Fluconazole Actavis

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluconazole Actavis 50 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 50 mg flukonazolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje 50 mg kietojoje kapsulėje yra 41 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė

Fluconazole Actavis 50 mg kapsulės yra „3“ dydžio, kietos, želatininės, pripildytos baltų miltelių. Jų dangtelis yra blankiai mėlynas, korpusas - baltas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Fluconazole Actavis skirtas žemiau išvardytoms grybelių sukeltoms infekcinėms ligoms gydyti (žr. 5.1 skyrių).

Fluconazole Actavis skirtas suaugusiems žmonėms, žemiau išvardytoms grybelių sukeltoms infekcinėms ligoms gydyti:

• Kriptokokinis meningitas (žr. 4.4 skyrių).
• Kokcidioidomikozė (žr. 4.3 skyrių).
• Invazinė kandidozė.
• Gleivinės kandidozė, įskaitant burnos ertmės ir ryklės bei stemplės kandidozę, kandiduriją ir lėtinę odos ir gleivinės kandidozę.
• Lėtinė atrofinė burnos ertmės kandidozė (dantų protezų sukeltos burnos opos), jeigu nepakanka dantų higienos ar lokalaus gydymo.
• Ūminė arba pasikartojanti makšties kandidozė, jeigu netinka lokalus gydymas.
• Candida grybelių sukeltas balanitas, jeigu netinka lokalus gydymas
• Dermatomikozės, įskaitant pėdų (tinea pedis), kūno (tinea corporis) ir blauzdų (tinea cruris) dermatofitiją, įvairiaspalvę dedervinę (tinea versicolor) ir candida grybelių sukeltą odos infekcinę ligą, jeigu būtinas sisteminis gydymas.
• Tinea unguinium (onichomikozė) tuo atveju, jeigu manoma, kad kiti vaistiniai preparatai netinka.

Fluconazole Actavis skirtas suaugusiems žmonėms, žemiau išvardytų grybelių sukeliamų infekcinių ligų profilaktikai.

• Kriptokokinio meningito recidyvo profilaktika pacientams, kuriems yra didelė recidyvo rizika.
• Burnos, ryklės arba stemplės kandidozės recidyvo profilaktika ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems yra didelė recidyvo rizika.
• Makšties kandidozės pasikartojimo (4 arba daugiau epizodų per metus) rizikos mažinimas.
• Candida grybelių infekcijos profilaktika pacientams, kuriems yra ilgalaikė neutropenija (pvz., chemoterapija gydomiems kraujo piktybiniais navikais sergantiems pacientams arba pacientams, kuriems persodinamos kraujo kamieninės ląstelės, (žr. 5.1 skyrių)).

Fluconazole Actavis skirtas išnešiotiems naujagimiams, kūdikiams, pradedantiems vaikščioti kūdikiams, vaikams ir paaugliams (0–17 metų).

Fluconazole Actavis skirtas gleivinės (burnos ir ryklės, stemplės) kandidozei, invazinei kandidozei ir kriptokiniam meningitui gydyti bei kandidozės profilaktikai pacientams, kurių imuninė sistemos nuslopinta. Fluconazole Actavis galima vartoti palaikomajam gydymui, norint išvengti kriptokokinio meningito atkryčio vaikams, kuriems yra didelė ligos pasikartojimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Gydyti galima pradėti prieš sužinant kultūros ir kitų laboratorinių tyrimų rezultatus, tačiau juos gavus, priešinfekcinį gydymą reikia atitinkami koreguoti.

Būtina atsižvelgti į oficialius tinkamo priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimo nurodymus.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozė turi priklausyti nuo grybelių sukeltos infekcinės ligos rūšies ir sunkumo Jei infekcinei ligai išgydyti reikia vartoti kartotines dozes, preparato vartojama tol, kol klinikinių arba laboratorinių tyrimų duomenimis patvirtinama, kad aktyvi grybelių sukelta infekcija išnyko. Nepakankama gydymo trukmė gali lemti aktyvios infekcinės ligos atsinaujinimą.

Suaugusiems žmonėms

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Dozavimą reikia koreguoti, atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. poskyrį „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Gydymo tik viena doze koreguoti nereikia. Pacientams (įskaitant vaikų populiaciją), kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kurie bus gydomi daugkartinėmis flukonazolo dozėmis, pradinė dozė turi būti 50–400 mg, atsižvelgiant į tai indikacijai rekomenduojamą paros dozę. Po šios pradinės įsotinamosios dozės, paros dozę (priklausomai nuo indikacijos) reikia koreguoti taip, kaip nurodyta žemiau esančioje lentelėje.

Pacientai, kuriems reguliariai atliekama dializė, 100% rekomenduojamos dozės turi vartoti po kiekvienos dializės. Tomis dienomis, kai dializės neatliekamos, pacientai turi vartoti sumažintą dozę pagal jų kreatinino klirensą.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenų apie ligonius, kurių kepenų funkcija sutrikusi, yra nedaug, todėl flukonazolo tokiems pacientams reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vaikų populiacija

Vaikams negalima viršyti 400 mg paros dozės.

Kaip ir panašią infekcinę ligą gydant suaugusiems žmonėms, gydymo trukmė priklauso nuo klinikinio atsako ir grybelių reakcijos. Fluconazole Actavis vartojamas kartą per parą.

Vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozavimas pateiktas poskyryje „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“. Inkstų nepakankamumu sergančių vaikų organizme flukonazolo farmakokinetika netirta (apie laiku gimusius naujagimius, kuriems dažai būna pirminis inkstų nesubrendimas, žr. toliau).

Kūdikiai, pradedantys vaikščioti kūdikiai ir vaikai (28 parų–11 metų)

12–17 metų paaugliai

Atsižvelgdamas į kūno svorį ir lytinį subrendimą, vaistinį preparatą išrašantis gydytojas turės nuspręsti, kuris dozavimas (suaugusiems žmonėms ar vaikams) yra tinkamiausias. Klinikiniai duomenys rodo, kad vaikų organizme flukonazolo klirensas yra didesnis negu suaugusių žmonių. Suaugusiems žmonėms vartojant 100 mg, 200 mg ir 400 mg dozę bei vaikams vartojant atitinkamai 3 mg/kg, 6 mg/kg ir 12 mg/kg kūno svorio dozę, sisteminė ekspozicija būna panaši.

