skirta 400 mg arba 800 mg flukonazolo paros dozę, duomenimis, vartojant 400 mg arba didesnę šio vaisto dozę kartu su terfenadinu, plazmoje reikšmingai padidėja pastarojo medikamento koncentracija, todėl vartoti terfenadino ir didesnę negu 400 mg flukonazolo dozę kartu draudžiama (žr. 4.3 skyrių ). Jei su terfinadinu vartojama flukonazolo dozė mažesnė nei 400 mg, pacientą būtina atidžiai stebėti.

Astemizolas. Astemizolas kartu vartojamas su flukonazolu gali sumažinti astemizolo klirensą. Todėl padidėjusi astemizolo koncentracija kraujo plazmoje ilgina QT intervalą ir todėl kartais gali išsivystyti sunkus skilvelių ritmo sutrikimas, torsades de pointes. Flukonazolo ir astemizolo kartu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pimozidas. Nors tyrimų in vitro ar in vivo neatlikta, flukonazolas gali slopinti kartu vartojamo pimozido metabolizmą. Padidėjusi pimozido koncentracija plazmoje gali ilginti QT, todėl retais atvejais galimas torsades de pointes. Flukonazolo ir pimozido kartu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Chinidinas. Nors tyrimų in vitro ar in vivo neatlikta, flukonazolas gali slopinti kartu vartojamo chinidino metabolizmą. Chindino vartojusiems ligoniams buvo QT pailgėjimo ir (retai) torsades de pointes atvejų. Flukonazolo ir chvinidino kartu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Eritromicinas. Jei kartu vartojama flukonazolo ir eritromicino, gali padidėti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimo, torsades de pointes) rizika, pacientas gali staiga mirti nuo širdies sutrikimo. Flukonazolo ir eritromicino kartu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių kartu su flukonazolu vartoti nerekomenduojama

Halofantrinas. Flukonazolas slopina CYP3A4 ir todėl gali didinti halofantrino koncentraciją plazmoje. Jei kartu vartojama flukonazolo ir halofantrino, gali padidėti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimo, torsades de pointes) rizika, pacientas gali staiga mirti nuo širdies sutrikimo. Minėtų preparatų kartu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių kartu su flukonazolu būtina vartoti atsargiai bei kurių dozę reikia koreguoti

Kitų vaistinių preparatų poveikis flukonazolui

Rifampicinas: Vartojant flukonazolo kartu su rifampicinu, flukonazolo koncentracijos ir laiko kreivė (AUC) sumažėja 25 %, o flukonazolo pusinės eliminacijos periodas sutrumpėja 20 %. Būtina apsvarstyti flukonazolo dozės padidinimą, pacientams kartu gaunantiems rifampicino.

Sąveikos tyrimų metu nustatyta, kad maistas, cimetidinas, antacidiniai vaistiniai preparatai bei būklė po viso kūno radioterapijos po kaulų čiulpų persodinimo geriamojo flukonazolo absorbcijos kliniškai reikšmingai nekeičia.

Flukonazolo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Flukonazolas yra stiprus citochromo P450 (CYP) izofermento 2C9 inhibitorius ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Be to, flukonazolas yra ir CYP2C19 inhibitorius. Jei flukonazolo vartojama kartu su kitomis medžiagomis, kurias metabolizuoja CYP2C9 ar CYP3A4, be toliau paminėtos pastebėtos ar dokumentuotos sąveikos, gali padidėti minėtų medžiagų koncentracija plazmoje. Todėl būtinas padidintas atsargumas, kai kartu vartojami šie deriniai ir pacientus būtina atidžiai stebėti. Nutraukus gydymą flukonazolu, dėl ilgo fukonazolo pusinės eliminacijos periodo, fermentų slopinamasis poveikis išlieka 4 – 5 paras (žr. 4.3 skyrių).

Alfentanilis. Flukonazolą (400 mg) vartojant kartu su į veną vartojamu alfentaniliu (20 µg/kg) sveikiems savanoriams, alfentanilio AUC₁₀ padidėjo 2 kartus (greičiausiai dėl CYP3A4 slopinimo). Gali prireikti koreguoti alfentanilio dozę.

Amitriptilinas, nortriptilinas. Flukonazolas stiprina amitriptilino ir nortriptilino poveikį. 5-nortriptilino ir (arba) S-amitriptilino koncentraciją reikia tirti kombinuotojo gydymo pradžioje bei po savaitės. Nortriptilino ar amitriptilino dozės turi būti koreguojamos. jei reikia.

