Bicalutamide Kabi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bicalutamide Kabi 50 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg bikalutamido.

Pagalbinė medžiaga: kiekvienoje tabletėje yra 88,93 mg laktozės monohidrato. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra baltos arba beveik baltos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Progresavusio prostatos vėžio gydymas kartu su liuteinizuojančio hormono išsiskyrimą skatinančio hormono (LHISH) analogu arba chirurgine kastracija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimas. Vartoti per burną.

Suaugę vyrai, įskaitant senyvus pacientus. Gerti po vieną plėvele dengtą tabletę (50 mg) vieną kartą per parą. Tabletę reikia gerti nevalgius arba valgio metu, tačiau visuomet tuo pačiu laiku (paprastai ryte arba vakare).

Tabletę reikia nuryti visą, užsigeriant skysčiu.

Gydymą bikalutamidu reikia pradėti likus mažiausiai 3 paroms iki LHISH analogo vartojimo arba tuo pačiu laiku, kai atliekama chirurginė kastracija. 

Vaikai ir paaugliai. Vaikams ir paaugliams Bicalutamide Kabi 50 mg vartoti negalima. 

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia.

Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.), gydymo bikalutamidu patirties nėra, todėl jo vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). 

Kepenų funkcijos sutrikimas. Jei kepenų funkcijos sutrikimas nesunkus, tokiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Vaistinis preparatas gali kauptis ligonių, sergančių vidutiniu arba sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, organizme (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Bikalutamido draudžiama vartoti moterims ir vaikams  (žr. 4.6 skyrių).

Bikalutamido draudžiama skirti pacientams, kuriems pasireiškia padidėjusio jautrumo reakcija veikliajai medžiagai arba bet kuriai šio preparato pagalbinei medžiagai.

Bikalutamido draudžiama vartoti kartu su terfenadinu, astemizolu arba cisapridu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymą reikia pradėti tiesiogiai prižiūrint specialistui. (tai taikoma ne visoms ES šalims). 

Bikalutamidas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Duomenys rodo, kad pacientų, sergančių sunkiu kepenų nepakankamumu, organizme, vaisto eliminacija vyksta lėčiau, dėl to gali didėti bikalutamido kaupimasis. Todėl pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, bikalutamido reikia vartoti atsargiai.

Dėl galimo kepenų pakitimų atsiradimo reikia periodiškai tirti kepenų funkciją. Tikėtina, kad dažniausiai šie pakitimai atsiranda pirmųjų 6 gydymo bikalutamidu mėnesių laikotarpiu.

Pastebėta, kad vartojant bikalutamido sunkūs kepenų pakitimai ar kepenų nepakankamumas, sukeliantys mirtį, pasireiškia retai (žr. 4.8 skyrių). Jei pakitimai būna sunkūs, preparato vartojimą reikia nutraukti.

Kadangi bikalutamido vartojimo patirties pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kai kreatinino klirensas < 30 ml/min), nėra, jiems bikalutamido reikia skirti atsargiai.

Pacientams, sergantiems širdies liga, reikia periodiškai tirti širdies funkciją. 

Nustatyta, kad LHISH agonistų vartojantiems vyrams pasireiškia gliukozės toleravimo sumažėjimo atvejų. Tai gali reikšti arba diabetą, arba glikemijos kontrolės sumažėjimą jau sergantiems cukriniu diabetu. Todėl reikia spręsti apie nuolatinį gliukozės kiekio stebėjimą pacientams, kurie vartoja bikalutamido ir LHISH agonistų derinį.

Nustatyta, kad bikalutamidas slopina citochromą P450 (CYP 3A4), todėl reikia laikytis atsargumo vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie  daugiausiai metabolizuojami veikiant CYP 3A4 (žr.4.3 ir 4.5 skyrius).

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, sergantiems retu paveldimu sutrikimu - galaktozės netoleravimu, Lapp laktazės trūkumu arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ar yra farmakodinaminė ir farmakokinetinė bikalutamido ir LHISH analogų sąveika, nežinoma, nes įrodymų nėra.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad R-bikalutamidas slopina CYP3A4 ir silpniau - CYP2C9, CYP2C19 bei CYP2D6 aktyvumą.