Vaikų populiacijai vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas, gydant lyties organų kandidozę, neištirtas. Šiu metu turimi i saugumo duomenys vaikų populiacijai kitų indikacijų atvejais pateikiami 4.8 skyriuje. Jeigu paaugliams (12–17 metų) būtina gydyti lyties organų kandidozę, jiems dozavimas turi būti toks pat kaip suaugusiems žmonėms.

Išnešioti naujagimiai (0–27 parų)

Iš naujagimių organizmo flukonazolas išskiriamas lėtai. Farmakokinetikos duomenų, patvirtinančių dozavimą laiku gimusiems naujagimiams, yra nedaug (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Fluconazole Actavis preparatus galima vartoti per burną arba infuzuoti į veną. Vartojimo būdas priklauso nuo paciento klinikinės būklės. Vietoje į veną vartojamo vaistinio preparato pradėjus vartoti geriamus arba atvirkščiai, paros dozės keisti nereikia.

Reikia nuryti visą kapsulę nepriklausomai nuo maisto vartojimo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai, susijusiems azolo dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Atsižvelgiant į kartotinių dozių sąveikos tyrimo metu gautus duomenis, draudžiamas kartu vartoti terfenadino bei kartotines 400 mg arba didesnes Fluconazole Actavis paros dozes.

Flukonazolu gydomiems pacientams draudžiama vartoti kitų, QT intervalą ilginančių vaistinių preparatų, kurių metabolizme dalyvauja fermentas P 450 (CYP) 3A4, pvz., cisaprido, astemizolo, , pimozido, chinidino ir eritromicino (žr. ir 4.4 bei 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tinea capitis

Buvo tirtas vaikų tinea capitis gydymas flukonazolu. Nustatyta, kad jis nėra pranašesnis už grizeofulviną, gydymas buvo veiksmingas mažiau negu 20% atvejų. Todėl tinea capitis gydyti Fluconazole Actavis negalima/

Kriptokokų sukeliamos infekcinės ligos

Duomenų apie flukonazolo veiksmingumą gydant kriptokokų sukeliamas kitų organizmo vietų (pvz., plaučių, odos) infekcines ligas, yra nedaug. Tai kliudo pateikti dozavimo rekomendacijas.

Giliosios endeminės mikozės

Duomenų apie flukonazolo veiksmingumą gydant kitas endemines mikozės formas, pvz., parakokcidioidomikozę, limfokutaninę sporotrichozę ir histoplazmozę, yra nedaug. Tai kliudo pateikti specifinio dozavimo rekomendacijas.

Inkstai

Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, Fluconazole Actavis reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistema

Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Fluconazole Actavis reikia gydyti atsargiai.

Buvo retų su Fluconazole Actavis vartojimu susijusių sunkaus toksinio poveikio kepenims, įskaitant mirtiną, atvejų, dažniausiai pacientams, kurie sirgo ir kitomis sunkiomis ligomis. Su flukonazolu susijusio toksinio poveikio kepenims atveju aiškaus ryšio su paros doze, gydymo trukme ir paciento lytimi ar amžiumi, nepastebėta. Gydymą nutraukus, toksinis flukonazolo poveikis kepenims paprastai išnyksta.

Pacientus, kuriems gydymo flukonazolu metu kepenų funkcijos tyrimų duomenys nukrypo nuo normos, būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškia sunkesnė kepenų pažaida.

Pacientą būtina informuoti apie galimus sunkaus poveikio kepenims simptomus (reikšmingą asteniją, anoreksiją, nuolatinį pykinimą, vėmimą ir geltą) ir apie tai, kad jiems atsiradus, flukonazolo vartojimą jis turi nedelsdamas nutraukti ir kreiptis į gydytoją.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Kai kurie azolai, įskaitant flukonazolą, vartojimas buvo susijęs su QT intervalo pailgėjimu elektrokardiogramoje. Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje Fluconazole Actavis gydomiems pacientams buvo labai retų QT intervalo pailgėjimo ir torsades de pointes atvejų. Jie pasitaikė sunkiai sergantiems pacientams, turintiems daug rizikos veiksnių, pvz., širdies struktūrą pažeidžiančias ligas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimą bei kitų vaistinių preparatų, kurie galėjo lemti minėtus sutrikimus, vartojimą..

Fluconazole Actavis būtina atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra minėta širdies ritmo sutrikimą sukelti galinti būklė.. Kitų QT intervalą ilginančių vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja citochromo P 450 (CYP) 3A4 fermentas, kartu su Fluconazole Actavis vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Halofantrinas

Buvo įrodyta, kad halofantrinas, vartojamas terapinėmis dozėmis, pailgina QTc intervalą ir yra CYP 3A4 substratas. Taigi flukonazolo ir halofantrino kartu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Odos reakcijos

Gydymo flukonazolu metu pacientams retais atvejais pasireiškė eksfoliacinės odos reakcijos, pvz., Stevens-Johnson‘o sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. AIDS sergantys pacientai turi didesnį polinkį į sunkias odos reakcijas sukeliamas daugelio vaistinių preparatų. Jeigu pacientams, gydomiems nuo paviršinės grybelių sukeltos infekcinės ligos, atsiranda išbėrimas, kurį, manoma, sukėlė flukonazolas, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti. Jeigu pacientams, gydomiems nuo invazinės (sisteminės) grybelių sukeltos infekcinės ligos, atsiranda išbėrimas, juos reikia atidžiai stebėti, o pasireiškus pūslių ar daugiaformei eritemai, flukonazolo vartojimą nutraukti.

Jautrumo padidėjimas

Buvo pranešimų apie retus anafilaksijos atvejus (žr. 4.3 skyrių).

Citochromas P 450

Flukonazolas yra stiprus CYP 2C9 inhibitorius ir vidutinio stiprumo CYP 3A4 inhibitorius. Be to, flukonazolas yra ir CYP 2C19 inhibitorius. Pacientus, gydomus flukonazolu ir kartu vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP 2C9, CYP 2C19 bei CYP 3A4 ir kurių terapinė platuma yra maža, reikia stebėti (žr. 4.5 skyrių).

