Bosentan Norameda

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bosentan Norameda 125 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 125 mg bozentano (atitinka 129,082 mg bozentano monohidrato).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Šviesiai oranžinė, ovali, abipus išgaubta, 11 mm dydžio plėvele dengta tabletė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) gydymas pacientams, sergantiems PSO III funkcinės klasės PAH, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą ir palengvinti simptomus. Veiksmingumas buvo patvirtintas gydant:

• pirminę (idiopatinę ar paveldimą) PAH;
• antrinę PAH, sukeltą sklerodermijos be reikšmingos intersticinės plaučių ligos;
• PAH, susijusią su įgimtais sisteminės ir plaučių kraujotakos šuntais ir Eizenmengerio (Eisenmenger) fiziologija.

Tam tikras būklės pagerėjimas stebėtas ir pacientams, sergantiems PSO II funkcinės klasės PAH (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, su maistu arba be maisto. Plėvele dengtas tabletes reikia nuryti užsigeriant vandeniu.

Plautinė arterinė hipertenzija

Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. 

Suaugusių pacientų gydymas Bosentan Norameda pradedamas nuo 62,5 mg dozės, kuri vartojama du kartus per parą 4 savaites, po to dozė didinama iki du kartus per parą vartojamos 125 mg palaikomosios dozės.

Tinkamai kontroliuojamų tyrimų metu optimali palaikomoji dozė 2 metų ir vyresniems vaikams nenustatyta. Vis dėlto vaikų farmakokinetikos duomenys rodo, kad vidutinė bozentano koncentracija vaikų plazmoje buvo mažesnė, negu suaugusiųjų plazmoje ir nedidėjo vaikams du kartus per parą pradėjus vartoti didesnę kaip 2 mg/kg kūno svorio Bosentan Norameda dozę (žr. 5.2 skyrių). Remiantis šiais farmakokinetikos rezultatais mažai tikėtina, kad didesnės dozės būtų labiau veiksmingos, be to negalima paneigti, kad mažiems vaikams skiriamos didesnės dozės gali padidinti nepageidaujamų reiškinių dažnį. Klinikinių tyrimų, skirtų palyginti du kartus per parą vartojamos 2 mg/kg ir 4 mg/kg kūno svorio dozės veiksmingumo ir saugumo santykį vaikams, neatlikta.

Klinikinės jaunesnių kaip 2 metų vaikų gydymo patirties yra nedaug.

Jei klinikinė būklė blogėja (pvz., jei per 6 minutes nueinamo atstumo testo metu atstumas sumažėja bent 10%, palyginti su rezultatu iki gydymo) nepaisant gydymo Bosentan Norameda mažiausiai 8 savaites (tikslinę dozę vartojant bent 4 savaites), reikia apsvarstyti alternatyvų gydymą. Vis dėlto kai kuriems pacientams, kuriems po 8 gydymo Bosentan Norameda savaičių reakcijos nepasireiškia, palankus poveikis gali pasireikšti po papildomų 4‑8 gydymo savaičių.

Jei vėliau klinikinė būklė blogėja nepaisant gydymo Bosentan Norameda (t.y. po keleto gydymo mėnesių), gydymą reikėtų iš naujo įvertinti. Kai kurie pacientai, tinkamai nereaguojantys į gydymą du kartus per parą vartojama 125 mg Bosentan Norameda doze, gali šiek tiek pagerinti fizinį pajėgumą, jei dozė didinama iki du kartus per parą vartojamos 250 mg dozės. Reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į tai, kad toksinis poveikis kepenims priklauso nuo dozės (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Gydymo nutraukimas

Duomenų apie staigaus gydymo Bosentan Norameda nutraukimo poveikį nėra. Duomenų apie ūminį atoveiksmį negauta. Vis dėlto, siekiant išvengti galimo klinikinio pablogėjimo dėl galimo atoveiksmio poveikio, dozę rekomenduojama mažinti palaipsniui (dozę mažinti perpus 3–7 dienų laikotarpiu). Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas intensyvus stebėjimas. Nusprendus nutraukti Bosentan Norameda vartojimą, tai reikia atlikti laipsniškai ir tuo pat metu pradėti alternatyvų gydymą.

Specialios pacientų grupės

Dozavimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (t.y. A klasė pagal Child-Pugh), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Bosentan Norameda draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Dozavimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Dialize gydomiems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Dozavimas senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, t. y. B arba C klasės pagal Child-Pugh (žr. 5.2 skyrių).
• Pradinis kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato aminotransferazės (AST) ir (arba) alanino aminotransferazės (ALT) aktyvumas daugiau nei 3 kartus viršija normalią ribą (žr. 4.4 skyrių).
• Vartojimas kartu su ciklosporinu A (žr. 4.5 skyrių).
• Nėštumas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Pacientė yra vaisingo amžiaus moteris, nevartojanti patikimų kontracepcijos priemonių (žr. 4.4, 4.5 ir 4.6 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Bosentan Norameda veiksmingumas gydant sunkia plautine arterine hipertenzija sergančius pacientus nenustatytas. Jei klinikinė būklė blogėja, reikia pradėti gydymą, rekomenduojamą esant sunkiai ligos stadijai (pvz., pradėti vartoti epoprostenolio) (žr. 4.2 skyrių).

Bozentano naudos ir rizikos santykis pacientams, kuriems yra I PSO klasės funkcinės būklės plautinė hipertenzija, nebuvo nustatytas.

Gydymą Bosentan Norameda galima pradėti tik tada, jei sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg.

Nenustatyta, ar Bosentan Norameda sukelia teigiamą poveikį esamų pirštų opų gijimui.

Kepenų funkcija

Bozentano sukeliamas kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato ir alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) aktyvumo padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčių paprastai atsiranda per pirmąsias 26 gydymo savaites, tačiau jų gali atsirasti ir vėlesniu gydymo laikotarpiu (žr. 4.8 skyrių). Tokį padidėjimą iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų šalinimo iš kepenų ląstelių slopinimas, tačiau su kepenų funkcijų sutrikimu tikriausiai yra susiję ir kiti mechanizmai, kurie nėra tiksliai nustatyti. Negalima paneigti, kad vyksta bozentano kaupimasis hepatocituose, dėl kurio vyksta galimai sunkų kepenų pažeidimą sukelianti citolizė, ir su imunine sistema susijusių mechanizmų. Kepenų funkcijų sutrikimo rizika taip pat gali padidėti, kai kartu su bozentanu vartojama vaistinių preparatų, kurie slopina tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicino, glibenklamido ir ciklosporino A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug.

Kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia išmatuoti prieš pradedant gydymą ir po to kas mėnesį gydymo Bosentan Norameda metu. Be to, kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia ištirti praėjus 2 savaitėms po bet kokio dozės padidinimo.

Rekomendacijos, padidėjus ALT/AST aktyvumui

ALT / AST aktyvumas          Gydymo ir stebėjimo rekomendacijos

> 3 ir ≤ 5 × VNR                   Patvirtinti kitu kepenų fermentų tyrimu; jei patvirtinama, reikia priimti sprendimą dėl tolesnio Bosentan Norameda vartojimo (ar tęsti gydymą mažesne doze, ar gydymą nutraukti) pagal konkretaus paciento situaciją (žr. 4.2 skyrių). Toliau stebėti aminotransferazių aktyvumą ne rečiau kaip kas 2 savaites. Jei aminotransferazių aktyvumas vėl pasidaro toks, koks buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti gydymo Bosentan Norameda tęsimą ar atnaujinimą toliau nurodytomis sąlygomis.