Nors klinikiniai tyrimai, vartojant antipiriną kaip citochromo P450 (CYP) aktyvumo žymenį, aiškios vaistinių preparatų ir bikalutamido sąveikos neparodė, kartu su bikalutamidu 28 paras pavartojus midozalamo, pastarojo preparato vidutinė ekspozicija (AUC) padidėjo iki 80%. Skiriant vaistinius preparatus, kurių terapinis indeksas siauras, toks padidėjimas tai gali būti svarbus. Pavyzdžiui, kartu vartoti terfenadino, astemizolo ir cisaprido draudžiama (žr.4.3 skyrių), atsargiai bikalutamido reikia vartoti kartu su ciklosporinais bei kalcio kanalų blokatoriais. Gali prireikti mažinti šių vaistinių preparatų dozę, ypač jeigu stiprėja jų sukeltas efektas arba atsiranda nepageidaujamas poveikis. Ciklosporinu gydomam pacientui pradedant arba baigus vartoti bikalutamido, rekomenduojama atidžiai stebėti ciklosporino koncentraciją plazmoje ir paciento klinikinę būklę.

Kartu su kitais vaistais, kurie gali slopinti vaistų oksidaciją, pvz., cimetidinu, ketokonazolu, bikalutamido reikia skirti atsargiai, kadangi manoma, kad gali padidėti bikalutamido koncentracija plazmoje ir teoriškai sustiprėti jo šalutinis poveikis.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad bikalutamidas gali nutraukti kumarinų grupės antikoagulianto varfarino ryšį su baltymais prisijungimo prie jų vietoje. Jei bikalutamidu pradedama gydyti pacientą, jau vartojantį kumarinų grupės antikoaguliantų, rekomenduojama nuolat ir atidžiai tirti protrombino laiką.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Bikalutamido vartoti moterims draudžiama, todėl negalima skirti nei nėščioms, nei žindamoms moterims.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neįtikėtina, kad bikalutamidas blogintų pacientų gebėjimą vairuoti ar dirbti su mechanizmais. Vis dėlto, reikia pastebėti, kad kartais gali pasireikšti mieguistumas. Pacientai, kuriems toks poveikis pasireiškė, turi būti atsargūs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujamų poveikių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis.

^a Galimybė sumažinti kartu taikant kastraciją.

^b Kepenų pokyčiai retai būna sunkūs ir dažniausiai yra trumpalaikiai, baigiant gydymą arba jį nutraukus pokyčiai išnyksta arba būklė palengvėja.

c Įtrauktas į nepageidaujamų reakcijų sąrašą, sudarytą pagal apžvalgos duomenis vaistiniui preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas, atsižvelgiant į į pranešimus apie intersticinės pneumonijos nepageidaujamus reiškinius, pasireiškusius pacientams, kurie sirgo APV ir buvo gydomi 150 mg bikalutamido doze atsitiktinių imčių tyrimo metu.

d Įtrauktas į nepageidaujamų reakcijų sąrašą, sudarytą pagal apžvalgos duomenis vaistiniui preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas, atsižvelgiant į pranešimus apie kepenų nepakankamumo nepageidaujamus reiškinius, pasireiškusius pacientams, kurie sirgo APV ir buvo gydomi 150 mg bikalutamido doze atviro tyrimo  grupėje.

e Pastebėta farmakoepidemiologinio tyrimo, kurio metu buvo vartojami liuteinizuojančio hormono išskyrimą skatinančio hormono (LHISH) agonistai ir antiandrogenai prostatos vėžiui gydyti. Atrodo, kad rizika didėja, jei gydant prostatos vėžį vartojama 50 mg bikalutamido derinant su LHISH agonistais, tačiau ji nedidėja, jei vartojama vien tik 150 mg bikalutamido. 

Be to, pranešama, kad klinikinių tyrimų, kurių metu pacientai buvo gydomi bikalutamidu kartu su LHISH analogais, tyrimą dariusių gydytojų nuomone, kaip nepageidaujama reakcija, > 1% atvejų pasireiškė širdies nepakankamumas. Tačiau priežastinis ryšys su vaistiniu preparatu neįrodytas.

4.9 Perdozavimas 

Perdozavimo patirties su žmonėmis nėra. Specifinio priešnuodžio nėra, todėl gydymas yra simptominis. Kadangi didelė bikalutamido dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų ir nepakitęs su šlapimu šis vaistinis preparatas neišsiskiria, dializė gali būti neveiksminga. Perdozavus reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones, nuolat sekti gyvybės požymius.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė –Antiandrogenai, ATC kodas ‑ LO2B B03.

