Candesartan Ingen Pharma [Candesartan Sveikuva]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Candesartan Ingen Pharma 4 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 4 mg kandesartano cileksetilo.

Pagalbinės medžiagos:

Kiekvienoje 4 mg tabletėje yra 95,1 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Candesartan Ingen Pharma 4 mg tabletės yra baltos, apvalios, abipus išgaubtos, su žymomis CC vienoje pusėje ir 04 kitoje ir vagele iš abiejų pusių. Storis: 3,4 ± 0,2 mm. Diametras: 6,7 ± 0,2 mm.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Suaugusių pacientų, kurie serga širdies nepakankamumu ir kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija sutrikusi (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤ 40%), gydymo AKF inhibitoriais papildymas arba tais atvejais, kai AKF inhibitoriai netoleruojami (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas sergant arterine hipertenzija

Rekomenduojama pradinė ir įprasta palaikomoji Candesartan Ingen Pharma dozė yra 8 mg vieną kartą per parą. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis tinkamai nesureguliuojamas, dozę galima padidinti iki 16 mg vieną kartą per parą, po to iki didžiausios – 32 mg vieną kartą per parą (žr. 5.1 skyrių). Jei kraujospūdis, vartojant šią dozę, vis tiek nesureguliuojamas, reikia pasirinkti kitą gydymo strategiją.

Gydymas turi būti pritaikomas atsižvelgiant į kraujospūdžio pokyčius. Candesartan Ingen Pharma taip pat galima vartoti kartu su kitomis antihipertenzinėmis medžiagomis. Nustatyta, kad papildomai vartojamo hidrochlorotiazido poveikis sumuojasi su antihipertenziniu įvairių Candesartan Ingen Pharma dozių poveikiu.

Vartojimas senyviems pacientams

Senyviems žmonėms pradinės dozės koreguoti nereikia.

Vartojimas pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris sumažėjęs

Jei yra hipotenzijos pavojus, pvz., kai gali būti sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, galima skirti pradinę 4 mg dozę (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (įskaitant hemodializuojamus ligonius), pradinė dozė yra 4 mg. Dozė koreguojama atsižvelgiant į organizmo reakciją. Pacientams, kuriems yra labai sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinė jo stadija (kreatinino klirensas mažesnis nei 15 ml/min.), šio vaistinio preparato vartojimo patirties yra mažai (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinė rekomenduojama dozė yra 4 mg vieną kartą per parą. Šią dozę galima koreguoti atsižvelgiant į organizmo reakciją. Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) tulžies stazė yra kontraindikacijos šiam vaistiniam preparatui vartoti (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas juodaodžiams pacientams

Juodaodžiams pacientams kandesartano antihipertenzinis poveikis yra silpnesnis negu kitiems, todėl norint sureguliuoti jų kraujospūdį, Candesartan Ingen Pharma ir kartu vartojamų vaistinių preparatų dozes gali tekti didinti dažniau (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas sergant širdies nepakankamumu

Įprasta rekomenduojama pradinė Candesartan Ingen Pharma dozė – 4 mg vieną kartą per parą. Ji didinama iki tikslinės maksimalios (32 mg vieną kartą per parą) arba didžiausios toleruojamos, dozę dvigubinant ne dažniau kaip kas 2 savaites (žr. 4.4 skyrių). Tiriant širdies nepakankamumu sergančius pacientus, visada reikia ištirti ir inkstų funkciją (įskaitant kreatinino ir kalio koncentracijų serume sekimą). Kartu su Candesartan Ingen Pharma galima vartoti kitus vaistinius preparatus širdies nepakankamumui gydyti, įskaitant AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius, diuretikus, rusmenės glikozidus ar jų derinius. AKF inhibitorių ir kalį sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono) kartu su Candesartan Ingen Pharma vartoti nerekomenduojama, jų vartojimo kartu galimybę galima svarstyti tik kruopščiai įvertinus laukiamą naudą ir galimą riziką (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Specialiųjų grupių pacientai

Senyviems pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris sumažėjęs, sergantiems inkstų nepakankamumu arba lengvu ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu pacientams pradinės dozės koreguoti nereikia.