> 5 ir ≤ 8 × VNR P                Patvirtinti kitu kepenų fermentų tyrimu; jei patvirtinama gydymą nutraukti ir stebėti aminotransferazių aktyvumą ne rečiau kaip kas 2 savaites. Jei aminotransferazių aktyvumas vėl pasidaro toks, koks buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti gydymo Bosentan Norameda atnaujinimą toliau nurodytomis sąlygomis.

> 8 × VNR                            Gydymą Bosentan Norameda reikia nutraukti ir nebeatnaujinti.

Jei atsiranda su kepenų pažeidimu susijusių klinikinių simptomų, t.y. pykinimas, vėmimas, karščiavimas, pilvo skausmas, gelta, neįprastas apsnūdimas, nuovargis ar į gripą panašus sindromas (sąnarių skausmas, raumenų skausmas, karščiavimas), gydymą Bosentan Norameda reikia nutraukti ir nebeatnaujinti.

Gydymo atnaujinimas

Gydymo Bosentan Norameda atnaujinimą reikia svarstyti tik tuo atveju, jei galima gydymo Bosentan Norameda nauda yra didesnė nei galima rizika ir jei kepenų aminotransferazių aktyvumas yra toks, koks buvo prieš gydymą. Rekomenduojama pasikonsultuoti su kepenų ligų gydytoju. Atnaujinant gydymą, reikia vadovautis nurodymais, pateiktais 4.2 skyriuje. Aminotransferazių aktyvumą reikia ištirti per 3 dienas po gydymo atnaujinimo pradžios, tada dar po 2 savaičių ir po to pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas.

VNR = viršutinė normos riba

Hemoglobino koncentracija

Gydymas bozentanu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresavo ir stabilizavosi po pirmųjų 4–12 gydymo savaičių. Hemoglobino koncentraciją rekomenduojama patikrinti prieš gydymo pradžią, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 mėnesius ir po to kas ketvirtį. Jei hemoglobino koncentracija sumažėja kliniškai reikšmingai, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir pacientą ištirti, siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta pranešimų apie anemijos atvejus, kai reikėjo perpilti eritrocitų masę (žr. 4.8 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys

Gydymo Bosentan Norameda negalima pradėti vaisingo amžiaus moterims, nebent jos vartoja veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.5 skyrių) ir prieš pradedant gydymą atliktas nėštumo testas yra neigiamas (žr. 4.6 skyrių).

Prieš pradedant vaisingo amžiaus moters gydymą Bosentan Norameda, reikia patikrinti, ar moteris nėra nėščia, tinkamai patarti dėl patikimų kontracepcijos metodų naudojimo ir pradėti taikyti patikimą kontracepcijos metodą. Pacientės ir vaistinį preparatą skiriantys gydytojai privalo žinoti, kad, vartojant Bosentan Norameda, hormoniniai kontraceptikai dėl galimos farmakokinetinės sąveikos gali tapti neveiksmingi (žr. 4.5 skyrių). Dėl šios priežasties vien tik hormoninių kontraceptikų (įskaitant geriamuosius, injekuojamuosius, transderminius ir implantuojamuosius) vaisingo amžiaus moterims vartoti draudžiama: reikia naudoti ir papildomą arba alternatyvų patikimą kontracepcijos metodą. Jei kyla bet kokių abejonių, kokį kontracepcijos metodą pasiūlyti konkrečiai pacientei, rekomenduojama pasitarti su ginekologu.

Atsižvelgiant į galimą hormoninių kontraceptikų neveiksmingumą gydymo Bosentan Norameda metu bei įvertinus tai, kad nėštumo metu plautinė hipertenzija gali labai pasunkėti, nėštumo testą gydymo Bosentan Norameda metu rekomenduojama atlikti vieną kartą per mėnesį, kad būtų galima anksti nustatyti nėštumą.

Plaučių venų okliuzinė liga 

Buvo pranešta apie plaučių edemos atvejus, kraujagysles plečiančiais preparatais (daugiausia prostaciklinais) gydant plaučių venų okliuzine liga sergančius pacientus. Jei Bosentan Norameda gydomiems PAH sergantiems pacientams atsiradus plaučių edemos požymių, reikia atsižvelgti į susijusios venų okliuzinės ligos galimybę. Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje gauta retų pranešimų apie plaučių edemą Bosentan Norameda gydomiems pacientams, kuriems buvo įtarta plaučių venų okliuzinė liga.

Pacientai, sergantys plautine arterine hipertenzija su susijusiu kairiojo skilvelio nepakankamumu

Specifinių pacientų, sergančių plautine hipertenzija ir susijusiu kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimu, tyrimų neatlikta. Vis dėlto placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 1611 sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) sergančių pacientų su buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 pacientai vartojo bozentano, 807– placebo) (tyrimas AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Šio tyrimo metu per pirmąsias 4–8 gydymo bozentanu savaites padidėjo hospitalizacijos dėl LŠN dažnis, tai gali būti susiję su skysčių susilaikymu. Šio tyrimo metu skysčių susilaikymas pasireiškė ankstyvu kūno svorio padidėjimu, hemoglobino koncentracijos sumažėjimu ir kojų edemų dažnio padidėjimu. Šio tyrimo pabaigoje bozentano ir placebo vartojusių pacientų širdies nepakankamumo gydymo ligoninėje dažnis ir mirtingumas nesiskyrė. Dėl tos priežasties rekomenduojama stebėti, ar pacientams neatsiranda skysčio susilaikymo požymių (pvz., ar nedidėja kūno svoris), ypač jei tuo pat metu pasireiškia sunkus sistolinės funkcijos sutrikimas. Jei toks poveikis pasireiškia, rekomenduojama pradėti gydymą diuretikais arba didinti jau vartojamų diuretikų dozę. Gydymą diuretikais reikia apsvarstyti pacientams, kuriems skysčio susilaikymo požymių yra jau prieš gydymo Bosentan Norameda pradžią.

Plautinė arterinė hipertenzija, susijusi su ŽIV infekcija

Klinikinių tyrimų duomenų apie Bosentan Norameda poveikį juo gydant pacientus, sergančius su ŽIV infekcija susijusia PAH ir vartojančius vaistinių preparatų nuo retrovirusų, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Bozentano ir lopinaviro bei ritonaviro sąveikos tyrimo su sveikais žmonėmis metu nustatyta, kad bozentano koncentracija plazmoje padidėja, didžiausia koncentracija būna per pirmąsias 4 gydymo dienas (žr. 4.5 skyrių). Jei Bosentan Norameda pradedami gydyti pacientai, kuriems būtina vartoti ritonaviru suaktyvinamų proteazės inhibitorių, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas Bosentan Norameda toleruoja, ypač atidžiai pacientą reikia stebėti dėl galimos hipertenzijos ir kepenų funkcijos tyrimų rodmenų pokyčių (ypač pradedant pirminį gydymą). Jei bozentanas yra vartojamas kartu su vaistiniais preparatais nuo retrovirusų, negalima atmesti ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir nepageidaujamų hematologinių reiškinių rizikos. Kadangi gali pasireikšti sąveika, susijusi su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. 4.5 skyrių), gali sumažėti priešretrovirusinio gydymo veiksmingumas, todėl tokių pacientų ŽIV infekcijos eigą reikia atidžiai stebėti.