Terfenadinas

Mažesnių negu 400 mg flukonazolo paros dozių vartojimas kartu su terfenadinu turi būti atidžiai stebimas (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Fluconazole Actavis kietųjų kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kuriuos derinti su ketokonazolu draudžiama

Cisapridas. Pacientams, flukonazolo vartojusiems kartu su cisapridu, buvo širdies sutrikimų, įskaitant torsades de pointes, atvejų. Kontroliuojamo tyrimo metu nustatyta, kad kartu vartojant 200 mg per parą flukonazolo ir cisaprido (20 mg keturis kartus per parą) reikšmingai padidėja cisaprido koncentracijos kraujo plazmoje p ir pailgėja QTc intervalas.Gydyti flukonazolo ir cisaprido deriniu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Terfenadinas. Kadangi pacientams, azolų grupės vaistinių preparatų vartojusiems kartu su terfenadinu, dėl QTc intervalo pailgėjimo buvo sunkaus širdies ritmo sutrikimo atvejų, buvo atlikti sąveikos tyrimai. Vieno tyrimo metu pacientams, gydytiems kartą per parą vartojama 200 mg flukonazolo doze QTc intervalas nepailgėjo. Kito tyrimo, kurio metu pacientai terfenadino vartojo kartu su kartą per parą vartojama 400 mg arba 800 mg flukonazolo doze, duomenys rodo, kad 400 mg arba didesnė flukonazolo paros dozė reikšmingai padidina kartu vartojamo terfenadino koncentraciją kraujo plazmoje. Gydyti terfenadinu ir kartu 400 mg arba didesne flukonazolo paros doze draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Gydant terfenadinu ir kartu mažesne negu 400 mg flukonazolo paros doze, pacientą būtina atidžiai stebėti.

Astemizolas. Flukonazolo vartojant kartu su astemizolu, gali sumažėti astemizolo klirensas. Tai gali sąlygoti astemizolo koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą, kuris gali lemti QT intervalo pailgėjimą, retais atvejais - torsades de pointes. Gydyti flukonazolo ir astemizolo deriniu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pimozidas. Nors tyrimų in vitro ir in vivo neatlikta, gydymas flukonazolo ir pimozido deriniu gali lemti pimozido metabolizmo slopinimą. Dėl pimozido koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimo gali pailgėti QT intervalas ir retais atvejais pasireikšti torsades de pointes. Gydyti flukonazolo ir pimozido deriniu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Chinidinas. Nors tyrimų in vitro ir in vivo neatlikta, gydymas flukonazolo ir chinidino deriniu gali slopinti chinidino metabolizmą. Chinidino vartojimas buvo susijęs su QT intervalo pailgėjimu, retais atvejais - torsades de pointes s pasireiškimu. Gydyti flukonazolo ir chinidino deriniu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Eritromicinas. Flukonazolo vartojant kartu su eritromicinu, gali padidėti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimo, torsades de pointes), vadinasi, ir staigios mirties rizika. Gydyti flukonazolo ir eritromicino deriniu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių vartoti su flukokonazolu nerekomenduojama

Halofantrinas. Dėl CYP 3A4 fermento slopinimo flukonazolas gali padidinti halofantrino koncentraciją kraujo plazmoje. Flukonazolo ir halofantrino vartojant kartu, gali padidėti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimo, torsades de pointes), vadinasi, ir staigios mirties rizika. Gydymo tokiu deriniu reikia vengti (žr. 4.3 skyrių).

Derinant su toliau išvardytais vaistiniais preparatais, reikia imtis atsargumo priemonių ir koreguoti dozę

Kitų vaistinių preparatų poveikis flukonazolui

Rifampicinas. Flukonazolo vartojimas kartu su rifampicinu lėmė flukonazolo ploto po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) sumažėjimą 25% ir pusinės eliminacijos laiko sutrumpėjimą 20%. Rifampicinu gydomiems pacientams turėtų būti svarstomas flukonazolo dozės didinimas.

Sąveikos tyrimai parodė, kad flukonazolo per burną vartojant kartu su maistu, cimetidinu, antacidiniais preparatais arba po bendro kūno apšvitinimo dėl kaulų čiulpų persodinimo, flukonazolo absorbcija kliniškai reikšmingai nesutrinka.

Flukonazolo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Flukonazolas yra stiprus citochromo P 450 (CYP) 2C9 izofermento inhibitorius ir vidutinio stiprumo CYP 3A4 inhibitorius. Be to, flukonazolas slopina CYP 2C19 izofermentą. Be toliau aprašytos nustatytos (dokumentuotos) sąveikos, gresia rizika padidėti kitų, kartu su flukonazolu vartojamų vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP 2C9 arba CYP 3A4, koncentracija kraujyje. Vadinasi, tokiais deriniais reikia gydyti atsargiai ir atidžiai pacientą stebint. Gydymą flukonazolu nutraukus, jo sukeltas fermentų slopinimas gali išsilaikyti 4–5 paras, kadangi flukonazolo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas (žr. 4.3 skyrių).

Alfentanilis. Flukonazolo (400 g) ir į veną leidžiamo alfentanilio (20 mg/kg kūno svorio) deriniu gydomų sveikų savanorių organizme alfentanilio AUC₁₀ padidėjo 2 kartus tikriausiai dėl CYP 3A4 slopinimo. Gali reikėti koreguoti alfentanilio dozę.

Amitriptilinas, nortriptilinas. Flukonazolas stiprina amitriptilino ir nortriptilino poveikį. Kompleksinio gydymo pradžioje bei po vienos gydymo savaitės galima pamatuoti 5-nortriptilino ir S-amitriptilino kiekį. Prireikus būtina keisti amitriptilino ar nortriptilino dozę.

Amfotericinas B. Užkrėstų pelių, kurių imuninė sistema buvo normali ir pelių, kurių imuninė sistema slopinama, gydymo flukonazolo ir amfotericino B deriniu rezultatai buvo tokie: sisteminės Candida albicans grybelių infekcijos atveju - silpnas adityvus priešgrybelinis poveikis, intrakranijinės Cryptococcus neoformans grybelių infekcijos atveju - sąveikos nebuvo, sisteminės A fumigatus grybelių infekcijos atveju - antagonistinis preparatų poveikis. Šių tyrimų metu gautų rezultatų klinikinė reikšmė nežinoma.

