Hidrasec

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Hidrasec 10 mg granulės geriamajai suspensijai

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis 

Kiekviename paketėlyje yra 10 mg racekadotrilio.

Kiekviename paketėlyje yra 966,5 mg sacharozės.  

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma 

Granulės geriamajai suspensijai.

Balti specifinio abrikosų kvapo milteliai.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos 

Papildomas simptominis kūdikių (vyresnių nei 3 mėnesių) ir vaikų ūminio viduriavimo gydymas kartu vartojant skysčių balansą atkuriančius gėrimus ir taikant įprastines palaikomąsias priemones, kai vien tik šių priemonių nepakanka klinikinei būsenai reguliuoti, ir kai įprastinis gydymas nėra įmanomas.

Jei įprastinis gydymas yra įmanomas, racekadotrilio galima skirti papildomam gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Hidrasec yra vartojamas per burną kartu su skysčių balansą atkuriančiais gėrimais (žr. 4.4. skyrių). Hidrasec 10 mg yra skirtas vaikams, sveriantiems <13 kg.

Rekomenduojama dozė nustatoma pagal kūno svorį: vienkartinė dozė, vartojama tris kartus per parą vienodais intervalais, sudaro 1,5 mg/kg (atitinka 1-2 paketėlius).

Kūdikiui, sveriančiam mažiau nei 9 kg: vienas 10 mg paketėlis 3 kartus per parą.

Kūdikiui, sveriančiam 9-13 kg: du 10 mg paketėliai 3 kartus per parą.

Klinikinių tyrimų metu vaikai buvo gydomi 5 paras. Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientas du kartus išsituština normaliai. Gydymo trukmė neturi viršyti 7 parų. Ilgalaikis gydymas racekadotriliu nerekomenduojamas.

Klinikinių tyrimų su jaunesniais nei 3 mėnesių kūdikiais atlikta nebuvo.

Ypatingos pacientų grupės:

Nėra atlikta klinikinių tyrimų su kūdikiais ar vaikais, kurių inkstų ar kepenų funkcija yra sutrikusi (žr. 4.4. skyrių).

Reikia imtis atsargumo priemonių gydant pacientus, turinčius kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimų.

Granules galima įmaišyti į maistą, disperguoti vandens stiklinėje arba maitinimo buteliuke. Gerai išmaišius, suvartoti reikia nedelsiant.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai (medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje).

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sacharozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius, šio vaistinio preparato skirti negalima.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojant Hidrasec, nereikia keisti įprastinės skysčius atkuriančių gėrimų vartojimo tvarkos. Labai svarbu, kad vaikas gertų daug skysčių.

Stipraus ar ilgiau trunkančio viduriavimo atvejais, kai ligonis nemažai vemia ar neturi apetito, skysčių balansą gali prireikti atkurti intraveniniu būdu.

Išmatos su krauju ar pūliais ir karščiavimas gali reikšti, kad viduriavimo priežastis yra bakterinė infekcija arba kokia nors kita sunki liga. Racekadotrilio poveikis nebuvo tiriamas gydant su antibiotikų vartojimu susijusį viduriavimą. Todėl esant tokioms būklėms racekadotrilio vartoti negalima.

Šio preparato poveikis lėtiniam viduriavimui nėra pakankamai ištirtas.

Gydant pacientus, sergančius cukriniu diabetu, reikia atkreipti dėmesį, kad kiekviename paketėlyje yra 0,966 g sacharozės.

Jeigu sacharozės kiekis (gliukozės ir fruktozės šaltinis), esantis Hidrasec paros dozėje, yra didesnis negu 5 g, į šį kiekį reikėtų atsižvelgti sudarant paros cukraus racioną.

Šio preparato negalima duoti jaunesniems nei 3 mėnesių kūdikiams, nes su tokio amžiaus pacientais nebuvo atlikta klinikinių tyrimų.

Šio preparato negalima vartoti vaikams, kurių inkstų ar kepenų funkcija yra sutrikusi (nepriklausomai nuo sutrikimo sunkumo), nes trūksta informacijos apie vaisto poveikį tokiems pacientams.