Antrinė plautinė hipertenzija, sukelta lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL)

Bozentano saugumas ir toleravimas buvo analizuojamas žvalgomojo 12 savaičių trukmės tyrimo (be kontrolinės grupės), kuriame dalyvavo 11 pacientų, sergančių antrine sunkios LOPL (III stadijos pagal GOLD klasifikaciją) sukelta plautine hipertenzija, metu. Buvo nustatytas minutinės ventiliacijos padidėjimas ir įsotinimo deguonimi sumažėjimas, o dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris bozentano vartojimą nutraukus išnyko.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Glibenklamidas: Bosentan Norameda vartoti kartu su glibenklamidu nerekomenduojama, kadangi didėja kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems būtinas gydymas nuo diabeto, reikia skirti vartoti kitokio vaistinio preparato nuo diabeto

Flukonazolas: Bosentan Norameda vartoti kartu su flukonazolu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Nors tokio derinio poveikis netirtas, gali labai padidėti bozentano koncentracija plazmoje.

Rifampicinas: Bosentan Norameda vartoti kartu su rifampicinu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Bosentan Norameda nerekomenduojama vartoti tiek su CYP3A4 inhibitoriais, tiek su CYP2C9 inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bozentanas yra citochromo P450 (CYP) izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 induktorius. In vitro duomenys rodo, kad vyksta ir CYP2C19 indukcija. Vadinasi, kartu su Bosentan Norameda vartojamų medžiagų, kurias metabolizuoja minėti izofermentai, koncentracija plazmoje sumažės. Reikia atsižvelgti į tai, kad šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų veiksmingumas gali sumažėti. Pradėjus gydymą Bosentan Norameda, pakeitus dozę arba gydymą nutraukus, gali reikėti keisti minėtų vaistinių preparatų dozę.

Bozentaną metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4. Šių izofermentų slopinimas gali padidinti bozentano koncentraciją plazmoje (žr. poskyrį apie ketokonazolą). CYP2C9 inhibitorių įtaka bozentano koncentracijai tirta nebuvo. Tokį derinį reikia vartoti atsargiai. Kartu su flukonazolu, kuris daugiausia slopina CYP2C9, tačiau iš dalies ir CYP3A4, vartojamo bozentano koncentracija plazmoje gali labai padidėti. Tokio derinio vartoti nerekomenduojama. Dėl tos pačios priežasties stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo arba ritonaviro) ir CYP2C9 inhibitorių (pvz., vorikonazolo) vartoti kartu su Bosentan Norameda nerekomenduojama.

Ciklosporinas A: Bosentan Norameda vartoti kartu su ciklosporinu A (kalcineurino inhibitoriumi) draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Nustatyta, kad šių preparatų vartojant kartu, pradinė mažiausia bozentano koncentracija buvo maždaug 30 kartų didesnė, nei vartojant vien bozentano. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, bozentano koncentracija plazmoje buvo 3–4 kartus didesnė, nei vartojant vien bozentano. Labiausiai tikėtinas šios sąveikos mechanizmas yra ciklosporino sukeltas pernašos baltymų veikiamo bozentano patekimo į hepatocitus slopinimas. Ciklosporino A (CYP3A4 substrato) koncentracija kraujyje sumažėjo maždaug 50%. Tai greičiausiai sukelia bozentano sukeliama CYP3A4 indukcija.

Takrolimuzas, sirolimuzas: Bosentan Norameda vartojimas kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu tyrimų su žmonėmis metu neanalizuotas, tačiau gali didėti kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu vartojamo bozentano koncentracija plazmoje (kaip ir Bosentan Norameda vartojant kartu su ciklosporinu A). Bosentan Norameda gali sumažinti kartu vartojamų takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją plazmoje. Todėl dėl šios priežasties Bosentan Norameda vartoti kartu su ir takrolimuzu ar sirolimuzu nerekomenduojama. Pacientus, kuriuos gydyti tokiu vaistinių preparatų deriniu būtina, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda su Bosentan Norameda susijusių nepageidaujamų reiškinių, be to, būtina stebėti takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją kraujyje.

Glibenklamidas: kartu su bozentanu (po 125 mg du kartus per parą 5 dienas) vartojamo glibenklamido (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo 40%, tai gali reikšmingai sumažinti hipoglikeminį poveikį. Bozentano koncentracija plazmoje taip pat sumažėjo 29%. Be to, pacientams, kurie vartojo šį vaistinių preparatų derinį, dažniau padidėjo aminotransferazių aktyvumas. Ir glibenklamidas, ir bozentanas slopina tulžies druskų išskyrimo siurblį, tuo galima paaiškinti aminotransferazių aktyvumo padidėjimą Atsižvelgiant į tai, minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Duomenų apie sąveiką su kitais sulfonilšlapalo preparatais nėra.

Hormoniniai kontraceptikai: kartu su bozentanu (po 125 mg du kartus per parą 7 dienas) pavartojus vienkartinę geriamojo kontraceptiko dozę (1 mg noretisterono ir 35 mikrogramai etinilestradiolio), noretisterono ir etinilestradiolio AUC sumažėjo atitinkamai 14% ir 31%. Vis dėlto kai kurių moterų organizme noretisterono ekspozicija sumažėjo net 56%, o etinilestradiolio –66%. Dėl šios priežasties manoma, kad vien hormoniniai kontraceptikai, nepriklausomai nuo jų vartojimo būdo (geriamieji, transderminiai ar implantuojamieji), nėra patikimas kontracepcijos būdas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Varfarinas: varfariną vartojant kartu su bozentanu (po 500 mg du kartus per parą 6 dienas), S-varfarino (CYP2C9 substrato) ir R-varfarino (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje sumažėjo atitinkamai 29% ir 38%. Remiantis klinikine plautine hipertenzija sergančių pacientų gydymo bozentanu kartu su varfarinu patirtimi, kliniškai reikšmingo tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) nebūna, varfarino dozės (lyginant pradinę dozę su doze klinikinio tyrimo pabaigoje) keisti neprireikia.

Be to, tyrimų metu varfarino dozės keitimo dėl TNS pokyčių ar nepageidaujamo poveikio dažnis buvo panašus ir bozentano, ir placebo vartojusiems pacientams. Gydymo bozentanu metu varfarino ir panašių geriamųjų antikoaguliantų dozės keisti nereikia, tačiau rekomenduojama dažniau tirti TNS, ypač gydymo bozentanu pradžioje ir laipsniško dozės didinimo laikotarpiu.

Simvastatinas: simvastatiną vartojant kartu su bozentanu (po 125 mg du kartus per parą 5 dienas), simvastatino (CYP3A4 substrato) ir jo aktyvaus β-hidroksi rūgšties metabolito koncentracija plazmoje sumažėjo atitinkamai 34% ir 46%. Simvastatinas kartu vartojamo bozentano koncentracijai plazmoje įtakos neturėjo. Reikia apsvarstyti cholesterolio kiekio stebėjimą ir atitinkamai koreguoti dozavimą.

Ketokonazolas: stiprų CYP3A4 inhibitorių ketokonazolą vartojant kartu su bozentanu (po 62,5 mg du kartus per parą 6 dienas), bozentano koncentracija plazmoje padidėjo maždaug 2 kartus. Laikoma, kad Bosentan Norameda dozės koreguoti nereikia. Nors toks poveikis in vivo tyrimais patvirtintas nebuvo, panašaus bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimo galima tikėtis kartu vartojant ir kitokių stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., itrakonazolo arba ritonaviro). Vis dėlto, jei kartu vartojama CYP3A4 inhibitorių, pacientų, kurių organizme su CYP2C9 susijęs metabolizmas vyksta lėtai, plazmoje bozentano koncentracija gali padidėti dar labiau ir dėl to gali atsirasti žalingų nepageidaujamų reiškinių.