Amfotericinas B. Kartu vartojant flukonazolo ir amfotericino B infekuotoms normalioms ir imunosupresiškoms pelėms, buvo gauti šie rezultatai: nežymus papildomas priešgrybelinis poveikis esant sisteminei C albicans infekcijai, jokios sąveikos, kai yra intrakranijinė Crypticoccus neoformans ir antagonistinis poveikis šių dviejų vaistų, kai yra sisteminė A. fumigantus infekcija. Klinikinė šių tyrimų rezultatų reikšmė nežinoma.

Antikoaguliantai. Po preparato pasirodymo rinkoje gauta pranešimų, kad pacientams, kartu su varfarinu vartojusiems flukonazolo (kaip ir kitų azolų grupės preparatų nuo grybelio), buvo kraujavimo sutrikimų (kraujosruvų, epistaksės, kraujavimo iš virškinimo trakto, hematurijos ir juodų išmatų atsiradimo) atvejų, susijusių su protrombino laiko pailgėjimu. Kombinuotojo gydymo flukonazolu ir varfarinu metu protrombino laikas pailgėjo iki 2 kartų, tikėtina tokio poveikio priežastis – su CYP2C9 susijusio varfarino metabolizmo slopinimas. Pacientams, kurie vartoja flukonazolą kartu su kumarino tipo antikoaguliantais, reikia atidžiai matuoti protrombino laiką. Gali prireikti koreguoti varfarino dozę.

Benzodiazepinai (trumpo veikimo), pvz.: midazolamas, triazolamas. Flukonazolas reikšmingai didina geriamojo midazolamo koncentraciją bei psichomotorinį poveikį. 200 mg flukonazolo dozę vartojant kartu su 7,5 mg geriamojo midazolamo doze, midazolamo AUC padidėjo ir pusinis periodas pailgėjo atitinkamai 3,7 ir 2,2 karto. 200 mg flukonazolo dozę vartojant kartu su 0,25 mg geriamojo triazolamo doze, triazolamo AUC padidėjo ir pusinis periodas pailgėjo atitinkamai 4,4 ir 2,3 karto. Vartojant kartu flukonazolą, triazolamo poveikis sustiprėjo ir pailgėjo. Jei pacientams, gydomiems flukonazolu, būtina kartu vartoti benzodiazepino, būtina apsvarstyti benzodiazepino dozės sumažinamą ir būtina pacientą atidžiai stebėti.

Karbamazepinas. Flukonazolas slopina karbamazepino metabolizmą ir buvo stebėta karbamazepino koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimas iki 30%. Gali pasireikšti toksinis karbamazepino poveikis. Atsižvelgiant į nustatytą koncentraciją bei poveikį, gali prireikti koreguoti karbamazepino dozę.

Kalcio kanalų blokatoriai. Kai kuriuos dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius (nifedipiną, isradipiną, amlodipiną bei felodipiną), metabolizuoja CYP3A4 izofermentai. Flukonazolas gali pailginti kalcio kanalų antagonistų poveikio laiką. Pacientą rekomenduojama dažnai tirti, ar neatsiranda nepageidaujamų reiškinių.

Celekoksibas. Kartu vartojant flukonazolo 200 mg per parą ir celekoksibo 200 mg per parą, padidėjo celekoksibo C_max ir AUC atitinkamai iki 68 % ir iki 134 %. Ligoniams, kurie vartoja flukonazolo, celekoksibo dozę gali reikėti mažinti dvigubai.

Ciklofosamidas Kartu vartojant ciklofosfamido bei flukonazolo, didėja bilirubino ir kreatinino koncentracija serume. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti galima, tačiau reikia turėti omenyje bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimo riziką.

Fentanilis. Pranešta apie vieną mirtiną apsinuodijimo fentaniliu atvejį, kuris galėjo būti susijęs su fantanilio ir flukonazolo sąveika. Be to, su sveikais savanoriais nustatyta, kad flukonazolas reikšmingai ilgina fentanilio eliminaciją. Padidėjus fentanilio koncentracijai, gali pasireikšti kvėpavimo slopinimas. Pacientą būtina atidžiai stebėti, nes galimas kvėpavimo slopinimas. Gali reikėti koreguoti fentanilio dozę.

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai. Kartu vartojant flukonazolo ir HMG-KoA reduktazės inhibitorių, kurie metabolizuojami per CYP3A4, pavyzdžiui, atorvastatino ir simvastatino, arba per CYP2C9, pavyzdžiui fluvastatino, padidėja miopatijos rizika. Jei minėtų preparatų kartu vartoti būtina, pacientą reikia nuolat stebėti, ar neatsirado miopatijos arba rabdomiolizės požymių ir tirti kreatinkinazės koncentraciją. Gydymą HMG-KoA reduktazės inhibitoriais reikia nutraukti, jei gerokai padidėja kreatinkinazės aktyvumas arba nustatoma ar įtariama miopatija arba rabdomiolizė.