Bikalutamidas yra nesteroidinis antiandrogenas, nesukeliantis kitokio endokrininio poveikio. Jis jungiasi su androgenų receptoriais, tačiau neaktyvina genų ekspresijos ir taip slopina androgenų sukeliamą stimuliavimą. Dėl šio slopinimo regresuoja prostatos navikai. Daliai pacientų, nutraukusių bikalutamido vartojimą, gali kliniškai pasireikšti „antiandrogenų nutraukimo sindromas“.

Bikalutamidas yra racematas, bet jo antiandrogeninis poveikis beveik visiškai susijęs su (R)‑enantiomeru.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Išgertas bikalutamidas gerai absorbuojamas. Kliniškai reikšmingos maisto įtakos šio vaistinio preparato biologiniam prieinamumui nenustatyta.

(S)‑enantiomeras, lyginant su (R)‑enantiomeru, pasišalina greitai. Pastarojo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug savaitė.

Po ilgalaikio bikalutamido vartojimo, (R)‑enantiomero koncentracija plazmoje būna 10 kart didesnė, lyginant su ta koncentracija, kuri būna pavartojus vienkartinę 50 mg bikalutamido dozę.

Laikantis dozavimo schemos ir vartojant bikalutamido 50 mg paros dozę, R‑enantiomero pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna apie 9 µg/ml., vadinasi, dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo, pusiausvyrinė koncentracija susidaro maždaug 1 mėnesį vartojant bikalutamido.

Amžius, inkstų pakenkimas, lengvas arba vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumas (R)‑enantiomero farmakokinetikai įtakos nedaro. Yra įrodymų, kad (R)‑enantiomero eliminacija iš sunkiu kepenų nepakankamumu sergančių pacientų plazmos yra lėtesnė.

Didelė bikalutamido dalis (96 % racemato, > 99,9 % R‑enantiomero) būna prisijungusi prie plazmos baltymų ir šis vaistas ekstensyviai metabolizuojamas (oksidacijos ir gliukuronizacijos būdu). Maždaug vienoda bikalutamido metabolitų dalis pasišalina su šlapimu ir tulžimi.

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad vyrų, vartojusių Bicalutamide 150 mg, vidutinė R- bikalutamido koncentracija spermoje, buvo 4,9 mg/ml. Bikalutamido kiekis galimai patenkantis lytinių santykių metu moteriai yra mažas ir ekstrapoliacija prilyginama maždaug 0,3mg/kg kūno svorio. Šis kiekis yra mažesnis už tokį, kuris reikalingas laboratorinių gyvūnų jaunikliams sukelti pokyčius.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Bikalutamidas yra stiprus androgenų receptorių antagonistas ir mišrios funkcijos fermentų oksidazių induktorius gyvūnų organizme. Su tokiu aktyvumu yra susiję gyvūnų organų taikinių, įskaitant naviko indukciją (Leydig ląstelių, skydliaukės, kepenų ir neoplazmos arba vėžio, vyriškos lyties palikuonių lytinės diferenciacijos sutrikimas, trumpalaikis patinų vaisingumo sutrikimas) pokyčiai. Žmonių organizme fermentų indukcija nenustatyta ir niekas iš šių duomenų nėra susijęs su pacientų, sergančių prostatos vėžiu, gydymu. Genotoksinių tyrimų duomenimis bikalutamidas mutageninio poveikio nesukelia.

Manoma, kad gyvūnams sukeltas nepageidaujamas poveikis neaktualus pacientų, sergančių metastazavusiu prostatos vėžiu, gydymui.

Sėklinių kanalėlių atrofija yra numatomas antiandrogenų poveikis ir buvo tirtas su visomis gyvūnų rūšimis. Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad po 12 mėnesių kartotinių toksinių dozių vartojimo visiška sėklinių kanalėlių atrofija praėjo per 24 savaites, nors atliekant reprodukcijos tyrimus sėklidžių funkcija sunormalėjo jau po 7 savaičių po 11 savaičių preparato vartojimo periodo. Sumažėjusio ar visiško nevaisingumo periodas gali pasireikšti ir vyrams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Povidonas K-30

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry baltojo Y-1- 7000 sudėtis:

Hipromeliozė 5 cp (E464)

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Permatomos PVC/aliuminio lizdinės plokštelės po 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 50 (5 x 10), 56 ( 4x 14), 60 (6 x 10), 90 (9 x 10), arba 100 (10 x 10) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.