Rifampicinas: 9 sveikiems asmenims 7 dienas pavartojus bozentano (po 125 mg du kartus per parą) kartu su stipriu CYP2C9 ir CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo 58%, o tam tikrais atvejais ji gali sumažėti beveik 90%. Dėl to tikėtina, kad kartu su rifampicinu vartojamo bozentano poveikis reikšmingai sumažės. Duomenų apie kitus CYP3A4 induktorius, pvz., karbamazepiną, fenobarbitalį, fenitoiną ir jonažolių preparatus, nepakanka, tačiau manoma, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo bozentano sisteminė ekspozicija sumažės. Negalima paneigti, kad poveikio sumažėjimas bus kliniškai reikšmingas.

Epoprostenolis: riboti tyrimų, kurių metu 10 pediatrinių pacientų buvo gydyti bozentano ir epoprostenolio deriniu (AC-052-356 [BREATHE-3]), duomenys rodo, kad vartojant ir vienkartinę, ir kartotines dozes, pacientų, kuriems buvo taikomos nuolatinės epoprostenolio infuzijos, ir ligonių, kuriems toks gydymas nebuvo taikytas, organizme bozentano C_max ir AUC rodmenys buvo panašūs (žr. 5.1 skyrių).

Sildenafilis: sveikiems savanoriams 6 dienas vartojant po 125 mg bozentano du kartus per parą (nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai) kartu su sildenafiliu (po 80 mg tris kartus per parą) (nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai), sildenafilio AUC sumažėjo 63%, o bozentano AUC padidėjo 50%. Minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu rekomenduojama atsargiai.

Digoksinas: 7 dienas vartojant digoksino kartu su bozentanu (po 500 mg du kartus per parą), digoksino AUC, C_max ir C_min sumažėjo atitinkamai 12%, 9% ir 23%. Galimas šios sąveikos mechanizmas yra P-glikoproteino indukcija. Mažai tikėtina, kad ši sąveika yra kliniškai reikšminga.

Lopinaviras ir ritonaviras (ir kiti ritonaviro suaktyvinami proteazės inhibitoriai): sveikiems savanoriams 9,5 paros vartojus po 125 mg bozentano du kartus per parą kartu su 400 mg lopinaviro ir 100 mg ritonaviro, pradinė mažiausioji bozentano koncentracija plazmoje buvo maždaug 48 kartus didesnė, nei nustatyta pavartojus vien bozentano. Devintąją dieną bozentano koncentracija plazmoje buvo maždaug 5 kartus didesnė, nei būna vartojant vien bozentano. Šią sąveiką greičiausia sukelia su ritonaviru susijęs pernašos baltymų veikiamo patekimo į hepatocitus ir CYP3A4 slopinimas, dėl kurio sumažėja bozentano klirensas. Jeigu bozentano vartojama kartu su lopinaviru ir ritonaviru arba kitais ritonaviro suaktyvinamais proteazės inhibitoriais, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja Bosentan Norameda.

Po 9,5 paros vartojimo kartu su bozentanu, lopinaviro ir ritonaviro ekspozicija plazmoje sumažėjo kliniškai nereikšmingai (atitinkamai maždaug 14% ir 17%) Vis dėlto visiškos bozentano indukcijos galėjo nebūti pasiekta, todėl negalima paneigti tolesnio proteazės inhibitorių ekspozicijos mažėjimo. Rekomenduojama tinkamai stebėti ŽIV gydymą. Panašus poveikis tikėtinas ir vartojant kitokių ritonaviro suaktyvinamų proteazės inhibitorių (žr. 4.4 skyrių).

Kiti vaistiniai preparatai nuo retrovirusų: specifinių rekomendacijų dėl kitų rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo retrovirusų vartojimo pateikti negalima dėl duomenų stokos. Svarbu, kad dėl reikšmingo nevirapino hepatotoksinio poveikio, kuris gali sumuotis su bozentano toksiniu poveikiu kepenims, tokio derinio skirti vartoti nerekomenduojama.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (teratogeninį ir embriotoksinį poveikį, žr. 5.3 skyrių). Patikimų duomenų apie nėščių moterų gydymą Bosentan Norameda nėra. Galima su žmonėmis susijusi rizika nėra žinoma. Bosentan Norameda negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3. skyrių).

Vartojimas vaisingo amžiaus moterims

Prieš pradedant vaisingo amžiaus moters gydymą Bosentan Norameda, reikia patikrinti, ar moteris nėra nėščia, tinkamai patarti dėl patikimų kontracepcijos metodų naudojimo ir pradėti taikyti patikimą kontracepcijos metodą. Pacientės ir vaistinį preparatą skiriantys gydytojai privalo žinoti, kad, vartojant Bosentan Norameda, hormoniniai kontraceptikai dėl galimos farmakokinetinės sąveikos gali tapti neveiksmingi (žr. 4.5 skyrių). Dėl šios priežasties vien tik hormoninių kontraceptikų (įskaitant geriamuosius, injekuojamuosius, transderminius ir implantuojamuosius) vaisingo amžiaus moterims vartoti draudžiama: reikia naudoti ir papildomą arba alternatyvų patikimą kontracepcijos metodą. Jei kyla bet kokių abejonių, kokį kontracepcijos metodą pasiūlyti konkrečiai pacientei, rekomenduojama pasitarti su ginekologu. Atsižvelgiant į galimą hormoninių kontraceptikų neveiksmingumą gydymo Bosentan Norameda metu bei įvertinus tai, kad nėštumo metu plautinė hipertenzija gali labai pasunkėti, gydymo Bosentan Norameda metu nėštumo testą rekomenduojama atlikti vieną kartą per mėnesį, kad būtų galima anksti nustatyti nėštumą.

Žindymas

Nežinoma, ar bozentanas išsiskiria į motinos pieną. Bosentan Norameda nerekomenduojama vartoti žindymo metu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bosentan Norameda poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Bosentan Norameda gali sukelti svaigulį, o tai gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

20 placebu kontroliuojamų įvairių terapinių indikacijų tyrimų metu iš viso bozentanu buvo gydyti 2486 pacientai (vartota 100‑2000 mg dozė), placebo vartojo 1838 pacientai. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai (pasireiškusios ne mažiau nei 1% bozentano vartojusių pacientų ir ne mažiau kaip 0,5% dažniau, nei placebo vartojusiųjų grupėje) buvo galvos skausmas (11,5% ir 9,8%), edema/skysčių susilaikymas (13,2% ir 10,9%), nenormalūs kepenų veiklos tyrimų rodmenys (10,9% ir 4,6%) ir anemija/hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (9,9% ir 4,9%).

Gydymas bozentanu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių).

20 placebu kontroliuojamų bozentano tyrimų metu nustatytų nepageidaujamų reakcijų/nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauti duomenys įrašyti pasviruoju šriftu, dažnio kategorijos priskirtos remiantis bozentano nepageidaujamų reiškinių dažniu, praneštu 20 placebu kontroliuojamų tyrimų metu.

Dažnio klasifikacijoje neatsižvelgiama į kitus veiksnius, pvz., skirtingą tyrimų trukmę, esamas kitas ligas ir paciento būklę tyrimo pradžioje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Kliniškai reikšmingų nepageidaujamo poveikio skirtumų, vertinant apibendrintus ir atskirus kiekvienos patvirtintos indikacijos duomenis, nenustatyta. 

¹ Dažnis negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis.

² Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 9,9% bozentano ir 9,1% placebo vartojusių pacientų.