Imuninę sistemą slopinantys preparatai (t. y. ciklosporinas, everolimuzas, sirolimuzas ir takrolimuzas)

Ciklosporinas. Flukonazolas reikšmingai didina ciklosporino koncentraciją ir AUC. Kombinuotojo gydymo flukonazolu (200 mg per parą) ir ciklosporinu (2,7 mg/kg kūno svorio per parą) metu ciklosporino AUC padidėjo 1,8 karto. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti galima, tačiau ciklosporino dozę reikia mažinti atsižvelgiant į jo koncentraciją.

Everolimuzas. Tyrimų in vivo ir in vitro neatlikta, tačiau flukonazolas, slopindamas CYP3A4, gali didinti everolimuzo koncentraciją serume.

Sirolimuzas. Flukonazolas didina sirolimuzo koncentraciją plazmoje, galbūt dėl su CYP3A4 ir P‑glikoproteinu susijusio metabolizmo slopinimo. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti galima, tačiau sirolimuzo dozę būtina koreguoti atsižvelgiant į poveikį bei koncentraciją.

Takrolimuzas. Flukonazolas gali didinti geriamojo takrolimuzo koncentraciją serume iki 5 kartų, kadangi slopinamas su CYP3A4 susijęs takrolimuzo metabolizmas žarnyne. Reikšmingų į veną vartojamo takrolimuzo farmakokinetikos parametrų pokyčių nenustatyta. Padidėjusi takrolimuzo koncentracija buvo susijusi su nefrotoksiniu poveikiu. Geriamojo takrolimuzo dozę reikia mažinti atsižvelgiant į takrolimuzo koncentraciją.

Losartanas. Flukonazolas slopina losartano virtimą į jo aktyvų metabolitą (E 3174), nuo kurio labiausiai priklauso antagonistinis poveikis angiotenzino II receptoriams, pasireiškiantis vartojant losartaną. Pacientui reikia nuolat matuoti kraujospūdį .

Metadonas. Flukonazolas gali padidinti metadono koncentraciją kraujo serume. Gali reikti koreguoti metadono dozę.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Flurbiprofeno, vartojamo su flukonazolu, C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 23% ir 81%, palyginus su vieno flurbiprofeno. Be to, jei flukonazolo vartojama kartu su receminiu ibuprofenu (400 mg doze), farmakologinį poveikį sukeliančio aktyviojo izomero, t. y. S-(+)-ibuprofeno C_max ir AUC padidėja atitinkamai 15% ir 82%, palyginti su rodmenimis, būnančiais vartojant vien raceminio ibuprofeno.

Nors specifinių tyrimų neatlikta, flukonazolas gali padidinti kitų NVNU, metabolizuojamų CYP2C9, sisteminį poveikį (pav., naprokseno, lornoksikamo, meloksikamo, diklofenako). Rekomenduojama pacientą dažnai tirti, ar neatsiranda su NVNU vartojimu susijusių nepageidaujamų reiškinių ar toksinio poveikio. Gali prireikti koreguoti NVNU dozę.

Fenitoinas. Flukonazolas slopina fenitoino metabolizmą kepenyse. Vartojant kartotines 200 mg flukonazolo ir 250 mg į veną švirkščiamo fenitoino dozes, fenitoino AUC₂₄ padidėjo 75%, C_min - 128%. Jei šių vaistinių preparatų vartojama kartu, siekiant išvengti toksinio fenitoino poveikio, būtina sekti fenitoino koncentraciją kraujo plazmoje.

Prednizolonas. Pacientui, kuriam buvo persodintos kepenys ir kuris buvo gydytas prednizolonu, nutraukus trijų mėnesių gydymą flukonalolu, buvo stebėtas ūmus antinksčių žievės nepakankamumo atvejis. Flukonazolo nutraukimas galėjo sukelti padidintą CYP3A4 aktyvumą, o tai paskatino prednizolono metabolizmą. Jei pacientas ilgai vartojo flukonazolo ir prednizono, būtina atidžiai stebėti, ar po gydymo flukonazolu nutraukimo neatsiranda antinksčių žievės nepakankamumo.

Rifabutinas. Flukonazolas didina rifabutino koncentraciją serume, todėl rifabutino AUC padidėja iki 80%. Buvo pranešimų apie uveitą, pacientams vartojusiems flukonazolo kartu su rifabutinu. Taikant kombinuotą gydymą, būtina atsižvelgti į rifabutino toksinio poveikio simptomus.

Sikvinaviras. Flukonazolas padidino sakvinaviro AUC ir C_max atitinkamai maždaug 50% ir 55%, kadangi slopina CYP3A4 veikiamą sakvinaviro metabolizmą kepenyse bei slopina P-glikoproteiną. Sąveika su sakvinaviru / ritonaviru netirta, bet gali būti dar stipresnė. Gali prireikti koreguoti sakvinaviro dozę.