Vartojimas vaikams ir paaugliams

Candesartan Ingen Pharma saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų nenustatytas (duomenų nėra).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Candesartan Ingen Pharma vartojamas vieną kartą per parą valgant arba nevalgius.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas kandesartano cileksetilui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (arba) tulžies stazė.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų nepakankamumas

Vartojant Candesartan Ingen Pharma (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančius vaistinius preparatus), galima tikėtis sutrikimui jautrių pacientų inkstų funkcijos pokyčių.

Jei Candesartan Ingen Pharma vartojantis pacientas serga hipertenzija ir inkstų nepakankamumu, rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Labai sunkiu ar galutinės stadijos inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 15 ml/min.) sergantiems pacientams šio vaistinio preparato vartojimo patirties yra mažai. Jiems Candesartan Ingen Pharma dozę reikia didinti atsargiai, nuolat matuojant kraujospūdį.

Tiriant širdies nepakankamumu sergančius pacientus (ypač 75 metų ir vyresnius žmones bei pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi), reikia periodiškai tirti ir inkstų funkciją. Didinant Candesartan Ingen Pharma dozę, rekomenduojama tirti kreatinino ir kalio koncentraciją serume. Širdies nepakankamumo gydymo klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kurių kraujyje kreatinino koncentracija viršijo 265 mmol/l (> 3 mg/dl).

Vartojimas su AKF inhibitoriais širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Candesartan Ingen Pharma vartojant kartu su AKF inhibitoriais, gali padidėti nepageidaujamų reakcijų, ypač inkstų funkcijos sutrikimo ir hiperkalemijos, pavojus (žr. 4.8 skyrių). Taip gydomų pacientų būklę reikia reguliariai ir kruopščiai tirti.

Hemodializės

Dializės metu dėl sumažėjusio plazmos tūrio bei renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suaktyvėjimo kraujospūdis gali būti ypač jautrus AT₁ receptorių blokavimui, todėl hemodializuojamiems pacientams Candesartan Ingen Pharma dozę reikia didinti labai atsargiai ir nuolat matuojant kraujospūdį.

Inkstų arterijų stenozė

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, įskaitant angiotenzino-II receptorių blokatorius, gali sukelti šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimą pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų stenoze arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze.

Inkstų transplantacija

Candesartan Ingen Pharma vartojimo po neseniai atliktos inkstų transplantacijos patirties nėra.

Hipotenzija

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Candesartan Ingen Pharma, gali pasireikšti hipotenzija. Taip pat ji gali pasireikšti hipertenzija sergantiems pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris yra sumažėjęs, pvz., nuo didelių diuretikų dozių. Tokie pacientai pradedami gydyti atsargiai, o jų kraujo tūrį reikia sureguliuoti.

Anestezija ir operacija

Angiotenzino II receptorių blokatorių vartojantiems pacientams anestezijos ir operacijos metu dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo gali pasireikšti hipotenzija. Labai retai ji gali būti tokia sunki, kad tektų vartoti skysčių į veną ir (ar) kraujagysles siaurinančių vaistų.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė (obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija)

Šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagysles plečiančių, ypač atsargiai reikia skirti pacientams, sergantiems hemodinamiką trikdančia aortos arba mitralinio vožtuvo stenoze ar obstrukcine hipertrofine kardiomiopatija.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinantys antihipertenziniai vaistiniai preparatai dažniausiai būna neveiksmingi, todėl jiems Candesartan Ingen Pharma nerekomenduojamas.

Hiperkalemija

Candesartan Ingen Pharma vartojant kartu su kalį sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, kalio turinčiais druskos pakaitalais ar kitais kalio koncentraciją galinčiais didinti vaistiniais preparatais (pvz., heparinu), hipertenzija sergančių pacientų serume gali padidėti kalio koncentracija. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama.

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Candesartan Ingen Pharma, gali pasireikšti hiperkalemija. Rekomenduojama periodiškai tirti kalio koncentraciją jų serume. AKF inhibitorių ir kalį sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono) kartu su Candesartan Ingen Pharma vartoti nerekomenduojama, jų vartojimo kartu galimybę galima svarstyti tik kruopščiai įvertinus galimą naudą ir riziką.