³ Pranešta, kad galvos skausmą patyrė 11,5% bozentano ir 9,8% placebo vartojusių pacientų.

⁴ Šio tipo reakcijos gali būti susijusios su gydoma liga.

⁵ Pranešta, kad edema arba skysčių susilaikymas pasireiškė 13,2% bozentano ir 10,9% placebo vartojusių pacientų.

Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta pranešimų apie neaiškios priežasties sukeltą kepenų cirozę pacientams, kurie buvo ilgai gydyti bozentanu, sirgo daugeliu kitų ligų ir vartojo kitokių vaistinių preparatų. Taip pat buvo retų pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus. Tokie atvejai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos patikrinimų grafiko visu gydymo Bosentan Norameda laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų, sergančių PAH, tyrimai, atlikti be kontrolinių grupių (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1]) 

Saugumo savybės šios grupės pacientams (BREATHE-3: n = 19, du kartus per parą buvo vartojama po 2 mg/kg kūno svorio bozentano, gydymas truko 12 savaičių; FUTURE 1: n = 36, iš pradžių 4 savaites du kartus per parą buvo vartojama po 2 mg/kg kūno svorio bozentano, po to 12 savaičių du kartus per parą buvo vartojama po 4 mg/kg kūno svorio bozentano) buvo panašios į pagrindinių suaugusiųjų, sergančių PAH, tyrimų nustatytas saugumo savybes. BREATHE-3 tyrimo metu dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo veido ir kaklo paraudimas (21%), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys (po 16%). FUTURE 1 tyrimo metu dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo infekcija (33%) ir pilvo skausmas arba nemalonus pojūtis pilve (19%). FUTURE 1 tyrimo metu kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo nenustatyta.

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rodmenys

Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys

Klinikinės programos metu nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas paprastai atsirasdavo per pirmąsias 26 gydymo savaites, paprastai išsivystydavo palaipsniui ir dažniausiai buvo besimptomis. Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta retų pranešimų apie kepenų cirozės ir kepenų nepakankamumo atvejus.

Tokio nepageidaujamo poveikio mechanizmas neaiškus. Šis aminotransferazių aktyvumo padidėjimas gali savaime išnykti toliau vartojant palaikomąją Bosentan Norameda dozę arba dozę sumažinus, tačiau gali prireikti gydymą sustabdyti arba nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

20 integruotų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kepenų aminotransferazių aktyvumas ≥ 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą (VNR) 11,2% pacientų, gydytų bozentanu, palyginti su 2,4% pacientų, vartojusių placebo. Iki ≥ 8 × VNR aminotransferazių aktyvumas padidėjo 3,6% bozentanu gydytų pacientų ir 0,4% vartojusių placebo. Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas, susijęs su su bilirubino kiekio padidėjimu (≥ 2 × VNR) be tulžies obstrukcijos požymių pasireiškė 0,2% (5 pacientams) bozentano ir 0,3% (6 pacientams) placebo vartojusių pacientų.

Hemoglobinas

Apie hemoglobino koncentracijos sumažėjimą nuo pradinio rodmens, kai rodmuo tapo mažesnis kaip 10 g/dl, pranešta 8,0% pacientų, gydytų bozentanu, ir 3,9% pacientų, vartojusių placebo (žr.4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas 

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Sveiki tiriamieji vartojo vienkartinę iki 2400 mg bozentano dozę, o kitomis ligomis (ne plautine hipertenzija) sirgę tiriamieji 2 mėnesius vartojo iki 2000 mg paros dozę. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo silpnas ar vidutinio stiprumo galvos skausmas.

Didelis perdozavimas gali sukelti reikšmingą hipotenziją, kuriai gydyti būtinas aktyvus kardiovaskulinės sistemos palaikymas. Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gautas vienas pranešimas apie perdozavimą, kai paauglys pavartojo 10000 mg bozentano. Pasireiškę simptomai buvo pykinimas, vėmimas, hipotenzija, svaigulys, prakaitavimas ir matomo vaizdo neryškumas. Simptomai visiškai išnyko per 24 valandas (pacientui buvo palaikomas kraujospūdis). Pastaba: dializės metu bozentanas nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – C02KX01.

Veikimo mechanizmas

Bozentanas yra dvigubo poveikio endotelino receptorių antagonistas (ERA), kuriam būdingas afinitetas endotelino A ir B (ET_A ir ET_B) receptoriams. Bozentanas mažina ir plaučių, ir sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą: padidėja širdies išstumiamas kraujo tūris, tačiau širdies susitraukimai nepadažnėja.

Neurohormonas endotelinas-1 (ET-1) yra vienas iš stipriausių žinomų vazokonstriktorių, jis taip pat gali skatinti fibrozę, ląstelių proliferaciją, širdies hipertrofiją ir remodeliavimą, be to, jis skatina uždegimą. Tokį poveikį sukelia endotelino jungimasis prie ET_A ir ET_B receptorių, esančių endotelyje ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. ET-1 koncentracija audiniuose ir plazmoje padidėja esant kai kuriems širdies ir kraujagyslių sutrikimams bei jungiamojo audinio ligoms, įskaitant plautinę arterinę hipertenziją, sklerodermiją, ūminį ir lėtinį širdies nepakankamumą, miokardo išemiją, sisteminę hipertenziją ir aterosklerozę; tai rodo, kad ET-1 gali būti susijęs su minėtų ligų atsiradimu. Jei sergama plautine arterine hipertenzija ir širdies nepakankamumu bei nėra endotelino receptorių antagonizmo, padidėjusi ET-1 koncentracija labai koreliuoja su šių ligų sunkumu ir prognoze.

Bozentanas konkuruoja su ET-1 ir kitais ET peptidais dėl jungimosi prie ET_A ir ET_B receptorių, afinitetas ET_A receptoriams (Ki = 4,1–43 nanomoliai) yra kiek didesnis, nei ET_B receptoriams (Ki = 38-730 nanomolių). Bozentanas yra specifinis ET receptorių antagonistas ir prie kitų receptorių nesijungia.

Veiksmingumas 

Gyvūnų modeliai

Tyrimų su gyvūnams sukeltos plautinės hipertenzijos modeliais metu ilgalaikis geriamojo bozentano vartojimas sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą ir neutralizavo plaučių kraujagyslių ir dešiniojo skilvelio hipertrofiją. Tyrimų su gyvūnams sukeltos plaučių fibrozės modeliu metu bozentanas sumažino kolageno sankaupas plaučiuose.

Veiksmingumas suaugusiems pacientams, kurie serga plautine arterine hipertenzija

Buvo atlikti du atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, daugiacentriai, placebu kontroliuoti klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 32 (tyrimas AC-052-351) ir 213 (tyrimas AC-052-352 [BREATHE-1]) suaugusių pacientų, sergančių PSO III–IV funkcinės klasės plautine hipertenzija (pirmine plautine hipertenzija arba antrine plautine hipertenzija, dažniausiai sukelta sklerodermijos). Po 4 gydymo du kartus per parą vartojama 62,5 mg bozentano doze savaičių vartojama palaikomoji dozė buvo po 125 mg du kartus per parą tyrimo AC-052-351 metu ir po 125 mg arba 250 mg du kartus per parą tyrimo AC-052-352 metu. 

Bozentanu buvo papildytas jau taikomas gydymas: ligoniai galėjo vartoti antikoaguliantų, vazodilatatorių (pvz., kalcio kanalų blokatorių), diuretikų, deguonies ir digoksino, tačiau ne epoprostenolio. Kontrolinės grupės pacientai tęsė esamą gydymą ir vartojo placebo. 