Sulfanilšlapalo dariniai. Nustatyta, kad flukonazolas ilgina kartu vartojamų geriamųjų sulfanilšlapalo darinių (pvz., chlorpropamido, glibenklamido, glipizido bei tolbutamido) pusinės eliminacijos laiką sveikų savanorių serume. Šiuos vaistus vartojant kartu, reikia dažnai tirti gliukozės koncentraciją kraujyje bei atitinkamai mažinti sulfonilšlapalo darinių dozę.

Teofilinas. Placebu kontroliuojamojo sąveikos tyrimo duomenimis, 14 parų vartotas flukonazolas (200 mg dozė) 18% sumažino vidutinį teofilino plazmos klirensą. Pacientams, vartojantiems didelę teofilino dozę ar tiems, kuriems yra kitokia didelė toksinio teofilino poveikio tikimybė, reikia stebėti dėl toksinio teofilino poveikio kartu vartojant flukonazolo. Jei atsiranda toksinio poveikio požymių, gydymą reikia koreguoti.

Žiemės alkaloidai. Nors tyrimų neatlikta, flukonazolas gali padidinti žiemės (Vinca) alkaloidų (pvz., vinkristino, vinblastino) koncentraciją plazmoje, todėl gali pasireikšti neurotoksinis poveikis. Galima jo priežastis yra CYP3A4 slopinantis poveikis.

Vitaminas A. Gautas pranešimas apie atvejį, kai vienam pacientui, vartojusiam all-trans-retinoinės rūgšties (rūgštinės vitamino A formos) ir flukonazolo, atsirado su centrine nervų sistema (CNS) susijęs nepageidaujamas smegenų pseudonaviką primenantis poveikis, išnykęs po gydymo flukonazolu nutraukimo. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti galima, bet reikia turėti omenyje galimą su CNS susijusį nepageidaujamą poveikį.

Vorikonazolas (CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitorius). Tyrimo metu 8 sveiki savanoriai vartojo geriamojo vorikonazolo (400 mg kas 12 val. 1 dieną, po to 200 mg kas 12 val. 2,5 dienos) ir geriamojo flukonazolo (400 mg 1 dieną, po to 200 mg kas 24 val. 4 dienas). Vorikonazolo C_max ir AUCτ vidutiniškai padidėjo atitinkamai 57% (90% PI: 20%, 107%) ir 79% (90% PI: 40%, 128%). Kiek reikia sumažinti vorikonazolo ir flukonazolo dozę ir (arba) jos vartojimo dažnumą, kad minėto poveikio neatsirastų, nenustatyta. Jei po flukonazolo pavartojimo vartojama vorikonazolo, būtina stebėti, ar neatsiranda su juo susijusių nepageidaujamų reiškinių.

Zidovudinas. Flukonazolas didina zidovudino Cmax ir AUC atitinkamai iki 84% ir 74%, kadangi maždaug 45% sumažėja geriamojo zidovudino klirensas. Vartojant kartu zidovudino ir flukonazolo, zidovudino pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug 128 %. Šių vaistinių preparatų kartu vartojančius pacientus būtina stebėti, ar neatsiranda su zidovudinu susijusių nepageidaujamų reakcijų. Galima apsvarstyti zidovudino dozės sumažinimą.

Azitromicinas. Atviro atsitiktinių imčių trijų kryžminių grupių tyrimo, kuriame dalyvavo 18 sveikų savanorių, metu vertintas vienkartinės 1200 mg geriamojo azitromicino dozės poveikis vienkartinės 800 mg geriamojo flukonazolo dozės farmakokinetikai bei flukonazolo poveikis azitromicino farmakokinetikai. Reikšmingos farmakokinetinės flukonazolo ir azitromicino sąveikos neatsirado.

Geriamieji kontraceptikai. Atlikti du kartotinėmis dozėmis vartojamo flukonazolo ir geriamųjų kontraceptikų farmakokinetinės sąveikos tyrimai. 50 mg flukonazolo paros dozė hormonų koncentracijos reikšmingai neveikė, o 200 mg dozė etinilestradiolio AUC didino 40%, levonorgestrelio - 24%. Vadinasi, netikėtina, kad tokių kartotinių flukonazolo dozių vartojimas turėtų įtakos sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Buvo stebėta keli šimtai nėščių moterų, pirmąjį nėštumo trimestrą vartojusių standartines vienkartines ar kartotines flukonazolo dozes (mažiau nei 200 mg per parą), nepageidaujamo poveikio vaisiui neatsirado. Buvo atvejų, kai moterų, kurios nėštumo laikotarpiu tris mėnesius ar ilgiau nuo kokcidioidomikozės vartojo dideles flukonazolo dozes (400‑800 mg per parą), naujagimiams atsirado dauginių apsigimimų, įskaitant brachicefaliją, ausų displaziją, gigantišką priekinį momenėlį, šlaunikaulio išlinkimą bei stipinkaulio ir žastikaulio sinostozę. Ryšys tarp flukonazolo vartojimo ir tokių sutrikimų neaiškus.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Įprastinę flukonazolo dozę nėščioms moterims galima trumpai vartoti tik neabejotinai būtinu atveju.