Antikoaguliantai. Rinkodaros stebėsenos duomenimis, pacientams, fluokonazolo, kaip ir kitokių azolo grupės priešgrybelinių preparatų, vartojusiems kartu su varfarinu, buvo kraujavimo reiškinių (mėlynių, epistaksės, kraujavimo į virškinimo traktą, hematurijos bei melenos), susijusių su protrombino laiko pailgėjimu, atvejų. Gydant flukonazolu ir kartu varfarinu, protrombino laikas pailgėjo 2 kartus, tikriausiai dėl varfarino metabolizmo , veikiant CYP 2C, slopinimo. Gydant kumarinų grupės antikoaguliantais ir kartu flukonazolu, reikia atidžiai matuoti protrombino laiką. Gali reikėti koreguoti varfarino dozę.

Trumpai veikiantys benzodiazepinai, t. y. idazolamas, triazolamas. Flukonazolas reikšmingai padidino per burną pavartoto midazolamo koncentraciją kraujyje ir sustiprino jo poveikį psichomotorikai. 200 mg flukonazolo dozę vartojant kartu su 7,5 mg midazolamo doze per burną, midazolamo AUC padidėjo 3,7 karto, o pusinės eliminacijos laikas pailgėjo 2,2 karto. 200 mg flukonazolo dozę vartojant kartu su 0,25 mg triazolamo doze per burną, triazolamo AUC padidėjo 4,4 karto, o pusinės eliminacijos laikas pailgėjo 2,3 karto. Su flukonazolu derinamo triazolamo poveikis sustiprėjo ir pailgėjo. Jeigu flukonazolo vartojančius pacientus būtina gydyti ir benzodiazepinais, svarstytinas benzodiazepinų dozės mažinimas, be to, tokius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Karbamazepinas. Flukonazolas slopina karbamazepino metabolizmą, buvo pastebėtas karbamazepino koncentracijos kraujo serume padidėjimas 30%. Dėl to kyla toksinio karbamazepino poveikio rizika. Gali reikėti keisti karbamazepino dozę priklausomai nuo jo koncentracijos kraujyje ar sukeliamo poveikio.

Kalcio kanalų blokatoriai. CYP 3A4 metabolizuoja kai kuriuos kalcio kanalų blokatorius (nifedipiną, isradipiną, amlodipiną, verapamilį ir felodipiną). Flukonazolas gali padidinti kalcio kanalų blokatorių sisteminę ekspoziciją. Dėl nepageidaujamų reiškinių rekomenduojamas dažnas stebėjimas.

Celekoksibas. Gydant flukonazolo (200 mg per parą) ir celekoksibo (200 mg) deriniu, celekoksibo C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 68% ir 134%. Kartu su flukonazolu vartojamą celekoksibo dozę gali reikėti mažinti perpus.

Ciklofosfamidas. Gydymas ciklofosfamido ir flukonazolo deriniu lėmė bilirubino ir kreatinino kiekio padidėjimą kraujo serume. Tokiu deriniu gydyti galima, jeigu atidžiau stebima bilirubino ir kreatinino kiekio padidėjimo kraujo serume rizika.

Fentanilis. Buvo vienas mirties atvejis dėl galimos fentanilio ir flukonazolo sąveikos. Be to, tyrimais su savanoriais buvo įrodyta, kad flukonazolas reikšmingai uždelsia fentanilio eliminaciją. Fentanilio koncentracijos padidėjimas gali sąlygoti kvėpavimo slopinimą. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimos kvėpavimo slopinimo rizikos. Gali prireikti koreguoti fentanilio dozę.

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai. Fluconazolo vartojant kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4 izofermentas, pvz., atorvastatinu ar simvastatinu, arba CYP 2C9 izofermentas, pvz., fluvastatinu, didėja miopatijos ir rabdomiolizės rizika. Jeigu toks sudėtinis gydymas būtinas, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda miopatijos ar rabdomiolizės simptomų, ir matuoti kreatinkinazės kiekį. Jeigu ženkliai padidėja kreatinkinazės kiekis, diagnozuojama arba įtariama miopatija ar rabdomiolizė, HMG-CoA reduktazės inhibitorių vartojimą reikia nutraukti.

Imunosupresantai (t. y. ciklosporinas, evorolimuzas, sirolimuzas, takrolimuzas)

Ciklosporinas. Flukonazolas reikšmingai padidina ciklosporino koncentraciją kraujyje ir AUC. Gydant 200 mg flukonazolo paros doze ir kartu ciklosporinu (2,7 mg/kg kūno svorio paros doze), ciklosporino AUC padidėjo 1,8 karto. Ciklosporino dozę mažinant, atsižvelgiant į jo koncentraciją kraujyje, tokiu deriniu gydyti galima.

Everolimuzas. Nors tyrimų in vivo ar in vitro neatlikta, tačiau dėl CYP 3A4 izofermento slopinimo flukonazolas gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujo serume.

Sirolimuzas. Flukonazolas didina sirolimuzo koncentraciją kraujo plazmoje, turbūt dėl CYP 3A4 vykdomo metabolizmo ir P glikoproteino slopinimo. Sirolimuzo dozę mažinant, atsižvelgiant į jo sukeliamą poveikį ir koncentraciją kraujyje, tokiu deriniu gydyti galima.

Takrolimuzas. Flukonazolas, slopindamas žarnyne CYP 3A4 izofermento vykdomą takrolimuzo metabolizmą, gali net 5 kartus padidinti per burną pavartoto takrolimuzo koncentraciją kraujo serume. Takrolimuzo leidžiant į veną, reikšmingų farmakokinetikos pokyčių nepastebėta. Takrolimuzo kiekio padidėjimas buvo susijęs su toksiniu poveikiu inkstams. Per burną vartojamo takrolimuzo dozę reikia mažinti priklausomai nuo takrolimuzo koncentracijos kraujyje.

Losartanas. Flukonazolas slopina losartano biotransformaciją į aktyvų metabolitą (E-3174), nuo kurio daugiausiai priklauso angiotenzino II receptorių blokavimas, pasireiškiantis gydymo losartanu metu.. Pacientai privalo nuolat matuoti kraujospūdį.

Metadonas. Flukonazolas gali didinti metadono koncentraciją kraujo serume. Gali prireikti koreguoti metadono dozę.

