Bicalutamide Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bicalutamide Accord 50 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg bikalutamido. 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 56 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra baltos arba beveik baltos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, vienoje jų pusėje įspausta „B 50“, o kita pusė yra lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Progresavusio prostatos vėžio gydymas kartu su liuteinizuojančio hormono išsiskyrimą skatinančio hormono (LHISH) analogu arba chirurgine kastracija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusieji vyrai, įskaitant senyvus pacientus. Vartoti per burną po vieną 50 mg tabletę 1 kartą per parą.

Gydymą Bicalutamide Accord 50 mg tabletėmis pradėti likus ne mažiau kaip 3 paroms iki LHISH analogo vartojimo arba tuo pačiu laiku, kai atliekama chirurginė kastracija.

Vaikų populiacija. Vaikams ir paaugliams bikalutamido vartoti negalima. 

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.), gydymo bikalutamidu patirties nėra (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Lengvu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Šis vaistinis preparatas gali kauptis sergančiųjų vidutiniu arba sunkiu kepenų nepakankamumu organizme (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas bikalutamidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Bikalutamido negalima vartoti moterims, vaikams ir paaugliams (žr. 4.6 skyrių).

Bikalutamido negalima vartoti kartu su terfenadinu, astemizolu ar cisapridu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pradėti vartoti vaistinį preparatą tik kai specialistas tiesiogiai prižiūri.

Kadangi bikalutamido vartojimo patirties pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kai kreatinino klirensas < 30 ml/min), nėra, jiems bikalutamido reikia skirti atsargiai.

Bikalutamidas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Duomenys rodo, kad iš sergančiųjų sunkiu kepenų nepakankamumu organizmo vaistinis preparatas gali būti šalinamas lėčiau, todėl bikalutamidas gali kauptis. Todėl pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkiu kepenų nepakankamumu, bikalutamido reikia skirti atsargiai.

Dėl galimo kepenų pakitimų atsiradimo reikia periodiškai tirti kepenų funkciją. Tikėtina, kad dažniausiai šie pakitimai atsiranda per pirmuosius 6 gydymo bikalutamidu mėnesius.

Retais atvejais vartojant bikalutamido atsirado sunkių kepenų pakitimų ir kepenų funkcijos sutrikimų, taip pat gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Pasireiškus sunkiems pakitimams, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

LHISH agonistus vartojantiems vyrams pasitaikė gliukozės toleravimo sumažėjimo atvejų. Jau sergantiems cukriniu diabetu šis sumažėjimas gali pasireikšti cukriniu diabetu arba gliukozės kiekio kontrolės sutrikimu. Todėl reikia spręsti, ar stebėti gliukozės kiekį pacientams, kurie vartoja bikalutamido ir LHISH agonistų derinį.

Nustatyta, kad bikalutamidas slopina citochromą P450 (CYP 3A4), todėl reikia laikytis atsargumo vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie daugiausia metabolizuojami veikiant CYP 3A4 (žr.4.3 ir 4.5 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, sergantiems retu paveldimu sutrikimu - galaktozės netoleravimu, Lapp laktazės trūkumu arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakologinės ir farmakokinetinės bikalutamido ir LHISH analogų sąveikos įrodymų nėra.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad R-bikalutamidas slopina CYP3A4 bei silpniau CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 aktyvumą.

Nors klinikiniais tyrimais, vartojant citochromo 450 (CYP) žymenį antipiriną, galimos sąveikos su bikalutamidu nenustatyta, midazolamo vidutinė ekspozicija (AUC) vartojant kartu su bikalutamidu 28 paras padidėjo iki 80%. Vaistiniams preparatams, pasižymintiems mažu terapiniu indeksu, toks padidėjimas gali būti reikšmingas. Todėl bikalutamido negalima vartoti kartu su terfenadinu, astemizolu ir cisapridu (žr.4.3 skyrių), o su ciklosporinu ir kalcio kanalų blokatoriais bikalutamido reikia vartoti atsargiai. Gali prireikti mažinti šių vaistinių preparatų dozę, ypač jeigu stiprėja jų veikimas arba atsiranda nepageidaujamas poveikis. Ciklosporinu gydomam pacientui kartu pradedant arba baigus vartoti bikalutamidą, rekomenduojama atidžiai stebėti ciklosporino koncentraciją plazmoje ir paciento klinikinę būklę.

Kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali slopinti vaistinių preparatų oksidaciją, pvz., cimetidinu, ketokonazolu, bikalutamido reikia skirti atsargiai, kadangi teoriškai dėl sąveikos gali padidėti bikalutamido koncentracija ir sustiprėti jo šalutinis poveikis. 

Tyrimais in vitro nustatyta, kad bikalutamidas gali nutraukti kumarinų grupės antikoagulianto varfarino ryšį su baltymais. Jei bikalutamidu pradedama gydyti pacientą, vartojantį kumarinų grupės antikoaguliantą, patariama dažnai tirti protrombino laiką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Bicalutamide Accord 50 mg tabletės kontraindikuotinos moterims, jų negalima skirti nėščiosioms ar žindyvėms.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad atskirais atvejais gali pasireikšti svaigulys arba mieguistumas (žr. 4.8 skyrių). Pacientai, kuriems pasireiškė šis poveikis, turi būti atsargūs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų poveikių dažnis

1. Kepenų pakitimai retais atvejais būna sunkūs, jie dažniausiai pasireiškia laikinai ir tęsiant arba nutraukus gydymą išnyksta arba tampa ne tokie sunkūs.
2. Įtrauktas į nepageidaujamo poveikio sąrašą peržvelgus duomenis vaistiniam preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas remiantis kepenų nepakankamuno pasireiškimo atvejais atviro 150 mg EPC tyrimo metu pacientams, gydytiems bikalutamidu.
3. Poveikis gali būti mažesnis kartu atlikus kastraciją.
4. Pastebėtas farmakoepidemiologinio LHISH agonistų ir antiandrogenų, vartojamų prostatos vėžiui gydyti, tyrimo metu. Nustatyta, kad prostatos vėžio gydymui vartojant bikalutamido ir LHISH agonistų derinį rizika būna didesnė, tačiau vartojant vien bikalutamidą, rizikos padidėjimo nepastebėta.
5. Įtrauktas į nepageidaujamo poveikio sąrašą peržvelgus duomenis vaistiniam preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas remiantis intersticinės pneumonijos pasireiškimo atvejais atsitiktinio gydymo laikotarpiu 150 mg EPC tyrimo metu.

4.9 Perdozavimas 

Pranešimų apie perdozavimo atvejus negauta. Kadangi bikalutamidas priklauso anilidų preparatams, teorinis methemoglobinemijos atsiradimo pavojus išlieka. Po perdozavimo methemoglobinemija pasireiškė gyvūnams, todėl tikėtina, kad ūminę intoksikaciją patyręs pacientas gali pamėlti. Specifinio priešnuodžio nėra, todėl gydoma simptomiškai. Dializė gali būti neveiksminga, kadangi didelė bikalutamido dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų, nepakitęs su šlapimu šis vaistinis preparatas neišsiskiria. Perdozavus reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones, dažnai tikrinti gyvybės požymius.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė ‑ hormonų antagonistai ir panašūs vaistai, nesteroidiniai antiandrogenai, ATC kodas ‑ LO2BB03.

Bikalutamidas yra nesteroidinis antiandrogenas, nesukeliantis kitokio endokrininio poveikio. Jis jungiasi su androgenų receptoriais, tačiau neaktyvina genų ekspresijos ir taip slopina androgenų sukeliamą stimuliavimą. Dėl šio slopinimo regresuoja prostatos navikai. Daliai pacientų, nutraukusių bikalutamido vartojimą, gali kliniškai pasireikšti „antiandrogenų nutraukimo sindromas“.