Didelėmis flukonazolo dozėmis ar (arba) ilgai nėščias moteris galima gydyti tik tuo atveju, jei infekcinė liga kelia pavojų gyvybei.

Žindymas

Flukonazolo patenka į moters pieną, koncentracija būna mažesnė nei plazmoje. Išgėrus vienkartinę įprastinę 200 mg ar mažesnę flukonazolo dozę, maitinti krūtimi galima. Jei preparato vartojama kartotinai ar didelėmis dozėmis, krūtimi maitinti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Flukonazolas žiurkių patinų ir patelių vislumo nekeitė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fluconazole Portfarma poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia įspėti, kad vartojant Fluconazole Portfarma gali pradėti svaigti galva ar prasidėti traukuliai (žr. 4.8 skyrių) ir kad atsiradus tokių simptomų, vairuoti ar valdyti mechanizmus negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios (> 1/10) nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta, yra galvos skausmas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, alanino amintoransferazės aktyvumo padidėjimas, aspartato amintoransferazės aktyvumo padidėjimas, šarminės fosfatazės aktyvumo kraujyje padidėjimas ir išbėrimas.

Toliau išvardyti pastebėti ar pranešti nepageidaujami gydymo flukonazolu metu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų atvejai pagal dažnumą suskirstyti taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (nuo < 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų su vaikais ir paaugliais metu, kuriuos atliekant lyties organų kandidozė nebuvo gydoma, pasireiškusio nepageidaujamo poveikio bei laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčių pobūdis bei dažnumas buvo panašus į būdingą suaugusiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie flukonazolo perdozavusiems žmonėms atsiradusias haliucinacijas ir paranoidinį elgesį.

Perdozavimo atveju gali būti veiksmingas simptominis gydymas (palaikomosios priemonės, prireikus – skrandžio plovimas).

Daugiausia flukonazolo išsiskiria su šlapimu, todėl diurezės skatinimas gali greitinti eliminaciją. Trijų valandų hemodializė vaistinio preparato koncentraciją plazmoje sumažina maždaug 50 %.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Klasifikavimas pagal ATC

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio vaistai nuo grybelio, triazolo dariniai, ATC kodas - J02A C01.

Veikimo mechanizmas

Flukonazolas yra triazolo darinių grupės vaistinis preparatas nuo grybelių. Pagrindinis jo veikimo mechanizmas yra grybelių citochromo P-450 sukelto 14-alfa lanosterolio demetilinimo, t. y. svarbiausio grybelių ergosterolio sintezės etapo, slopinimas. 14-alfa-metil-sterolių kaupimasis koreliuoja su ergosterolio kiekio grybelių ląstelių membranose sumažėjimu ir tai gali būti priešgrybelinio flukonazolo poveikio priežastis. Nustatyta, kad flukonazolas selektyviau veikia grybelio citochromo P-450 fermentus nei įvairias žinduolių citochromo P-450 fermentų sistemas.

Ne ilgiau kaip 28 dienas vartota 50 mg flukonazolo dozė testosterono koncentracijos vyrų plazmoje ir steroidų koncentracijos vaisingo amžiaus moterų plazmoje nekeitė. Tiriant sveikus savanorius vyrus nustatyta, kad 200‑400 mg paros dozėmis vartojamas flukonazolas neturi kliniškai reikšmingos įtakos endogeninių steroidų koncentracijai plazmoje ir stimuliavimo AKTH sukeliamam atsakui. Sąveikos tyrimų su antipirinu metu nustatyta, kad jo metabolizmo vienkartinė ar kartotinai vartojama 50 mg flukonazolo dozė nekeičia.

Jautrumas in vitro

In vitro flukonazolas sukelia priešgrybelinį poveikį daugumai labiausiai kliniškai paplitusių Candida rūšių (įskaitant C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Daug C. glabrata rūšių yra jautrios, o C. krusei – atsparios flukonazolo poveikiui.

Flukonazolas in vitro sukelia poveikį Cryptococcus neoformans, Cr. gattii bei endeminiams pelėsiniams mikroorganizmams Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ir Paracoccidioides brasiliensis.