Pagrindinė kiekvieno tyrimo vertinamoji baigtis buvo per 6 minutes nueinamo atstumo pokytis 12-tą savaitę pirmojo tyrimo metu ir 16-tą savaitę antrojo tyrimo metu. Abiejų tyrimų metu gydymas bozentanu reikšmingai padidino fizinį pajėgumą. Atsižvelgiant į placebo poveikį koreguotas nueinamo atstumo padidėjimas tuo metu, kai vertinta kiekvieno tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis, buvo atitinkamai 76 metrai (p = 0,02; t-testas) ir 44 metrai (p = 0,0002; Mann-Whitney U testas). Skirtumai tarp dviejų grupių pacientų, vartojusių po 125 mg du kartus per parą ir po 250 mg du kartus per parą, nebuvo statistiškai reikšmingi, tačiau vartojant po 250 mg bozentano du kartus per parą, buvo nustatyta fizinio pajėgumo didėjimo tendencija.

Nueinamo atstumo padidėjimas tapo pastebimas po 4 savaičių ir akivaizdus po 8 gydymo savaičių, poveikis išliko iki 28 dvigubai koduoto gydymo savaičių pacientų populiacijos pogrupyje.

Atlikus retrospektyvinę į gydymą reagavusių (remiantis nueinamo atstumo, PSO funkcinės klasės ir dusulio pokyčiu) 95 pacientų, placebu kontroliuotų tyrimų metu atsitiktinai priskyrus du kartus per parą vartojusių po 125 mg bozentano, duomenų analizę, nustatyta, kad 8 savaitę 66 pacientų būklė pagerėjo, 22 liko stabili ir 7 pablogėjo. Iš 22 pacientų, kurių būklė 8 savaitę buvo stabili, 6 būklė pagerėjo 12/16 savaitę, o 4 būklė pablogėjo, palyginti su pradiniais rodmenimis. Iš 7 pacientų, kurių būklė 8 savaitę pablogėjo, 3 būklė pagerėjo 12/16 savaitę, o 4 būklė pablogėjo, palyginti su pradiniais rodmenimis.

Invaziniai hemodinaminiai parametrai buvo vertinami tik pirmo tyrimo metu. Bozentanu gydytiems pacientams reikšmingai padidėjo širdies indeksas, be to, reikšmingai sumažėjo plaučių arterijos spaudimas, plaučių kraujagyslių pasipriešinimas ir vidutinis dešiniojo prieširdžio spaudimas.

Gydymo bozentanu metu pastebėtas plautinės arterinės hipertenzijos simptomų palengvėjimas. Dusulio vertinimas nueinamo atstumo testų metu parodė, kad bozentanu gydomų pacientų būklė pagerėjo. AC-052-352 tyrimo metu 92% iš 213 pacientų tyrimo pradžioje PSO funkcinė būklė buvo priskirta III klasei, 8% – IV klasei. Gydymo bozentanu metu PSO funkcinė klasė pagerėjo 42,4% pacientų (30,4% vartojusių placebo). Bendras PSO funkcinės klasės pokytis abiejų tyrimų metu buvo reikšmingai geresnis pacientams, vartojusiems bozentano, palyginti su placebo vartojusiais pacientais. Gydymas bozentanu buvo susijęs su reikšmingu klinikinio būklės pablogėjimo dažnio sumažėjimu 28 savaitę, palyginti su placebo poveikiu (atitinkamai 10,7% ir 37,1%; p = 0,0015). 

Atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio, placebo kontroliuojamo tyrimo (AC-052-364 [(EARLY)) metu 185 PSO II funkcinės klasės PAH sirgę pacientai (vidutinis prieš tyrimą per 6 minutes nueinamas atstumas buvo 435 metrai) 4 savaites du kartus per parą vartojo po 62,5 mg bozentano ir po to 6 mėnesius du kartus per parą po 125 mg bozentano (n = 93) arba placebo (n = 92). Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurių PAH gydyta nebuvo (n = 156) arba kurie vartojo stabilią sildenafilio dozę (n = 29). Pagrindinės vertinamosios baigtys buvo plaučių kraujagyslių pasipriešinimo (PKP) procentinis pokytis, palyginti su pradiniu rodmeniu, ir per 6 minutes nueinamo atstumo pokytis (palyginti su placebo poveikiu) po 6 gydymo mėnesių. Toliau lentelėje pateikiami iš anksto numatytos protokolo analizės rezultatai.

PKP = plaučių kraujagyslių pasipriešinimas

Gydymas bozentanu buvo susijęs su klinikinės būklės pasunkėjimo dažnio sumažėjimu (vertinant kombinuotąją baigtį, apimančią simptomų progresavimą, PAH gydymą ligoninėje ir mirtį), palyginti su placebo poveikiu (proporcinis rizikos sumažėjimas buvo 77%, 95% PI = 20–95%, p = 0,0014). Gydomąjį poveikį lėmė ligos simptomų progresavimo sumažėjimas. Dėl PAH pasunkėjimo ligoninėje reikėjo gydyti vieną bozentano vartojusių tiriamųjų grupės pacientą ir tris placebo vartojusius pacientus. Kiekvienoje gydymo grupėje per 6 mėnesių dvigubai koduotą tyrimo laikotarpį mirė po vieną pacientą, todėl su išgyvenamumu susijusių išvadų padaryti neįmanoma.

Ilgalaikiai duomenys gauti iš visų 173 pacientų, kurie buvo gydomi bozentanu kontroliuojamos fazės metu ir (arba) kurie bozentano pradėjo vartoti vietoj placebo EARLY tyrimo atvirosios pratęsimo fazės metu. Vidutinė gydymo bozentanu trukmė buvo 3,6 ± 1,8 metų (ne ilgiau nei 6,1 metų), 73% pacientų buvo gydyti ne trumpiau kaip 3 metus, 62% - ne trumpiau kaip 4 metus. Atvirosios pratęsimo fazės metu pacientams pagal poreikį buvo galima skirti papildomą PAH gydymą. Daugumai (61%) pacientų buvo diagnozuota idiopatinė arba paveldima plautinė arterinė hipertenzija. Iš viso 78% pacientų liga ir toliau išliko PSO II funkcinės klasės. Išgyvenamumo Kaplan-Meier įvertis po gydymo pradžios praėjus 3 ir 4 metams buvo atitinkamai 90% ir 85%. Tais pačiais laiko taškais PAH nepasunkėjo 88% ir 79% pacientų (vertinant mirtį nuo bet kokios priežasties, plaučių transplantaciją, prieširdžių septostomiją bei gydymo į veną arba po oda leidžiamais prostanoidais pradėjimą). Reliatyvi ankstesnio placebo vartojimo dvigubai koduotos fazės metu arba gydymo kitais vaistiniais preparatais pradėjimo atviruoju pratęsimo periodu įtaka nėra žinoma.