Bendri įspėjimai

Pacientams, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausiai priklausė nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergantiems sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, ypač inkstų arterijų stenoze), kitų šią sistemą veikiančių preparatų vartojimas buvo susijęs su ūminės hipotenzijos, azotemijos, oligurijos ir (retai) ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimu. Negalima paneigti ir panašaus angiotenzino II receptorių blokatorių poveikio galimybės. Dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo vartojant šį (kaip ir bet kurį kitą) antihipertenzinį vaistinį preparatą išemine širdies liga ar išemine smegenų kraujagyslių liga sergančius pacientus gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Kandesartano antihipertenzinį poveikį gali sustiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai (tiek vartojami antihipertenziniam gydymui, tiek kitoms indikacijoms).

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas

Nėštumo laikotarpiu pradėti vartoti angiotenzino-II receptorių blokatorių (AIIRB) negalima. Išskyrus atvejus, kai tęstinis gydymas angiotenzino-II receptorių blokatoriais laikomas būtinu, planuojančioms pastoti pacientėms šiuos vaistinius preparatus reikia pakeisti kitais antihipertenziniais, kurių vartojimo nėštumo laikotarpiu saugumas yra ištirtas. Nustačius, kad pacientė pastojo, būtina nedelsiant nutraukti AIIRB vartojimą, ir, jei reikia, skirti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinės farmakokinetikos tyrimų metu tirta sąveika su hidrochlorotiazidu, varfarinu, digoksinu, geriamaisiais kontraceptikais (etinilestradiolio ir levonorgestrelio deriniu), glibenklamidu, nifedipinu ir enalapriliu. Klinikai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su šiais vaistiniais preparatais nenustatyta.

Kartu vartojant kalį sulaikančių diuretikų, kalio papildų, kalio turinčių druskos pakaitalų ar kai kurių kitų vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio koncentracija serume. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama (žr. 4.4 skyrių).

Buvo atvejų, kai kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio preparatų laikinai padidėjo ličio koncentracija serume, pasireiškė jo toksinis poveikis. Panašus poveikis galimas kartu vartojant angiotenzino-II receptorių blokatorius, todėl juos vartojant su kitais vaistiniais preparatais, rekomenduojama atidžiai sekti ličio koncentraciją serume.

Kartu su angiotenzino-II receptorių blokatoriais vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (selektyvių ciklooksigenazės – 2 inhibitorių, acetilsalicilo rūgšties didesnėmis kaip 3 g paros dozėmis arba neselektyvių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo), gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis.

Angiotenzino-II receptorių blokatorių (kaip ir AKF inhibitorių) vartojant kartu su NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą ir hiperkalemiją) rizika, ypač jeigu inkstų funkcija jau sutrikusi. Kartu šių vaistinių preparatų skiriama atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientas turi vartoti pakankamai skysčių. Pradėjus gydymą šių vaistinių preparatų deriniu ir periodiškai vėliau gali būti tikslinga tirti inkstų funkciją.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmą nėštumo trimestrą AIIRB vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių), antrą ir trečią nėštumo trimestrą AIIRB vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Turimi AKF inhibitorių vartojimo pirmą nėštumo trimestrą epidemiologiniai duomenys daryti išvadų dėl teratogeninio poveikio rizikos neleidžia, tačiau negalima atmesti nežymaus jos padidėjimo galimybės. Rizikos, susijusios su AIIRB, vertinimo kontroliuojamų epidemiologinių duomenų nėra, tačiau manoma, kad jie gali kelti panašią riziką. Išskyrus atvejus, kai tęstinis gydymas AIIRB laikomas būtinu, planuojančioms pastoti pacientėms šiuos vaistinius preparatus reikia pakeisti kitais antihipertenziniais, kurių vartojimo nėštumo laikotarpiu saugumas yra ištirtas. Nustačius, kad pacientė pastojo, būtina nedelsiant nutraukti AIIRB vartojimą, ir, jei reikia, skirti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Yra žinoma, kad antrą ir trečią nėštumo trimestrus vartojami AIIRB sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Paaiškėjus, kad antrą nėštumo trimestrą moteris vartojo AIIRB, rekomenduojama ultragarsu ištirti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Kūdikius, kurių motinos nėštumo laikotarpiu vartojo AIIRB, reikia atidžiai stebėti dėl galimos hipotenzijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymo laikotarpis