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU)

Kartu su flukonazolu vartojamo flurbiprofeno C_max ir AUC buvo atitinkamai 23% ir 81% didesni, negu gydymo vien flurbiprofenu metu. Kartu su flukonazolu vartojant raceminio ibuprofeno (400 mg), farmakologiškai aktyvaus ibuprofeno izomero [S-(+)-ibuprofeno] C_max ir AUC buvo atitinkamai 15% ir 82% didesni, negu gydant vien raceminiu ibuprofenu .

Nors specifinių tyrimų neatlikta, flukonazolas gali padidinti kitų NVNU, kuriuos metabolizuoja CYP 2C9 (pvz., naprokseno, lornoksikamo, meloksikamo, diklofenako), ekspoziciją. Rekomenduojama dažnai stebėti susijusių NVNU nepageidaujamus reiškinius ir toksinį poveikį. Gali prireikti koreguoti NVNU dozę.

Fenitoinas. Flukonazolas slopina fenitoino biotransformaciją kepenyse. Pakartotinas 200 mg flukonazolo ir kartu 250 mg fenitoino leidimas į veną, lėmė fenitoino AUC_0-24 ir C_min. padidėjimą atitinkamai 75% ir 128%. Gydymo tokiu deriniu metu reikia matuoti fenitoino koncentraciją kraujo serume, kad būtų galima išvengti toksinio fenitoino poveikio.

Prednizonas. Nutraukus trijų mėnesių gydymą flukonazolu, vienam po kepenų persodinimo prednizonu gydomam pacientui pasireiškė ūmus antinksčių žievės funkcijos nepakankamumas. Flukonazolo vartojimo nutraukimas turbūt sąlygojo CYP 3A4 izofermento aktyvumo padidėjimą, kuris lėmė prednizolono metabolizmo sustiprėjimą. Reikia atidžiai stebėti, ar ilgai flukonazolo ir prednizono deriniu gydytiems pacientams neatsiranda antinksčių žievės funkcijos nepakankamumo požymių po flukonazolo vartojimo nutraukimo.

Rifabutinas. Flukonazolas didina rifabutino koncentraciją kraujo serume, todėl rifabutino AUC padidėja net iki 80%. Pacientams, gydomiems flukonazolu ir kartu rifabutinu, buvo uveito atvejų. Gydant tokiu deriniu, reikia galvoje turėti toksinio rifabutino poveikio simptomus.

Sakvinaviras. Flukonazolas, slopindamas kepenyse CYP 3A4 vykdomą sakvinaviro metabolizmą bei P-glikoproteiną, padidina sakvinaviro AUC ir C_max atitinkamai maždaug 50% ir 55% . Sąveika su sakvinaviro/ritonaviro deriniu netirta, bet gali būti dar stipresnė. Gali reikėti koreguoti sakvinaviro dozę.

Sulfonilurėjos dariniai. Sveikiems savanoriams flukonazolas didina kartu vartojamų geriamųjų sulfonilurėjos darinių (pvz., chlorpropamido, glibenklamido, glipizido, tolbutamido) koncentraciją kraujo serume. Gydant tokiu deriniu, rekomenduojama dažnai matuoti gliukozės kiekį kraujyje ir atitinkamai koreguoti sulfonilurėjos darinių dozę.

Teofilinas. Placebu kontroliuojamo sąveikos tyrimo metu 14 parų vartojama 200 mg flukonazolo dozė 18% sumažino vidutinį teofilino klirensą kraujo plazmoje. Pacientus, kurie gydomi didele teofilino doze arba kuriems dėl kitokių priežasčių yra padidėjusi toksinio teofilino poveikio rizika, reikia atidžiai stebėti, ar gydymo flukonazolu metu nepasireiškia toksinis teofilino poveikis. Jeigu toksinio poveikio požymių atsiranda, reikia koreguoti gydymą.

Žiemės alkaloidai. Nors tyrimų neatlikta, tačiau flukonazolas gali padidinti žiemės alkaloidų (pvz., vinkristino ir vinblastino) koncentraciją kraujo plazmoje ir dėl to sąlygoti toksinį jų poveikį nervų sistemai, kurį tikriausiai lemia flukonazolo sukeliamas CYP 3A4 slopinimas.

Vitaminas A. Remiantis pranešimų duomenimis, vienam pacientui, gydytam all-trans-retinoine rūgštimi (vitamino A rūgštinė forma) ir kartu flukonazolu, pasireiškė nepageidaujamas poveikis CNS - atsirado smegenų pseudonavikas, kuris išnyko nutraukus gydymą flukonazolu. Tokiu deriniu gydyti galima, bet reikia prisiminti apie galimą su CNS susijusį nepageidaujamą poveikį.

Varikonazolas (CYP 2C9 ir CYP 3A4). Aštuoniems sveikiems vyrams per burną vartojamo vorikonazolo (pirmą parą po 400 mg kas 12 val., tolesnes 2,5 paros po 200 mg kas 12 val.) ir per burną vartojamo flukonazolo (pirmą parą 400 mg, tolesnes 4 paras po 200 mg kas 24 val.) derinys lėmė vorikonazolo C_max ir AUCt padidėjimą atitinkamai 57% (90% PI: 20%, 107%) ir 79% (90% PI: 40%, 128%). Mažesnės vorikonazolo ir flukonazolo dozės ir (arba) ilgesni intervalai tarp jų vartojimo, kurie šį poveikį galėtų pašalinti, nenustatytos. Vorikonazolu nuosekliai gydant po flukonazolo, rekomenduojama stebėti su vorikonazolu susijusius nepageidaujamus reiškinius.

Zidovudinas. Flukonazolas kartu vartojamo zidovudino C_max ir AUC padidino atitinkamai 84% ir 74%, kadangi maždaug 45% sumažėja geriamojo zidovudino klirensas. Be to, kartu su flukonazolu vartojamo zidovudino pusinės eliminacijos laikas pailgėjo maždaug 128%. Gydant tokiu deriniu, reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškia nuo zidovudino priklausomos nepageidaujamos reakcijos. Gali būti svarstomas zidovudino dozės mažinimas.

Azitromicinas. Atviru būdu atliekamo atsitiktinių imčių, trijų krypčių kryžminio tyrimo, kuriame dalyvavo 18 sveikų asmenų, metu buvo tiriamas vienos 1200 mg per burną pavartotos azitromicino dozės poveikis vienos 800 mg per burną pavartotos flukonazolo dozės farmakokinetikai bei flukonazolo poveikis azitromicino farmakokinetikai. Reikšminga farmakokinetinė sąveika tarp flukonazolo ir azitromicinu nepasireiškė.