Žvalgomojo, daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo (AC-052-405 [BREATHE-5]) metu III PSO funkcinės klasės ir Eisenmenger fiziologijos pacientai, sergantys PAH, susijusia su įgimta širdies liga, 4 savaites vartojo po 62,5 mg bozentano du kartus per parą ir po to kitas 12 savaičių po 125 mg bozentano du kartus per parą (n = 37; 31 iš jų turėjo dvikryptį šuntą, daugiausia iš dešinės į kairę). Pagrindinis tikslas buvo įrodyti, kad bozentanas nedidina hipoksemijos. Po 16 savaičių bozentano vartojusiųjų pacientų grupėje įsotinimas deguonimi padidėjo 1,0% (95% PI –0,7%–2,8%), palyginti su placebo vartojusių pacientų (n = 17) rodmeniu; tokiu būdu nustatyta, kad bozentanas hipoksemijos nepadidina. Bozentano vartojusiųjų grupėje reikšmingai sumažėjo vidutinis plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (stipriausias poveikis buvo stebimas pacientų, kurie turėjo dvikryptį intrakardinį šuntą, pogrupyje). Po 16 savaičių vidutinis pagal placebo poveikį koreguotas per 6 minutes nueinamas atstumas padidėjo 53 metrais (p = 0,0079), tai rodo fizinio pajėgumo pagerėjimą. BREATHE-5 tyrimo atvirojoje pratęsimo fazėje (AC-052-409) 26 pacientai toliau vartojo bozentano dar 24 savaites (vidutiniškai 24,4 ± 2,0 savaičių), poveikis iš esmės išliko.

16 pacientų, sergančių PSO III funkcinės klasės PAH, susijusia su ŽIV infekcija, buvo įtraukti į atvirą tyrimą be palyginamosios grupės (AC-052-362 [BREATHE-4]). Jo metu pacientai vartojo po 62,5 mg bozentano du kartus per parą 4 savaites ir po to po125 mg bozentano du kartus per parą kitas 12 savaičių. Po 16 gydymo savaičių, palyginti su pradiniu rodmeniu, fizinis pajėgumas reikšmingai pagerėjo: vidutinis per 6 minutes nueinamas atstumas padidėjo 91,4 metro (vidutinis rodmuo prieš tyrimo pradžią buvo 332,6 metro) (p < 0,001). Formalių išvadų, susijusių su bozentano poveikiu gydymo vaistiniais preparatais nuo retrovirusų veiksmingumui, padaryti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimų, įrodančių teigiamą gydymo Bosentan Norameda poveikį išgyvenamumui, nėra. Vis dėlto buvo gauti ilgalaikiai duomenys apie išgyvenamumą visų 235 pacientų, kurie buvo gydyti bozentanu dviejų pagrindinių placebu kontroliuotų tyrimų (AC-052-351 ir AC-052-352) ir (arba) jų dviejų atvirųjų pratęsimų (be kontrolinių grupių) metu. Vidutinė gydymo bozentanu trukmė buvo 1,9 ± 0,7 metų (mažiausia trukmė- 0,1 metų, didžiausia trukmė - 3,3 metų), pacientai vidutiniškai buvo stebimi 2,0 ± 0,6 metų. Daugumai pacientų buvo diagnozuota pirminė plautinė hipertenzija (72%) ir dauguma jų buvo priskirti III PSO funkcinei klasei (84%). Išgyvenamumo Kaplan-Meier įvertis po gydymo bozentanu pradžios praėjus 1 ir 2 metams šioje bendroje populiacijoje buvo atitinkamai 93% ir 84%. Apskaičiuotas išgyvenamumas buvo trumpesnis pacientų, sirgusių sisteminės sklerozės sukelta PAH, popgrupėje. Tokiems apskaičiavimams įtakos galėjo turėti 43 iš 235 pacientų gydymo epoprostenoliu pradėjimas.

Tyrimai, atlikti su plautine arterine hipertenzija sergančiais vaikais

Buvo atliktas vienas tyrimas su vaikais, sergančiais plautine hipertenzija. Bozentano poveikis buvo vertinamas atviro nekontroliuoto klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 19 plautine arterine hipertenzija sergančių pediatrinių pacientų (AC-052-356 [BREATHE-3] metu:10 pacientų sirgo pirmine plautine hipertenzija, 9 pacientai - plautine hipertenzija, susijusia su įgimtomis širdies ligomis. Šie tyrimai pirmiausia buvo suplanuoti kaip farmakokinetiniai tyrimai (žr. 5.2 skyrių). Pacientai buvo padalinti į tris dozavimo grupes atsižvelgiant į jų kūno svorį 12 savaičių laikotarpiui. Pusė kiekvienos grupės pacientų jau buvo gydomi į veną vartojamu epoprostenoliu, jo dozė tyrimo metu išliko pastovi. Pacientų amžius buvo 3–15 metų. Tyrimo pradžioje pacientai buvo priskirti II (n = 15 pacientų, 79%) arba III (n = 4 pacientai, 21%) PSO funkcinei klasei.

Hemodinamika buvo ištirta 17 pacientų. Vidutinis širdies indekso padidėjimas nuo pradinio rodmens buvo 0,5 l/min./m², vidutinis plaučių arterijos spaudimo sumažėjimas buvo 8 mm Hg, o vidutinis PKP sumažėjimas buvo 389 dyn·s/cm⁵. Šis hemodinamikos pagerėjimas, palyginti su pradiniais rodmenimis, buvo panašus ir kartu vartojant epoprostenolio, ir jo nevartojant. Fizinio krūvio testo parametrų pokyčiai 12 savaitę nuo tyrimo pradžios buvo nepastovūs ir nereikšmingi.

Derinys su epoprostenoliu

Bozentano ir epoprostenolio derinys buvo analizuojamas dviejų tyrimų metu: AC-052-355 (BREATHE-2) ir AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 buvo daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas paralelinių grupių bozentano ir placebo poveikio palyginimo tyrimas, kuriame dalyvavo 33 sunkia plautine arterine hipertenzija sirgę pacientai, kartu gydomi epoprostenoliu. AC-052-356 buvo atviras, nekontroliuojamas klinikinis tyrimas; 10 iš 19 pediatrinių pacientų 12 savaičių tyrimo laikotarpiu vienu metu buvo gydomi ir bozentanu, ir epoprostenoliu. Šio derinio saugumo savybės nesiskyrė nuo savybių, tikėtinų kiekvienos veikliosios medžiagos vartojant atskirai, o kombinuotąjį gydymą gerai toleravo ir vaikai, ir suaugusieji. Šio derinio klinikinė nauda nebuvo nustatyta.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Bozentano farmakokinetika daugiausiai buvo dokumentuojama atlikus tyrimus su sveikais asmenimis. Riboti tiriant pacientus gauti duomenys rodo, kad bozentano ekspozicija plautine arterine hipertenzija sergančių suaugusių pacientų organizme yra maždaug 2 kartus didesnė, nei sveikų žmonių organizme.

Sveikų asmenų organizme bozentano farmakokinetika priklauso nuo dozės ir laiko. Vartojant didesnes į veną leidžiamas dozes ir ilginant gydymo trukmę, klirensas ir pasiskirstymo tūris sumažėja. Vaistinio preparato išgėrus, sisteminė ekspozicija padidėja proporcingai 500 mg dozės pavartojimui. Išgėrus didesnes dozes, C_max ir AUC padidėja mažiau nei proporcingai, atsižvelgiant į suvartotą dozę.

Absorbcija

Sveikiems asmenims absoliutus bozentano biologinis prieinamumas yra maždaug 50%, maistas jam poveikio neturi. Maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama per 3–5 valandas.

Pasiskirstymas

Daug (> 98%) bozentano jungiasi su plazmos baltymais, ypač albuminu. Bozentanas neprasiskverbia į eritrocitus.

Į veną suleidus 250 mg dozę, pasiskirstymo tūris (V_ss) buvo18 litrų.

Biotransformacija ir eliminacija

Po vienos 250 mg dozės suleidimo į veną klirensas buvo 8,2 l/val. Galutinis pusinės eliminacijos laikas (t_1/2) yra 5,4 valandos. 