Vaisto negalima vartoti užsitęsusio ar nekontroliuojamo vėmimo atvejais, nes gali būti sumažėjęs preparato biologinis prieinamumas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Iki šiol nėra nustatyta jokios šio vaistinio preparato sąveikos su kitomis veikliosiomis medžiagomis. 

Kartu vartojamas loperamidas arba nifuroksazidas nekeičia racekadotrilio kinetikos žmogaus organizme.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimai, atlikti su žiurkėmis, jokios racekadotrilio įtakos vaisingumui neparodė.

Nėštumas

Atitinkamų duomenų dėl racekadotrilio vartojimo nėščioms moterims nėra. Tyrimai su gyvūnais nerodo tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio nėštumui, vaisingumui, embriono-vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar vystymuisi po gimimo. Tačiau, kadangi nėra specifinių klinikinių tyrimų, racekadotrilio skirti nėščioms moterims negalima.

Žindymas

Šis preparatas netinka vartoti krūtimi maitinančioms moterims. Trūksta informacijos, ar preparato Hidrasec patenka į motinos pieną, todėl šio preparato krūtimi maitinančioms moterims vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio nėra.

Racekadotrilis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Duomenys yra gauti atlikus klinikinius tyrimus su ūmiu viduriavimu sirgusiais pediatriniais pacientais, iš jų 860 pacientų buvo gydomi racekadotriliu, 441 pacientas vartojo placebą.

Toliau išvardyti nepageidaujami reiškiniai vartojant racekadotrilį atsirasdavo dažniau nei vartojant placebą arba apie juos buvo pranešta vaistui patekus į rinką. Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni:                                 tonzilitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni:                            bėrimas, eritema.

Dažnis nežinomas:              daugiaformė eritema, liežuvio edema, veido edema, lūpų edema, akių vokų edema, angioedema, dilgėlinė, mazginė eritema, papulinis (mazgelinis) bėrimas, niežulys, niežėjimas.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimo atvejus negauta.

Suaugusiems žmonėms vienkartinės dozės, didesnės nei 2 g (atitinkamai iki 20 kartų didesnės nei gydomosios dozės), žalingo poveikio nesukėlė.

5. Farmakologinės savybės 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidiarėjiniai vaistai; ATC kodas – A07XA04.

Racekadotrilis yra provaistas. Jis yra hidrolizuojamas iki jo aktyvaus metabolito tiorfano, kuris yra enkefalinazės, ląstelių membranos peptidazės fermento, esančio įvairiuose audiniuose, o ypač plonųjų žarnų epitelio audiniuose, inhibitorius. Šis fermentas dalyvauja tiek virškinant egzogeninius peptidus, tiek ir skaidant endogeninius peptidus, tokius kaip enkefalinai. Racekadotrilis apsaugo enkefalinus nuo skaldymo fermentais tokiu būdu pailgindamas jų veikimą ties enkefalinerginėmis sinapsėmis plonosiose žarnose ir slopindamas sekreto išsiskyrimą

Racekadotrilis yra gryna sekreto išsiskyrimą žarnyne slopinanti veiklioji medžiaga. Ji žarnyne mažina vandens ir elektrolitų hipersekreciją, kurią sukelia choleros toksinai arba uždegimas, bet neturi poveikio bazinei sekreto išsiskyrimo veiklai. Racekadotrilis turi greitą antidiarėjinį poveikį ir nekeičia žarnyno tranzito trukmės.

Dviejų klinikinių tyrimų su vaikais metu racekadotrilis atitinkamai 40 % ir 46 % sumažino išmatų masę per pirmas 48 valandas. Be to, buvo pastebėtas reikšmingas viduriavimo trukmės ir rehidracijos poreikio sumažėjimas.

Individualių pacientų duomenų metaanalizė (9 randomizuoti/atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai racekadotrilį lyginant su placebo, bei papildomai su geriamuoju rehidraciniu tirpalu) nagrinėjo duomenis, surinktus iš individualių pacientų: 1384 berniukų ir mergaičių sirgusių ūmiu, įvairaus sunkumo viduriavimu, bei gydytų ligoninėse arba ambulatoriškai.