Geriamieji kontraceptikai. Buvo atlikti du farmakokinetikos tyrimai, kurių metu kartu su sudėtiniais geriamaisiais kontraceptikais buvo vartojamos daugkartinės flukonazolo dozės. 50 mg flukonazolo paros dozė reikšmingo poveikio nė vieno iš hormonų kiekiui kraujyje nedarė, tačiau 200 mg flukonazolo paros dozė etinilestradiolio ir levonorgestrelio AUC padidino atitinkamai 40% ir 24%. Taigi mažai tikėtina, kad minėtos daugkartinės flukonazolo dozės galėtų daryti poveikį sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kelių šimtų nėščių moterų, kurios pirmo nėštumo trimestro metu buvo gydytos viena arba daugkartinėmis įprastinėmis flukonazolo dozėmis (< 200 mg per parą), duomenys nepageidaujamo poveikio vaisiui nerodo. Moterų, kurios dėl kokcidioidomikozės bent 3 arba kelis mėnesius buvo gydytos didele flukonazolo doze (400–800 mg per parą), naujagimiams buvo dauginių sklaidos trūkumų (įskaitant brachicefaliją, ausų displaziją, gigantišką priekinį momenėlį, šlaunikaulio išlinkimą bei stipinkaulio ir žastikaulio sinostozę). Priežastinis ryšys tarp flukonazolo ir šių reiškinių nėra aiškus.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo metu trumpai gydyti įprastine flukonazolo doze negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Nėštumo metu gydyti didele doze ir (arba) ilgai negalima, išskyrus galimai gyvybei pavojingas infekcines ligas.

Žindymas

Flukonazolo išsiskiria į motinos pieną. Koncentracija piene būna mažesnė negu kraujo plazmoje.

Pavartojus vieną įprastinę 200 mg arba mažesnę flukonazolo dozę, žindymą galima tęsti. Po kartotinių arba didelių flukonazolo dozių pavartojimo žindyti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Flukonazolas žiurkių patinų ir patelių vislumo nekeitė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia įspėti, kad Fluconazole Actavis vartojimo metu gali atsirasti svaigulys arba traukulių, ir patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu kuris nors iš minėtų simptomų pasireiškia (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios (≥ 1/10) pastebėtos nepageidaujamos reakcijos yra galvos skausmas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas, šarminės fosfatazės padaugėjimas kraujyje ir išbėrimas.

Gydymo Fluconazole Actavis metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos žemiau esančioje lentelėje. Jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams klinikinių tyrimų, išskyrus lytinių organų kandidamikozės indikaciją, metu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų pobūdis ir dažnis bei laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai yra panašūs į stebėtus suaugusiems žmonėms.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Buvo gauta pranešimų apie Fluconazole Actavis perdozavimo ir su juo susijusius haliucinacijų ir paranoidinės elgsenos atvejus.

Vaistinio preparato perdozavus, gali pakakti simptominio gydymo (palaikomosiomis priemonėmis, prireikus - skrandžio plovimas).

Flukonazolas iš organizmo išskiriamas daugiausia su šlapimu. Sustiprinus diurezę, eliminacija tikriausiai pagreitėtų. Trijų valandų hemodializė vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje sumažina maždaug 50%.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio vaistai nuo grybelio, triazolo dariniai, ATC kodas - J02AC01.

Veikimo mechanizmas

Flukonazolas yra triazolų grupės priešgrybelinis preparatas. Svarbiausias jo veikimo mechanizmas - grybelių citochromo P 450 vykdomo 14 alfa-lanosterolio demetilinimo, kuris yra būtinas žingsnis grybelio ergosterolio biosintezei, slopinimas. 14 alfa-metilsterolių susikaupimas koreliuoja su paskesne ergosterolio netektimi grybelio membranoje ir gali lemti priešgrybelinį flukonazolo aktyvumą. Buvo įrodyta, kad grybelių citochromo P 450 fermentus flukonazolas veikia selektyviau negu įvairių žinduolių citochromo P 450 fermentų sistemą.

28 paras vartota 50 mg flukonazolo paros dozė poveikio testosterono koncentracijai vyrų kraujo serume ir steroidų koncentracijai vaisingų moterų kraujo serume nedarė. 200–400 mg flukonazolo paros dozė sveikiems savanoriams vyrams kliniškai reikšmingo poveikio endogeninių steroidų kiekiui ar reakcijai į stimuliavimą AKTH nedarė. Sąveikos su antipirinu tyrimai rodo, kad vienkartinės ar daugkartinės 50 mg flukonazolo dozės jo metabolizmo neveikia.

Jautrumas in vitro

In vitro flukonazolas veikia dažniausiai klinikoje pasitaikančius balkšvagrybių (Candida) genties grybelius (įskaitant Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata jautrumo ribos yra plačios, o Candida krusei flukonazolui yra atsparus.

Be to, in vitro flukonazolas veikia Cryptococcus neoformans, ir Cryptococcus gattii bei šiuos endeminius mieliagrybius: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplazma capsulatum ir Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetikos (FK) ir farmakodinamikos (FD) santykis

Tyrimų, atliktų su gyvūnais, metu eksperimentinių Candida genties grybelių sukeltų mikozių atveju buvo nustatyta koreliacija tarp MSK ir veiksmingumo. Klinikinių tyrimų metu tarp flukonazolo AUC ir dozės buvo beveik tiesinė 1:1 priklausomybė. Be to, nustatytas tiesioginis, nors ir nepilnutinis ryšys tarp AUC arba dozės ir sėkmingo burnos kandidamikozės, mažesniu mastu - kandidemijos klinikinio atsako į gydymą. Panašus infekcinių ligų, kurias sukėlė padermės, kurių flukonazolo MSK didesnė, gydymas mažiau tikėtinas.

Atsparumo mechanizmas (-ai)

Candida grybelių atsparumo azolo grupės priešgrybeliniams preparatams mechanizmai yra keli. Toms grybelių rūšims, kurios atspariomis tapo vienu arba daugiau iš atsparumo mechanizmų, flukonazolo minimali slopinamoji koncentracija (MSK) yra didelė ir nepalankiai veikia veiksmingumą in vivo ir kliniką.