FK/FD ryšys

Tyrimų su gyvūnais metu nustatytas ryšys tarp MSK ir veiksmingumo gydant įvairias eksperimentines Candida rūšių sukeltas mikozes. Klinikinių tyrimų metu nustatytas linijinis ryšys AUC ir flukonazolo dozės (santykis beveik 1:1). Taip pat yra tiesioginis (nors ir ne absoliutus) ryšys tarp AUC ar dozės ir reikiamos klinikinės reakcijos gydant burnos kandidozę bei kiek silpnesnis ryšys gydant kandidemiją. Išgijimo tikimybė yra mažesnė, jei infekcinę ligą sukėlė padermės, kurių flukonazolo MSK yra didesnė.

Atsparumo atsiradimo mechanizmas (-ai)

Candida rūšių atsparumas azolų grupės priešgrybeliniams preparatams gali atsirasti keliais mechanizmais. Grybelių padermėms, kuriose vienu ar keliais minėtais mechanizmais pasireiškia atsparumas, būdinga didelė minimali slopinamoji flukonazolo koncentracija (MSK), o tai neigiamai veikia veiksmingumą in vivo ir klinikinėmis sąlygomis.

Gauta pranešimų apie superinfekciją, kurią sukėlė kitokios nei C. albicans Candida rūšys, kurios dažnai būna natūraliai atsparios flukonazolo poveikiui (pvz., Candida krusei). Tokiais atvejais gali reikti skirti alternatyvų gydymą nuo grybelių.

Jautrumo ribos (pagal EUCAST)

Remiantis farmakokinetinių/farmakodinaminių (FK/FD) duomenų analize, jautrumu in vitro ir klinikine EUCAST-AFST (Europos jautrumo antimikrobiniams vaistiniams preparatams tyrimų komiteto priešgrybelinio jautrumo grupės, ang. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) reakcija, buvo nustatytos Candida rūšių jautrumo flukonazolui ribos (EUCAST racionalaus flukonazolo vartojimo dokumentas (2007 m.), 2 versija). Jautrumo ribos buvo suskirstytos į su rūšimis nesusijusias jautrumo ribas, kurios buvo nustatytos daugiausia remiantis FK/FD duomenimis ir nepriklausė nuo specifinių rūšių MSK pasiskirstymo, bei į su dažniausiai žmonių infekcines ligas sukeliančiomis rūšimis susijusias jautrumo ribas. Šios jautrumo ribos pateikiamos žemiau esančioje lentelėje.

J = jautrios, A = atsparios

A = su rūšimis nesusijusios jautrumo ribos buvo nustatytos daugiausia remiantis FK/FD duomenimis ir nepriklausė nuo specifinių rūšių MSK pasiskirstymo. Šias jautrumo ribas galima naudoti tik mikroorganizmams, kurie neturi specifinių jautrumo ribų.

-- = jautrumo tyrimų atlikti nerekomenduojama, kadangi šių rūšių sukeltų infekcinių ligų gydymas šiuo vaistiniu preparatu yra mažai veiksmingas.

ND = nepakanka duomenų, ar šis vaistinis preparatas yra tinkamas pasirinkimas gydant šių rūšių sukeltas infekcines ligas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną vartojamo ar geriamojo flukonazolo farmakokinetinės savybės yra panašios.

Absorbcija

Išgertas vaistas absorbuojamas gerai, koncentracija plazmoje ir sisteminis biologinis prieinamumas būna daugiau kaip 90% koncentracijos, atsirandančios po preparato suleidimo į veną. Kartu vartojamas maistas išgerto preparato absorbcijos neveikia. Vaistinio preparato išgėrus nevalgius, didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda po 0,5‑1,5 val. Koncentracija plazmoje būna proporcinga suvartotai dozei. Preparato vartojant kartotinai kartą per parą, 90% pusiausvyrinės koncentracijos atsiranda per 4‑5 dienas. Jei 1 dieną pavartojama dvigubai didesnė už įprastinę paros dozę įsotinamoji dozė, 90% pusiausvyrinės koncentracijos atsiranda per 2 dienas.

Pasiskirstymas

Tariamasis pasiskirstymo tūris maždaug atitinka bendrąjį organizmo vandens tūrį. Prie plazmos baltymų jungiasi nedaug (11‑12%) pavartotos dozės.

Flukonazolas gerai įsiskverbia į visus tirtus kūno skysčius. Flukonazolo koncentracija seilėse ir skrepliuose būna panaši į koncentraciją plazmoje. Pacientų, sergančių grybelių sukeltu meningitu, cerebrospinaliniame skystyje flukonazolo koncentracija būna maždaug 80% koncentracijos plazmoje.