Bikalutamidas yra racematas, bet jo antiandrogeninis poveikis beveik visiškai susijęs su (R)‑enantiomeru.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas bikalutamidas gerai absorbuojamas. Kliniškai reikšmingos maisto įtakos šio vaistinio preparato biologiniam prieinamumui nenustatyta.

(S)-enantiomeras, lyginant su (R)-enantiomeru, pasišalina greitai. Pastarojo pusinės eliminacijos plazmoje laikas yra maždaug savaitė.

Kasdien vartojant bikalutamido 50 mg tablečių, (R)-enantiomero koncentracija plazmoje dėl skirtingo pusinės eliminacijos laiko dešimt kartų viršija (S)‑enantiomero koncentraciją.

Vartojant bikalutamido 50 mg paros dozę, (R)-enantiomero pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna apie 9 µg/ml. Iš visų kraujo plazmoje esančių enantiomerų 99% pusiausvyrinės koncentracijos sudaro (R)-enantiomeras, sukeliantis pagrindinį gydomąjį poveikį. 

Amžius, inkstų pakenkimas, lengvas arba vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumas (R)-enantiomero farmakokinetikos neveikia. Yra įrodymų, kad (R)-enantiomero eliminacija iš sunkiu kepenų nepakankamumu sergančių pacientų plazmos yra lėtesnė.

Didelė bikalutamido dalis (96% racemato, 99,6% (R)-enantiomero) būna prisijungusi prie plazmos baltymų ir šis vaistinis preparatas ekstensyviai metabolizuojamas (oksidacijos ir gliukuronizacijos būdais): maždaug vienoda bikalutamido metabolitų dalis pasišalina su šlapimu ir tulžimi.

Atlikus klinikinį tyrimą nustatyta, kad vyrų, pavartojusių 150 mg bikalutamidą, organizme vidutinė bikalutamido koncentracija yra 4,9 mikrogramų/ml. Lytinio akto metu į partnerės moters organizmą gali patekti tik nedidelis bikalutamido kiekis, atlikus ekstrapoliaciją nustatyta, kad šis kiekis yra apie 0,3 mikrogramo/kg. Toks kiekis yra mažesnis nei būtinas laboratorinių gyvūnų palikuonių pokyčiams sukelti.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Bikalutamidas yra eksperimentinių gyvūnų ir žmonių androgenų receptorių grynas ir stiprus antagonistas. Svarbiausias jo antrinis farmakologinis poveikis yra mišrios funkcijos oksidazių, priklausančių nuo CYP450, indukcija kepenyse. Žmonių organizme fermentų indukcija nenustatyta. Gyvūnų organizme rastų organų-taikinių pakitimai yra tiesiogiai susiję su bikalutamido pirminiu ir antriniu farmakologiniu poveikiu. Tai yra: su androgenais susijusių audinių involiucija; skydliaukės folikulų adenomos, kepenų ir Leydig ląstelių hiperplazija, neoplazija arba vėžys; vyriškos lyties palikuonių lytinės diferenciacijos sutrikimas; grįžtamo pobūdžio vyrų vaisingumo sutrikimas. Genotoksiniais tyrimais bikalutamido mutageninio poveikio nenustatyta. Manoma, kad visi tyrimų metu pastebėti nepageidaujami poveikiai gyvūnams yra rūšiai specifiniai ir klinikinės reikšmės žmonėms neturi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis

Laktozė monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K-30

Magnio stearatas

Plėvelė

Hipromeliozė E 5

Makrogolis 400

Titano dioksidas E171

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Tabletės supakuotos į PVC-PVdC/aliuminio lizdines plokšteles.

Bicalutamide Accord 50 mg tablečių lizdinės plokštelės tiekiamos pakuotėse po 14, 20, 28, 30, 60, 84, 90, 98 arba 100 tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.