Buvo superinfekcijos kitokiais Candida genties grybeliais negu Candida albicans, kurie dažnai natūraliai yra atsparūs flukonazolui (pvz., Candida krusei). Tokiu atveju gali reikėti alternatyvaus gydymo.

Jautrumo ribos (pagal EUCAST)

Remdamasis farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykio (FK/FD) analizės duomenimis, jautrumui in vitro ir klinikiniam atsakui EUCAST-AFST (Europos mikrobų jautrumo tyrimo komiteto grybelių jautrumo tyrimo pakomitetis) nustatė Candida grybelių jautrumo flukonazolui ribas (EUCAST flukonazolo racionalaus dokumento (2007) 2 versija). Jos buvo suskirstytos į su rūšimi nesusijusias ribas, kurios buvo nustatytos daugiausia remiantis FK/FD duomenimis ir yra nepriklausomos nuo MSK specifinėms rūšims pasiskirstymo, ir su rūšimi susijusias ribas toms rūšims, kurios dažnai sukelia infekcines ligas žmogui. Šios ribos nurodytos žemiau esančioje lentelėje.    

J - jautrūs, A - atsparūs

A - Su rūšimi nesusijusios ribos buvo nustatytos daugiausia remiantis FK/FD duomenimis ir yra nepriklausomos nuo MSK specifinėms rūšims pasiskirstymo. Jas reikia taikyti tik tiems mikroorganizmams, kuriems specifinės ribos nenustatytos.

-- - Jautrumo tyrimas nerekomenduojamas, kadangi ši rūšis yra menkas objektas gydyti vaistiniais preparatais

DN - Įrodymų nepakanka, kad ši rūšis yra geras objektas gydyti vaistiniais preparatais

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną suleisto ar per burną pavartoto flukonazolo farmakokinetinės savybės yra panašios.

Absorbcija

Per burną pavartotas flukonazolas absorbuojamas gerai. Jo kiekis kraujo plazmoje (ir sisteminis biologinis prieinamumas) yra didesnis negu 90% to kiekio, kuris atsiranda po suleidimo į veną. Kartu vartojamas maistas per burną pavartoto flukonazolo absorbcijos neveikia. Flukonazolo išgėrus nevalgius, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 0,5 – 1,5 val. Koncentracija kraujo plazmoje yra proporcinga dozės dydžiui. Flukonazolo pakartotinai vartojant kartą per parą, 90% pusiausvyrinės koncentracijos atsiranda po 4 – 5 parų. Įsotinamosios dozės, kuri yra du kartus didesnė už įprastinę paros dozę, pavartojimas pirmą gydymo parą duoda galimybės koncentracijai kraujo plazmoje tapti maždaug 90% pusiausvyrinės antrą parą.

Pasiskirstymas

Tariamas pasiskirstymo tūris atitinka bendrą organizmo vandens kiekį. Prie kraujo plazmos baltymų flukonazolo prisijungia mažai (11–12%).

Flukonazolas gerai patenka į visus tirtus organizmo skysčius. Seilėse ir skrepliuose jo koncentracija būna panaši į esančią kraujo plazmoje. Grybelių sukeltu meningitu sergančių pacientų smegenų skystyje flukonazolo koncentracija būna maždaug 80% tos koncentracijos, kuri yra kraujo plazmoje.

Odos raginiame sluoksnyje, epidermyje, dermoje ir išskiriamame prakaite flukonazolo koncentracija būna didelė, didesnė negu kraujo serume. Flukonazolas kaupiasi odos raginiame sluoksnyje. Vartojant 50 mg dozę kartą per parą, po 12 parų gydymo flukonazolo koncentracija kraujo plazmoje buvo 73 mg/g, o praėjus 7 paroms po gydymo nutraukimo ji vis dar buvo 5,8 mg/g. Vartojant 150 mg dozę kartą per savaitę, septintą parą koncentracija raginiame odos sluoksnyje buvo 23,4 mg/g, o praėjus 7 paroms po antrosios dozės pavartojimo ji vis dar buvo 7,1 mg/g.

Po 4 mėnesių gydymo kartą per savaitę vartojama 150 mg doze flukonazolo koncentracija sveikuose naguose buvo 4,05 mg/g, ligos pažeistuose naguose - 1,8 mg/g. Praėjus 6 mėn. po gydymo pabaigos, nagų mėginiuose flukonazolo koncentracija vis dar buvo išmatuojama.

Biotransformacija

Flukonazolo metabolizuojama mažai. Radioaktyviaisiais izotopais žymėtos flukonazolo dozės nepakitusio preparato pavidalu su šlapimu išsiskyrė tik 11%. Flukonazolas yra selektyvaus poveikio CYP 2C9 ir CYP 3A4 izofermentų inhibitorius (žr. 4.5 skyrių). Be to, flukonazolas slopina CYP 2C19 izofermentą.

Eliminacija

Flukonazolo pusinės eliminacijos kraujo plazmoje laikas yra maždaug 30 valandų. Iš organizmo flukonazolas daugiausia išskiriamas pro inkstus, maždaug 80% pavartotos dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio preparato pavidalu. Flukonazolo klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui. Kraujyje cirkuliuojančių metabolitų nenustatyta.

Dėl ilgo pusinės eliminacijos kraujo plazmoje laiko makšties kandidozę galima gydyti tik viena flukonazolo doze, kitas infekcines ligas - kartą per parą arba savaitę vartojama doze.

Farmakokinetika pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme

Pacientų, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu (GFG < 20 ml/min.), organizme flukonazolo pusinės eliminacijos laikas nuo 30 valandų pailgėja iki 98 valandų. Taigi reikia mažinti dozę. Flukonazolas iš organizmo pašalinamas hemodialize, mažesnis jo kiekis pašalinamas peritonite dialize. Per 3 valandų hemodializę iš organizmo pašalinama 50% flukonazolo.

Farmakokinetika vaikų organizme

Farmakokinetikos duomenys buvo įvertinti 113 vaikų ir paauglių organizme, remiantis 5 tyrimais (dviem vienos dozės tyrimais, dviem daugkartinių dozių tyrimais ir vienu prieš laiką gimusių naujagimių tyrimu). Vieno tyrimo duomenys buvo nevertintini dėl dalinio preparato sudėties pakeitimo tyrimo metu. Papildomų duomenų buvo gauta labdaringo gydymo metu.