Duomenų apie Candesartan Ingen Pharma vartojimą žindymo laikotarpiu nėra, todėl žindyvėms šis vaistinis preparatas nerekomenduojamas. Joms reikėtų skirti kitų vaistinių preparatų, kurių vartojimo žindymo laikotarpiu saugumas yra ištirtas geriau, ypač jeigu žindomas naujagimis arba neišnešiotas kūdikis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kandesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau remiantis jo farmakodinaminėmis savybėmis, nesitikima, kad kandesartanas paveiks šį gebėjimą. Vis dėlto, vairuojant ar valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad gydymo metu kartais gali pasireikšti svaigulys ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Hipertenzijos gydymas

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos buvo lengvos. Ryšio tarp bendro nepageidaujamų reiškinių dažnio ir dozės ar paciento amžiaus nebuvo. Dėl nepageidaujamų reiškinių kandesartano cileksetilo ir placebo vartojimą nutraukė panašus pacientų skaičius (atitinkamai 3,1% ir 3,2%).

Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant kandesartano cileksetilo pranešama apie šias nepageidaujamas reakcijas, pagal nepageidaujamų reiškinių dažnumą, mažiausiai 1% didesnį už dažnį vartojant placebo. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, pagal šią definiciją buvo galvos sukimasis (vertigo) ar svaigulys, galvos skausmas ir kvėpavimo takų infekcija.

Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Laboratorinių tyrimų duomenys

Kliniškai reikšmingo kandesartano poveikio įprastų laboratorinių tyrimų rodikliams nebuvo. Vartojant šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos inhibitorius), buvo nežymaus hemoglobino koncentracijos sumažėjimo atvejų.

Įprastinio laboratorinių tyrimų rodiklių stebėjimo kandesartano vartojantiems pacientams dažniausiai nereikia, tačiau rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino koncentraciją inkstų nepakankamumu sergančių pacientų serume.

Širdies nepakankamumo gydymas

Nepageidaujamų reiškinių pobūdis Candesartan Ingen Pharma vartojusiems širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams atitinka šio vaistinio preparato farmakologines savybes ir pacientų sveikatos būklę. Atliekant CHARM programos klinikinius tyrimus, kuomet lygintas iki 32 mg kandesartano dozių (n = 3803) ir placebo (n = 3796) poveikis, 21% kandesartano cileksetilo grupės ir 16,1% placebo grupės pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta daugiausia pranešimų, buvo hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų nepakankamumas. Jų dažniau pasireiškė vyresniems kaip 70 metų, sergantiems diabetu, taip pat kitų renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančių vaistinių preparatų (ypač AKF inhibitorių ir / arba spironolaktoną) kartu vartojusiems pacientams.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką sukaupta patirtimi.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Širdies nepakankamumui gydyti kandesartano vartojantiems pacientams dažnai pasireiškia hiperkalemija ir inkstų nepakankamumas. Rekomenduojama periodiškai tirti kreatinino ir kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Atsižvelgiant į šio vaistinio preparato farmakologinį veikimą manoma, kad svarbiausieji perdozavimo sukeliami reiškiniai turėtų būti simptominė hipotenzija ir svaigulys. Pavieniais aprašytais perdozavimo atvejais ne daugiau kaip 672 mg kandesartano cileksetilo išgėrę pacientai pasveiko be komplikacijų.

Gydymas

Pasireiškus simptominei hipotenzijai, turi būti pradėtas palaikomasis gydymas ir stebimi gyvybės požymiai. Būtina paguldyti pacientą ir pakelti jo kojas, jei to nepakanka – didinti plazmos tūrį infuzuojant, pvz., izotoninio natrio chlorido tirpalo, jeigu nepakanka ir to, galima skirti simpatomimetikų.