Vidutinis amžius buvo 12 mėnesių (tarpkvartilinis plotis: nuo 6 iki 39 mėnesių). Iš viso 714 pacientų buvo < 1 metų, o 670 - pacientų > 1 metų amžiaus. Vidutinis kūno svoris buvo nuo 7,4 kg iki 12,2 kg visuose tyrimuose. Bendra vidutinė viduriavimo trukmė po įtraukimo į tyrimą buvo 2,81 dienos placebo grupėje ir 1,75 dienos racekadotrilio grupėje. Lyginant su placebo, pasveikusių pacientų dalis buvo didesnė racekadotrilio grupėje [rizikos santykis (RS): 2.04; 95 % PI: nuo 1.85 iki 2.32; p < 0.001; Cox Proportional Hazards Regression]. Labai panašūs rezultatai gauti kūdikiams (< 1 metų amžiaus) (RS: 2.01; 95 % PI: nuo 1.71 iki 2.36; p < 0.001) ir mažiems vaikams (>1 metų amžiaus) (RS: 2.16; 95% PI: nuo 1.83 iki 2.57; p < 0.001). Tiriant hospitalizuotus pacientus (n=637 pacientai), vidutinio išmatų išskyrimo santykis racekadotrilio/ placebo grupėse buvo 0,59 (95 % PI: nuo 0.51 iki 0.74); p < 0.001). Tiriant ambulatorinius pacientus (n = 695) vidutinio diarėjinių išmatų išskyrimo santykis racekadotrilio/ placebo grupėse buvo 0.63 (95 % PI: nuo 0.47 iki 0.85; p < 0.001).

Racekadotrilis nesukelia vidurių pūtimo. Klinikinio vystymosi metu racekadotrilis, panašiai kaip ir placebas, sukelia antrinį vidurių užkietėjimą. Išgertas preparatas veikia tik periferijoje ir nesukelia jokio poveikio centrinei nervų sistemai.

Atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas parodė, kad racekadotrilio 100 mg kapsulių terapinės dozės (1 kapsulė) ir dozės viršijančios terapines (4 kapsulės) 56 sveikiems savanoriams nesukėlė QT/QTs intervalo pailgėjimo (priešingai moksifloksacinui, naudojamam teigiamai kontrolei).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Pavartotas per burną racekadotrilis greitai absorbuojamas.

Pasiskirstymas

Išgėrus dozę ¹⁴C‑žymėto racekadotrilio išmatuotas radioaktyvios anglies kiekis plazmoje daug kartų didesnis negu kraujo ląstelėse ir trigubai didesnis nei bendrai kraujyje. Taigi, vaistas reikšmingai neprisijungia prie kraujo ląstelių. Radioaktyvios anglies pasiskirstymas kituose organizmo audiniuose buvo nedidelis, kaip rodo vidutinis tariamasis pasiskirstymo plazmoje tūris – 66,4 kg.

90 % racekadotrilio aktyvaus metabolito (tiorfan=(RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) glicino prisijungia prie baltymų plazmos (daugiausia prie albumino). Farmakokinetinės kartotinėmis dozėmis vartojamo arba senyvų žmonių geriamo racekadotrilio savybės nesikeičia.

Racekadotrilio poveikio trukmė ir apimtis priklauso nuo dozės. Didžiausia enkefalinazės slopinimo plazmoje koncentracija susidaro per 2 valandas ir siekia 90 % slopinimo poveikio vartojant 1,5 mg/kg dozę.

Enkefalinazės slopinimo plazmoje trukmė yra apytiksliai 8 valandos.

Metabolizmas

Pusinės eliminacijos laikas plazmoje matuojant pagal enkefalinazės slopinimą plazmoje yra apytiksliai 3 valandos.

Racekadotrilis yra greitai hidrolizuojamas į tiorfan (RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) gliciną – aktyvų metabolitą, kuris po to yra transformuojamas į neaktyvius metabolitus S-metiltiorfano, S-metil tiorfano, 2‑metanesulfinilmetilo propioninę rūgštį ir 2‑metilsulfanilmetilo proprioninę rūgštį, kurių susiformuoja daugiau nei 10 % nuo pagrindinio vaisto po sisteminio poveikio.

Papildomi nedideli metabolitai taip pat buvo aptikti ir apskaičiuoti šlapime ir išmatose.

In vitro duomenys rodo, kad racekadotrilis/tiorfanas ir keturi neaktyvūs metabolitai neslopina pagrindinio CYP fermento izoformų 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 ir 2C19 tiek, kad tai būtų kliniškai reikšminga.