9 mėn. – 15 metų vaikų, vartojusių 2 – 8 mg/kg kūno svorio dozę, organizme AUC buvo maždaug 38 mg/val./ml 1 mg/kg kūno svorio dozės vienetui. Po daugkartinių dozių vartojimo vidutinis flukonazolo pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje buvo 15 – 18 val., pasiskirstymo tūris - maždaug 880 ml/kg. Po vienkartinės dozės pavartojimo flukonazolo pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje buvo ilgesnis - maždaug 24 valandos. Jis yra panašus į flukonazolo pusinės eliminacija laiką 11 parų – 11 mėn. vaikų, kuriems į veną buvo suleista 3 mg/kg kūno svorio dozė, organizme. Šios amžiaus grupės vaikų organizme pasiskirstymo tūris buvo maždaug 950 ml/kg.

Flukonazolo tyrimai su naujagimiais yra riboti - farmakokinetika buvo tirta tik prieš laiką gimusių naujagimių organizme. 12 neišnešiotų maždaug 28 nėštumo savaičių naujagimių vidutinis amžius, vartojant pirmą dozę, buvo 24 val. (svyravimo ribos: 9 – 36 val.), vidutinis kūno svoris gimus - 0,9 kg (svyravimo ribos: 0,75 – 1,1 kg). Septyniems pacientams protokolas buvo įvykdytas: 6 mg/kg kūno svorio flukonazolo dozė buvo infuzuota kas 72 val., daugiausia 5 kartus. Pirmą parą vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 74 val. (svyravimo ribos: 44 – 185 val.) ir su laiku mažėjo: septintą parą jis buvo 53 val. (svyravimo ribos: 30 – 131 val.), 13 parą - 47 val. (svyravimo ribos: 27 – 68 val.). Plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (mg/val./ml) pirmą parą buvo 271 (svyravimo ribos: 173 – 385), septintą parą - padidėjo iki 490 (svyravimo ribos: 292 – 734), 13 parą - sumažėjo iki 360 (svyravimo ribos: 167 -566). Vidutinis pasiskirstymo tūris (ml/kg) pirmą parą buvo 1183 (svyravimo ribos: 1070 – 1470) ir su laiku didėjo: 7 parą buvo 1184 (svyravimo ribos: 510 – 2130), 13 parą - 1328 (svyravimo ribos: 1040 – 1680).

Farmakokinetika senyvų žmonių organizme

Farmakokinetika buvo tirta 65 metų arba vyresnių 22 asmenų, pavartojusių vieną 50 mg flukonazolo dozę, organizme. Dešimt iš šių pacientų kartu vartojo diuretikų. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsirado po 1,3 val. po pavartojimo ir buvo 1,54 mikrogramo/ml. Vidutinis AUC buvo 76,4 (±20,3) mg/val./ml, vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas - 46,2 valandos. Šių parametrų reikšmės yra didesnės už analogines reikšmes, nustatytas normalių jaunų vyrų savanorių organizme. Diuretikų vartojimas kartu reikšmingai AUC ir C_max nepakeitė. Be to, senyvų žmonių, palyginti su jaunais savanoriais, organizme kreatinino klirensas (74 ml/min.), pro inkstus išsiskiriančio nepakitusio vaistinio preparato procentas (per 0–24 val. 22%) ir flukonazolo klirensas inkstuose (0,124 ml/min./kg) paprastai buvo mažesni. Taigi atrodo, kad flukonazolo apykaita senyvų žmonių organizme priklauso nuo inkstų funkcijos susilpnėjimo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis buvo pastebėtas tik tada, kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Kancerogeniškumas

Pelėms ir žiurkėms 24 mėnesius per burną duodamos 2,5 mg/kg kūno svorio arba 10 mg/kg kūno svorio flukonazolo paros dozės (jos yra maždaug 27 kartus didesnės už dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) kancerogeninio poveikio nedarė. Žiurkių patinams, 5 mg/kg kūno svorio arba 10 mg/kg kūno svorio paros dozės padidino kepenų ląstelių adenomos dažnį.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo per burną vartojamos 5 mg/kg, 10 mg/kg ar 20 mg/kg kūno svorio dozės arba injekuojamos 5 mg/kg, 25 mg ar 75 g kg kūno svorio flukonazolio paros dozės neveikė.

5 mg/kg ar 10 mg/kg kūno svorio dozės poveikio vaisiui nedarė. Vaisiaus anatominių pokyčių (didesnis šonkaulių skaičius, inkstų geldelių išsiplėtimas) ir osifikacijos uždelsimą sukėlė 25 mg/kg, 50 mg/kg kūno svorio bei didesnės paros dozės. 80–320 mg/kg kūno svorio dozės žiurkėms padažnino embriono gaišimą, sukėlė vaisiaus sklaidos trūkumų, įskaitant šonkaulių banguotumą, gomurio plyšį ir nenormalų galvos bei veido kaulų kaulėjimą

Per burną vartojamą 20 mg/kg kūno svorio dozės šiek tiek uždelsė atsivedimą, į veną leidžiama 20 mg/kg arba 40 mg/kg kūno svorio dozė - kelioms motininėms patelėms sukėlė distociją ir pailgino atsivedimą. Atsivedimo sutrikimą rodė menkas atsivestų negyvų jauniklių kiekio padidėjimas ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimas nuo šių dozių. Šis poveikis atsivedimui atitinka didelių flukonazolo dozių sukeliamą rūšiai specifinį estrogenų kiekį mažinantį poveikį. Flukonazolu gydomoms moterims tokio hormonų pokyčio nebuvo nustatyta (žr. 5.1 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulių turinys

Laktozė, monohidratas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Kapsulių korpusas

Fluconazole Actavis 50 mg

Želatina

Titano dioksidas (E 171)

Indigokarminas (E 132)

Fluconazole Actavis 100 mg

Želatina

Titano dioksidas (E 171)

Indigokarminas (E 132)

Fluconazole Actavis 150 mg

Želatina

Titano dioksidas (E 171)

Fluconazole Actavis 200 mg

Želatina

Titano dioksidas (E 171)

Indigokarminas (E 132)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Juodasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydis. 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90 arba 100 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekos tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.