Hemodializuojant kandesartanas nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino-II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas – C09C A06

Angiotenzinas-II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, turintis reikšmės hipertenzijos, širdies nepakankamumo bei kitų širdies ir kraujagyslių sutrikimų patologinei fiziologijai. Be to, jis turi reikšmės veikiamų organų hipertrofijos ir pažeidimų patogenezei. Svarbiausieji fiziologiniai angiotenzino-II poveikiai (kraujagyslių susiaurėjimas, aldosterono sekrecijos stimuliacija, druskos ir vandens homeostazės reguliavimas, ląstelių augimo stimuliavimas) perduodami per I tipo (AT 1) receptorius.

Kandesartanas yra provaistas, tinkamas vartoti per burną. Vykstant esterio hidrolizei absorbcijos iš virškinimo trakto metu, jis greitai paverčiamas veikliąja medžiaga – kandesartanu. Kandesartanas yra angiotenzino-II receptorių blokatorius, selektyvus AT 1 receptoriams. Jis stipriai prisijungia prie šių receptorių, lėtai nuo jų atsipalaiduoja ir neturi agonistinio aktyvumo.

Kandesartanas neslopina AKF, skatinančio angiotenzino-I virtimą angiotenzinu-II bei bradikinino irimą. Poveikio AKF nepasireiškia, bradikinino ir substancijos P veikimas nesustiprėja. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu kandesartano cileksetilą vartoję pacientai pradėjo kosėti rečiau negu vartoję AKF inhibitorius. Kandesartanas nesijungia prie kitų širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų ir jų neblokuoja. Dėl angiotenzinui-II jautrių receptorių (AT 1) blokavimo priklausomai nuo dozės padidėja renino, angiotenzino-I ir angiotenzino-II bei sumažėja aldosterono koncentracija plazmoje.

Hipertenzija

Hipertenzija sergantiems pacientams kandesartanas sukelia nuo dozės priklausomą ilgalaikį arterinio kraujospūdžio sumažėjimą. Antihipertenzinį poveikį lemia sisteminio periferinio pasipriešinimo sumažėjimas be refleksinio širdies susitraukimų padažnėjimo. Nėra duomenų, kurie rodytų, kad pirma dozė sukeltų sunkią ar pernelyg ryškią hipotenziją, arba kad nutraukus šio vaistinio preparato vartojimą pasireikštų rikošetinė hipertenzija.

Išgėrus vieną kandesartano cileksetilo dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 val. Nepertraukiamai vartojant bet kokią šio vaistinio preparato dozę, didžiausia kraujospūdį mažinančio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites; gydant ilgai kraujospūdis išlieka sumažėjęs. Metaanalizės duomenimis, vidutinis papildomas dozės padidinimo nuo 16 mg iki 32 mg vieną kartą per parą sukeliamas poveikis yra silpnas. Vis dėlto, atsižvelgiant į skirtingų asmenų organizmo ypatybių skirtumus, kai kuriems pacientams galima tikėtis stipresnio už vidutinį poveikio.

Vieną kartą per parą vartojamas kandesartanas užtikrina veiksmingą ir stabilų kraujospūdžio mažėjimą visas 24 val., skirtumas tarp stipriausiojo ir silpniausiojo poveikio šio intervalo metu būna mažas. Atlikti du atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo pobūdžio klinikiniai tyrimai kandesartano ir losartano antihipertenziniam poveikiui bei toleravimui palyginti (juose dalyvavo 1268 pacientai, sirgę lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija). Vartojant 32 mg kandesartano cileksetilo vieną kartą per parą, vidutinis kraujospūdžio (sistolinio/diastolinio) sumažėjimas esant minimaliai vaistinio preparato koncentracijai buvo 13,1/10,5 mmHg, vartojant 100 mg losartano kalio vieną kartą per parą – 10/8,7 mmHg (sumažėjimo skirtumas – 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kartu vartojamų kandesartano cileksetilo ir hidrochlorotiazido antihipertenzinis poveikis sumuojasi. Antihipertenzinis poveikis taip pat sustiprėja kandesartano cileksetilą vartojant kartu su amlodipinu ar felodipinu.