In vitro duomenys rodo, kad racekadotrilis/tiorfanas ir keturi neaktyvūs metabolitai neslopina CYP fermentų izoformų (3A šeimos, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A šeimos, 2E1) ir UGTs jungiančių fermentų tiek, kad tai būtų kliniškai reikšminga. 

Vaikų grupėje farmakokinetikos rezultatai yra panašūs į suaugusiųjų grupės, kur Cmax koncentracija pasiekiama praėjus 2 valandoms ir 30 minučių po vaisto skyrimo. Vaisto nesikaupia paskyrus daugkartines dozes kas 8 valandas 7 dienoms.

Išskyrimas

Racekadotrilis yra pašalinamas neaktyvių metabolitų pavidalu. Daugiausia yra pašalinama per inkstus (81,4 %) ir daug mažiau su išmatomis (apie 8 %). Pašalinimo per plaučius kelias nėra reikšmingas (mažiau nei 1 % suvartotos dozės).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

4 savaičių lėtinio toksiškumo tyrimai su beždžionėmis ir šunimis, atitinkantys gydymo trukmę žmonėms, neparodė jokio poveikio, kai vaistas buvo skiriamas dozėmis iki 1250 mg/kg/per parą ir 200 mg/kg, ir atitiko saugumo ribas nuo 625 ir 62 (lyginant su žmonėmis).

Racekadotrilis nebuvo imunotoksiškas pelėms jį duodant iki 1 mėnesio. Ilgesnis vartojimas (1 metai) beždžionėms sukėlė generalizuotas infekcijas ir sumažėjusį antikūnių atsaką į vakcinavimą, kai buvo skiriama 500 mg/kg/per parą dozė, o skiriant 120 mg/kg/per parą dozė infekcijų/imuninės sistemos slopinimo nesukėlė. Panašiai šunims, gavusiems 200 mg/kg/per parą dozę 26 savaites, buvo paveikti kai kurie infekcijos/imuniteto parametrai. Klinikinė svarba nėra aiški, žr. 4.8 skyrių.

Standartiniai in vitro ir in vivo tyrimai racekadotrilio mutageninio ar klastogeninio poveikio neparodė.

Kancerogeniškumo tyrimų su racekadotriliu atlikta nebuvo, kadangi vaistas yra skiriamas trumpalaikiam gydymui.

Toksiškumo reprodukcijai ir vystymuisi (vaisingumo ir ankstyvo embriono vystymosi, prenatalinio ir postnatalinio vystymosi, įskaitant motinos funkcijų, embriono ir vaisiaus vystymosi) tyrimai neparodė jokio specifinio racekadotrilio poveikio.

Toksiškumo tyrimų su žiurkių jaunikliais metu, skiriant racecadotrilį 160 mg/kg per parą dozėmis, kurios yra 35 kartus didesnės, negu įprastai taikomos vaikams (t.y. 4,5 mg/kg per parą), nepastebėta kokio nors žymesnio poveikio.

Nepaisant to, kad vaikų, jaunesnių kaip 1 metų amžiaus, inkstų funkcija nėra subrendusi, nesitikima, kad jų organizme koncentracijos bus didesnės.

Kitas ikiklinikinis poveikis (pvz., sunkus, labiau panašus į aplazinę anemiją poveikis, padidėjęs šlapimo išsiskyrimas, ketonurija, viduriavimas) buvo pastebėtas tik duodant vaisto kiekius, gerokai didesnius už žmonėms skirtas dozes. Klinikinė šio reiškinio svarba nėra aiški.

Kiti saugumo farmakologiniai tyrimai neparodė jokio racekadotrilio žalingo poveikio centrinei nervų sistemai, širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo funkcijai.

Gyvūnams racekadotrilis sustiprina butilhioscino poveikį, susijusį su žarnyno tranzitu ir traukulius slopinančiu fenitoino poveikiu.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Poliakrilato 30 % dispersija

Abrikosų kvapioji medžiaga

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Termiškai užlydyti popieriaus / aliuminio / polietileno paketėliai.

Pakuotėse yra po 10, 16, 20, 30, 50 ir 100 paketėlių (100 paketėlių pakuotė tiekiama tik ligoninėms).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.