Odoje flukonazolo koncentracija būna didelė: raginiame sluoksnyje, epidermyje, dermoje ir išskiriamame prakaite koncentracija būna didesnė už koncentraciją serume. Flukonazolas kaupiasi raginiame sluoksnyje. Kartą per parą vartojant 50 mg dozę, flukonazolo koncentracija po 12 dienų buvo 73 μg/g, o po gydymo nutraukimo praėjus 7 dienoms ji buvo 5,8 μg/g. Kartą per savaitę vartojant 150 mg dozę, flukonazolo koncentracija raginiame sluoksnyje 7 dieną buvo 23,4 μg/g, o po antrosios dozės pavartojimo praėjus 7 dienoms ji buvo 7,1 μg/g.

Flukonazolo koncentracija naguose po 4 mėnesių gydymo kartą per parą vartojama 150 mg doze buvo 4,05 μg/g sveikuose ir 1,8 μg/g pažeistuose naguose, o po gydymo nutraukimo praėjus 6 mėnesiams, naguose flukonazolo vis dar buvo randama.

Biotransformacija

Tik labai nedidelė flukonazolo dalis yra metabolizuojama. Tik 11% radioaktyvios dozės išsiskiria su šlapimu pakitusiu pavidalu. Flukonazolas yra selektyvaus poveikio izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.5 skyrių). Be to, flukonazolas yra izofermento CYP2C19 inhibitorius.

Eliminacija

Flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 30 valandų. Daugiausia preparato išskiriama per inkstus: maždaug 80% pavartotos dozės išskiriama su šlapimu nepakitusiu pavidalu. Flukonazolo klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui. Duomenų apie kraujyje esančius metabolitus nėra.

Ilgas pusinės eliminacijos iš plazmos laikas leidžia preparato vartoti kartą per parą gydant makšties kandidozę ir kartą per savaitę gydant kitas ligas.

Farmakokinetika, jei yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 20 ml/min.), pusinės eliminacijos laikas pailgėja nuo 30 val. iki 98 val. Dėl šios priežasties tokiems pacientams reikia mažinti dozę. Flukonazolas pašalinamas hemodializės ir kiek mažesniais kiekiais pilvaplėvės dializės metu. Per trijų valandų hemodializę iš kraujo pašalinama maždaug 50% flukonazolo.

Farmakokinetika vaikų organizme

Farmakokinetiniai duomenys įvertinti apibendrinus 5 tyrimų, kuriuose dalyvavo 113 vaikų, rezultatus: 2 tyrimai buvo vienkartinės dozės, 2 – kartotinių dozių, viename dalyvavo neišnešioti naujagimiai. Vieno tyrimo duomenų vertinti nebuvo galima, nes jam įpusėjus buvo pakeista farmacinė preparato forma. Yra papildomų duomenų, gautų iš tyrimo, kai preparato vartota ne pagal indikaciją.

9 mėnesių – 15 metų vaikams pavartojus 2‑8 mg/kg kūno svorio flukonazolo dozę, 1 mg/kg kūno svorio dozei AUC buvo maždaug 38 mikrogramai/val./ml. Vartojant kartotines dozes, vidutinis flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo 15‑18 val., pasiskirstymo tūris – maždaug 880 ml/kg kūno svorio. Pavartojus vienkartinę dozę, pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo ilgesnis (maždaug 24 val.). Panašus pusinės flukonazolo eliminacijos iš plazmos laikas buvo 11 parų – 11 mėnesių kūdikiams į veną sušvirkštus vienkartinę 3 mg/kg kūno svorio dozę. Tokio amžiaus pacientų organizme pasiskirstymo tūris buvo maždaug 950 ml/kg kūno svorio.

Duomenų apie flukonazolo farmakokinetiką naujagimių organizme yra nedaug: farmakokinetiniai tyrimai atlikti tik su neišnešiotais naujagimiais. Vidutinis amžius, kai suleista pirmoji dozė, buvo 24 val. (9‑36 val.), vidutinis kūno svoris gimus buvo 0,9 kg (0,75‑1,10 kg). Tyrime dalyvavo 12 neišnešiotų naujagimių, gestacinio amžiaus vidurkis buvo maždaug 28 savaitės. Septyni pacientai baigė visą protokole numatytą tyrimą ir suvartojo ne daugiau kaip penkias 6 mg/kg kūno svorio dozes, kurios infuzuotos į veną kas 72 val. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas pirmąją parą buvo 74 (44‑185) val., 7 parą jis sumažėjo ir buvo vidutiniškai 53 (30‑131) val., 13 parą – 47 (27‑68) val. Plotas po koncentracijos kreive 1 parą buvo 271 (173‑385) mikrogramai/val./ml, 7 parą padidėjo ir buvo vidutiniškai 490 (292‑734) mikrogramai/val./ml, 13 parą sumažėjo ir buvo vidutiniškai 360 (167‑566) mikrogramai/val./ml. Pasiskirstymo tūris 1 parą buvo 1183 (1070‑1470) ml/kg kūno svorio, vėliau didėjo ir 7 parą buvo vidutiniškai 1184 (510‑130) ml/kg kūno svorio, 13 parą – 1328 (1040‑1680) ml/kg kūno svorio.