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą blokuojančių vaistinių preparatų (įskaitant kandesartaną) antihipertenzinis poveikis juodaodžiams pacientams (jų organizme renino koncentracija paprastai būna maža) yra silpnesnis negu kitiems. Atviro neintervencinio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 5156 diastoline hipertenzija sirgę pacientai, metu kandesartaną vartojusių juodaodžių pacientų kraujospūdis sumažėjo reikšmingai mažiau negu kitų (atitinkamai 14,4/10,3 mmHg ir 19/12,7 mmHg, p < 0,0001 / p < 0,0001).

Kandesartanas didina inkstų kraujotaką ir neveikia glomerulų filtracijos greičio arba jį didina, inkstų kraujagyslių pasipriešinimas ir filtruojamoji frakcija sumažėja. Trijų mėnesių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu su mikroalbuminurija sergantys pacientai, metu padidėjusiam kraujospūdžiui mažinti vartotas kandesartano cileksetilas sumažino albumino išskyrimą su šlapimu (albumino ir kreatinino santykis sumažėjo vidutiniškai 30%, 95% pasikliautinasis intervalas – 15–42%). Duomenų apie kandesartano poveikį inkstų pažeidimo progresavimui link diabetinės nefropatijos nėra.

Kandesartano cileksetilo, vartojamo 8–16 mg dozėmis (vidutinė dozė – 12 mg) vieną kartą per parą, poveikis sergamumui kardiovaskulinėmis ligomis ir mirštamumui nuo jų tirtas atliekant atsitiktinės atrankos klinikinį tyrimą SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly – pažintinės funkcijos ir prognozės senyvame amžiuje tyrimas). Jame dalyvavę 4937 senyvi pacientai (amžius – 70–89 metų, 21% buvo 80 metų ir vyresni), kurie sirgo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, buvo stebimi vidutiniškai 3,7 metų. Pacientai vartojo kandesartano cileksetilą arba placebą ir (pagal poreikį) kitų antihipertenzinių vaistų. Kandesartano grupės pacientų kraujospūdis sumažėjo nuo 166/90 mmHg iki 145/80 mmHg, kontrolinės grupės – nuo 167/90 mmHg iki 149/82 mmHg. Statistiškai reikšmingos pagrindinės vertinamosios baigties (angl., primary endpoint) – didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių (kardiovaskulinių mirčių, nemirtinų insultų ir nemirtinų miokardo infarktų) – dažnio skirtumo nenustatyta. Kandesartano grupėje 1 000 pacientų - metų tokių reiškinių buvo 26,7, kontrolinėje – 30 (santykinė rizika – 0,89, 95% PI – 0,75-1,06, p = 0,19).

Širdies nepakankamumas

CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity; – kandesartano vartojimas sergant širdies nepakankamumu – mirštamumo ir sergamumo sumažėjimo vertinimas) klinikinių tyrimų programa parodė, kad gydymas kandesartano cileksetilu mažina pacientų, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, mirčių ir hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnį, lengvina ligos simptomus.

Šią placebu kontroliuojamų, dvigubai aklo pobūdžio klinikinių tyrimų programą, į kurią buvo įtraukti II-IV NYHA funkcinės klasės širdies nepakankamumu sergantys pacientai, sudarė trys atskiri tyrimai: CHARM-Alternative (n = 2028) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo ≤ 40%, nevartoję AKF inhibitorių dėl netoleravimo (dažniausiai dėl kosulio, 72%); CHARM-Added (n = 2548) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo ≤ 40%, kartu vartoję AKF inhibitorius; CHARM-Preserved (n = 3023) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo > 40%. Pacientai, kurių širdies nepakankamumo gydymas iki tyrimo buvo optimalus, atsitiktinai parinkti papildomai vartoti placebą arba kandesartano cileksetilą (jo dozė didinta nuo 4 mg ar 8 mg vieną kartą per parą iki 32 mg 1 kartą per parą arba didžiausios toleruotos, vidutiniškai iki 24 mg). Stebėjimo trukmės mediana buvo 37,7 mėn. Po 6 mėn. gydymo kandesartano cileksetilą toliau vartojo 89% pacientų, 63% iš jų dozė buvo 32 mg.

CHARM-Alternative tyrimo metu sudėtinė vertinamoji baigtis (angl., composite endpoint), kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams buvo reikšmingai palankesnė negu placebo (santykinė rizika – 0,77, 95% PI – 0,67-0,89, p < 0,001). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 23%. Šią vertinamąją baigtį patyrė 33% (95% PI – 30,1‑36) kandesartaną ir 40% (95% PI – 37‑43,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 7% (95% PI – 11,2‑2,8). Norint vieną pacientą apsaugoti nuo kardiovaskulinės mirties ar hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 14 pacientų. Kita bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė mirčių dėl bet kurios priežasties ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,80, 95% PI 0,70-0,92, p = 0,001). Šią vertinamąją baigtį patyrė 36,6% (95% PI – 33,7‑39,7) kandesartaną ir 42,7% (95% PI – 39,6‑45,8) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 6.0% (95% PI – 10,3‑1,8). Išvadą apie palankesnį kandesartano poveikį lėmė abiejų vertintų rodiklių (mirčių skaičiaus ir sergamumo) sumažėjimas. Vartojant kandesartano cileksetilą, pagerėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,008).

CHARM-Added tyrimo metu bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,85, 95% PI – 0,75-0,96, p = 0,011). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 15%. Šią vertinamąją baigtį patyrė 37,9% (95% PI – 35,2‑40,6) kandesartaną ir 42,3% (95% PI – 39,6‑45,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 4,4% (95% PI – 8,2‑0,6). Norint vieną pacientą apsaugoti nuo kardiovaskulinės mirties ir hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 23 pacientus. Kita bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė mirčių dėl bet kurios priežasties ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis (santykinė rizika – 0,87, 95% PI – 0,78-0,98, p = 0,021). Šią vertinamąją baigtį patyrė 42,2% (95% PI – 39,5‑45) kandesartaną ir 46,1% (95% PI – 43,4‑48,9) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 3,9% (95% PI – 7,8‑0,1). Išvadą apie palankesnį kandesartano poveikį lėmė abiejų vertinamųjų baigčių (mirčių skaičiaus ir sergamumo) sumažėjimas. Vartojant kandesartano cileksetilą, pagerėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,02).

CHARM-Preserved tyrimo metu bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, statistiškai reikšmingai nesiskyrė (santykinė rizika – 0,89, 95% PI – 0,77-1,03, p = 0,118).

Atskirai kiekvieno iš šių trijų CHARM tyrimų duomenimis apskaičiuotas mirčių dėl bet kurios priežasties dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Mirčių dėl visų priežasčių dažnis buvo taip pat įvertintas bendrose populiacijose: bendrai CHARM-Alternative ir CHARM-Added populiacijai santykinė rizika buvo 0,88 (95% PI – 0,79-0,98, p = 0,018), bendrai visų trijų tyrimų populiacijai – 0,91 (95% PI – 0,83-1,00, p = 0,055).

Palankus kandesartano poveikis buvo nuolatinis, nuo amžiaus, lyties ir kartu vartotų vaistinių preparatų jis nepriklausė. Kandesartanas taip pat buvo veiksmingas pacientams, kartu vartojusiems beta adrenoblokatorių ir AKF inhibitorius, o palankus poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo to, ar pacientai vartojo tikslinę (nurodytą gydymo rekomendacijose) AKF inhibitoriaus dozę.

Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija susilpnėjusi (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤ 40%), kandesartanas mažina sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą ir spaudimą plaučių kapiliarų tinkle, didina renino aktyvumą ir angiotenzino-II koncentraciją, mažina aldosterono koncentraciją plazmoje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Išgertas kandesartano cileksetilas paverčiamas aktyvia medžiaga – kandesartanu. Kandesartano absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus kandesartano cileksetilo tirpalo, yra maždaug 40%. Santykinis tablečių biologinis prieinamumas, palyginus su geriamuoju tirpalu, yra apie 34% (įvairuoja labai mažai), todėl apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 14%. Išgėrus tabletę, vidutinė didžiausia koncentracija serume (C_max) susidaro po 3–4 val.