Farmakokinetika senyvų žmonių organizme

Farmakokinetikos tyrime dalyvavę 22 žmonės, kurių amžius buvo nuo 65 metų ar vyresni, vartojo vienkartinę 50 mg geriamojo flukonazolo dozę. Dešimt pacientų tuo pat metu vartojo ir diuretikų. C_max buvo 1,54 μg/ml, ji atsirado po dozės pavartojimo praėjus 1,3 val. Vidutinis AUC buvo 76,4 + 20,3 μg*val./ml, vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 46,2 val. Šie farmakokinetiniai parametrai buvo didesni nei atitinkami sveikų jaunų vyrų savanorių rodmenys. Kartu vartojami diuretikai AUC ar C_max reikšmingai nekeitė. Be to, kreatinino klirensas (74 ml/min.), procentinė su šlapimu išsiskyrusi nepakitusio vaistinio preparato dalis (0‑24 val., 22%) ir apskaičiuotas flukonazolo inkstų klirensas (0,124 ml/min./kg kūno svorio) senyvų žmonių organizme paprastai buvo mažesni nei atitinkami rodmenys jaunesnių savanorių organizme. Manoma, kad flukonazolo farmakokinetikos pokyčiai senyvų žmonių organizme yra susiję su pablogėjusia tokių ligonių inkstų funkcija.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Kancerogeninis poveikis

Pelėms bei žiurkėms, kurioms 24 mėnesius girdytos 2,5 mg/kg kūno svorio, 5 mg/kg kūno svorio ir 10 mg/kg kūno svorio flukonazolo paros dozės (maždaug 2‑7 kartus viršijančios žmonėms rekomenduojamą dozę), kancerogeninio poveikio neatsirado. Žiurkių patinams, vartojusiems 5 mg/kg kūno svorio ir 10 mg/kg kūno svorio paros dozes, dažniau atsirado kepenų ląstelių adenoma.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkių patinams ir patelėms girdytos 5 mg/kg kūno svorio, 10 mg/kg kūno svorio ar 20 mg/kg kūno svorio bei parenteriniu būdu vartotos 5 mg/kg kūno svorio, 25 mg/kg kūno svorio, 75 mg/kg kūno svorio flukonazolo dozės poveikio vislumui nedarė.

5 mg/kg kūno svorio ar 10 mg/kg kūno svorio dozės poveikio vaisiui nesukėlė. 25 mg/kg kūno svorio, 50 mg/kg kūno svorio ir didesnės dozės sukėlė anatominių sklaidos defektų (papildomų šonkaulių, inkstų geldelių išsiplėtimo) atsiradimo padažnėjimą bei pailgino kaulėjimą. 80‑320 mg/kg kūno svorio dozės dažnino žiurkių embriono ir vaisiaus žuvimą bei sukėlė vaisiaus sklaidos defektų (banguotų šonkaulių, nesuaugusio gomurio ir nenormalaus kaukolės ir snukio kaulėjimo atsiradimą).

Girdoma 20 mg/kg kūno svorio dozė šiek tiek pailgino laikotarpį iki vaikavimosi, o 20 mg/kg kūno svorio ir 40 mg/kg kūno svorio į veną sušvirkšta dozė kelioms patelėms sukėlė distociją ir pailgino vaikavimąsi. Tokių dozių sukeltas vaikavimosi sutrikimas pasireiškė nedideliu negyvų jauniklių atsivedimo padažnėjimu ir išgyvenusių jauniklių skaičiaus sumažėjimu. Poveikis žiurkių vaikavimuisi yra susijęs su rūšiai specifiniu estrogenų sintezę slopinančiu didelių flukonazolo dozių poveikiu. Flukonazolu gydomoms moterims tokių hormoninių pokyčių nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Fluconazole Portfarma 50 mg kietosios kapsulės

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Koloidinis silicio dioksidas (E551)

Magnio stearatas (E 470b)

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas:

Titano dioksidas (E171)

Chinolino geltonasis (E 104)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Patent mėlynasis V (E131)

Želatina

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Permatoma PVC/Aliuminio lizdinė plokštelė.

Pakuotės dydžiai:

Fluconazole Portfarma 50 mg kapsulės: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 ir 100 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekos tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.