Didinant dozę terapinėse ribose, kandesartano koncentracija serume didėja tiesine tvarka. Su lytimi susijusių kandesartano farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Maistas neturi reikšmingos įtakos plotui po kandesartano koncentracijos ir laiko kreive (AUC).

Daug (daugiau kaip 99%) kandesartano būna prisijungusio prie plazmos baltymų, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

Biotransformacija ir eliminacija

Daugiausia kandesartano eliminuojama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi, mažai – vykstant metabolizmui kepenyse (CYP2C9). Turimais sąveikos tyrimų duomenimis, CYP2C9 ir CYP3A4 aktyvumo šis vaistinis preparatas neveikia. Tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis sąveikos in vivo su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4. Kandesartano galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 9 val. Vartojant kartotines dozes, organizme jo nesikaupia.

Kandesartano bendras plazmos klirensas yra maždaug 0,37 ml/min./kg, inkstų –maždaug 0,19 ml/min./kg. Kandesartano eliminacija per inkstus vyksta glomerulų filtracijos ir aktyvios kanalėlių sekrecijos būdais. Išgėrus ¹⁴C žymėto kandesartano cileksetilo, maždaug 26% dozės išskiriama su šlapimu kandesartano ir 7% – neaktyvaus metabolito pavidalu, maždaug 56% randama išmatose kandesartano ir 10% – neaktyvaus metabolito pavidalu.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių, palyginus su jaunais, plazmoje kandesartano C_max būna didesnė maždaug 50%, AUC – maždaug 80%. Vis dėlto, vartojant tokią pačią dozę, kandesartano poveikis jaunų ir senyvų žmonių kraujospūdžiui bei jo nepageidaujamų reiškinių dažnis būna panašūs (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant šį vaistinį preparatą kartotinai pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50%, o AUC – maždaug 70%, tačiau pusinės eliminacijos laikas nepakinta (palyginus su žmonėmis, kurių inkstų funkcija normali). Vartojant šį vaistinį preparatą kartotinai pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50%, AUC – maždaug 110%, o galutinės pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug dvigubai. Kandesartano AUC hemodializuojamiems pacientams yra panašus į pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.

Atlikti du tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Vieno tyrimo duomenimis, kandesartano vidutinis AUC buvo didesnis maždaug 20%, kito – 80% (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartojimo patirties nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Duodant kandesartano kliniškai svarbiomis dozėmis, nenormalaus sisteminio ar pažeidžiančio organus toksinio poveikio nenustatyta. Ikiklinikiniai saugumo tyrimai parodė didelių kandesartano dozių poveikį pelių, žiurkių, šunų ir beždžionių inkstams bei eritrocitų rodikliams. Kandesartanas sukėlė eritrocitų skaičiaus, hemoglobino koncentracijos ir hematokrito rodiklio sumažėjimą. Kandesartano sukelti inkstų pokyčiai (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas ir bazofilija; padidėjusi šlapalo ir kreatinino koncentracija plazmoje) gali būti kraujospūdį mažinančio poveikio, dėl kurio pablogėja inkstų kraujotaka, pasekmė. Be to, kandesartanas sukėlė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją, kurios priežastimi laikytas jo farmakologinis poveikis. Manoma, kad gyvūnams rasta inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ar hipertrofija žmonių gydymui terapinėmis dozėmis yra nereikšminga.

Pastebėtas nėštumo pabaigoje duodamo kandesartano fetotoksinis poveikis (žr. 4.6 skyrių).

In vitro ir in vivo atliktų mutageniškumo mėginių duomenimis, mutageninio ar klastogeninio poveikio žmogui kandesartanas neturėtų sukelti. Kancerogeninį poveikį rodančių duomenų negauta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dokuzato natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Karmeliozės kalcio druska

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas (E572)

Raudonasis geležies oksidas (E172) (tik 16 mg ir 32 mg tabletėse)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

Candesartan Ingen Pharma 4 mg ir 8 mg: 24 mėnesiai.

Candesartan Ingen Pharma 16 mg ir 32 mg: 30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Candesartan Ingen Pharma 4 mg ir 8 mg: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Candesartan Ingen Pharma 16 mg ir 32 mg: šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC / PVdC aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 28 tabletės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.