Vartojant kartotines dozes, bozentano koncentracija plazmoje palaipsniui sumažėja iki 50–65%, palyginti su koncentracija po vienkartinės dozės pavartojimo. Šį sumažėjimą tikriausiai lemia metabolizme dalyvaujančių kepenų fermentų autoindukcija. Pusiausvyrinė apykaita pasiekiama per 3–5 dienas.

Bozentanas pašalinamas tulžies ekskrecijos metu, prieš tai jis kepenyse dalyvaujant P450 izofermentams CYP2C9 ir CYP3A4 metabolizuojamas. Mažiau nei 3% išgertos dozės išskiriama su šlapimu.

Susidaro trys bozentano metabolitai ir tik vienas iš jų yra farmakologiškai aktyvus. Šis metabolitas daugiausia išskiriamas nepakitęs per tulžį. Suaugusiųjų pacientų organizme aktyvaus metabolito ekspozicija būna didesnė, nei sveikų asmenų. Pacientų, kuriems yra cholestazė, organizme aktyvaus metabolito ekspozicija gali būti didesnė.

Bozentanas yra CYP2C9 ir CYP3A4 bei tikriausiai CYP2C19 ir P-glikoproteino induktorius. In vitro bozentanas slopina tulžies druskų išskyrimo siurblį kepenų ląstelių kultūrose.

In vitro duomenys parodė, kad bozentanas neturėjo jokio reikšmingo slopinamojo poveikio tirtiems CYP izofermentams (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Dėl šios priežasties bozentanas neturėtų didinti šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje.

Ypatingos populiacijos 

Atsižvelgiant į kiekvieno tirto kintamojo rodmenis, nesitikima, kad suaugusiųjų populiacijoje bozentano farmakokinetikai kokios nors įtakos turėtų lytis, kūno svoris, rasė ar amžius. Duomenų apie farmakokinetiką jaunesnių kaip 2 metų vaikų organizme nėra.

Vaikai

Vienos ir kartotinių geriamų dozių farmakokinetikos tyrimai buvo atliekami su pediatriniais plautine hipertenzija sergančiais pacientais, vartojama dozė priklausė nuo kūno svorio (žr. 5.1 skyrių, AC-052-356 [BREATHE-3]). Bozentano ekspozicija bėgant laikui mažėjo, tai atitiko žinomas bozentano autoindukcijos savybes. Vidutiniai bozentano AUC (CV%) rodmenys pediatriniams pacientams, vartojantiems po 31,25 mg, 62,5 mg ar 125 mg du kartus per parą, buvo atitinkamai 3496 (49), 5428 (79) ir 6124 (27) ng·val./ml, ir buvo mažesni nei 8149 (47) ng·val./ml rodmuo, nustatytas plautine hipertenzija sergantiems suaugusiems pacientams, vartojantiems po 125 mg bozentano du kartus per parą. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, sisteminė ekspozicija pediatrinių pacientų, sveriančių 10–20 kg, 20–40 kg ir > 40 kg, organizme atitinkamai buvo 43%, 67% ir 75%, palyginti su sistemine ekspozicija suaugusiųjų organizme.

Antrojo farmakokinetikos tyrimo (AC-052-365 [FUTURE 1]) metu 36 pediatriniai pacientai, kurie sirgo PAH ir kurių amžius buvo 2–11 metų, du kartus per parą vartojo 2 ir 4 mg/kg kūno svorio dozę disperguojamųjų tablečių forma. Dozės proporcingumo nenustatyta. Pusiausvyrinė bozentano koncentracija plazmoje per burną vartojant 2 ir 4 mg/kg kūno svorio dozes buvo panaši. AUC_τ buvo 3577 ng·val./ml, vartojant po 2 mg/kg kūno svorio du kartus per parą, ir 3371 ng·val./ml, vartojant po 4 mg/kg kūno svorio du kartus per parą. Du kartus per parą vartojant 125 mg palaikomąją dozę, vidutinė bozentano ekspozicija pediatrinių pacientų organizme buvo maždaug dvigubai mažesnė, negu suaugusiųjų, tačiau didele dalimi su ja sutapo. Remiantis tyrimų BREATHE-3 ir FUTURE 1 duomenimis, manoma, kad bozentano ekspozicija pediatrinių pacientų organizme pasiekia plato fazę vartojant mažesnes dozes, negu suaugusiesiems, ir kad vartojant didesnes dozes nei po 2 mg/kg kūno svorio du kartus per parą, bozentano ekspozicija pediatrinių pacientų organizme nedidėja.

Šių duomenų įtaka toksiniam poveikiui kepenims nežinoma. Lytis ir intraveninio epoprostenolio vartojimas tuo pačiu metu žymaus poveikio bozentano farmakokinetikai neturėjo.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A klasė pagal Child-Pugh), reikšmingų farmakokinetikos pokyčių nebuvo pastebėta. Pusiausvyrinė bozentano AUC buvo 9% didesnė, o aktyvaus metabolito Ro 48-5033 AUC - 33% didesnė pacientams, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, nei sveikiems savanoriams.

Bozentano farmakokinetika nebuvo tiriama pacientams, sergantiems B ar C klasės pagal Child-Pugh kepenų ciroze, tokiems pacientams Bosentan Norameda vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 15–30 ml/min.), bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo maždaug 10%. Bozentano metabolitų koncentracija tokių ligonių plazmoje padidėjo maždaug 2 kartus, palyginti su asmenimis, kurių inkstų funkcija buvo normali. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Specifinės klinikinės patirties su dializėmis gydomais pacientais nėra. Atsižvelgiant į fizikines bei  chemines savybes ir didelio laipsnio jungimąsi su baltymais, bozentanas dializės metu neturėtų būti pašalinamas iš kraujotakos reikšmingais kiekiais (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

2 metų kancerogeniškumo tyrimai su pelėmis parodė padidėjusį jungtinį kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų dažnį patinams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 2–4 kartus didesnė, palyginti su būnančia žmonėms vartojant terapinę dozę. Žiurkėms 2 metus girdant bozentano, pasireiškė nedidelis, bet statistiškai reikšmingas skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų ir karcinomų jungtinio dažnio padidėjimas patinams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 9–14 kartų didesnė, palyginti su būnančia žmonėms vartojant terapinę dozę. Bozentano genotoksiškumo tyrimai buvo neigiami. Gauta duomenų, kad žiurkėms bozentanas šiek tiek sutrikdė skydliaukės hormonų pusiausvyrą. Vis dėlto duomenų, kad bozentanas turėtų įtakos žmonių skydliaukės veiklai (tiroksino, TSH kiekiui), negauta.

Bozentano poveikis mitochondrijų funkcijai nežinomas.

Nustatyta, kad bozentanas sukelia teratogeninį poveikį žiurkėms, kai koncentracija plazmoje yra 1,5 karto didesnė, palyginti su būnančia žmonėms vartojant terapinę dozę. Teratogeninis poveikis, įskaitant galvos ir veido bei pagrindinių kraujagyslių sklaidos defektus, priklausė nuo dozės. Panašaus pobūdžio sklaidos defektų pobūdis buvo pastebėtas vartojant ir kitų ET receptorių antagonistų bei ET genetiškai modifikuotoms pelėms, tai rodo, kad tai yra klasei būdingas poveikis. Vaisingo amžiaus moterims reikia laikytis atitinkamų saugumo priemonių (žr. 4.3, 4.4 ir 4.6 skyrius).

Atliekant žiurkių patelių ir patinų vaisingumo tyrimus, kai koncentracija plazmoje buvo atitinkamai 21 ir 43 kartus didesnė nei tikėtina terapinė koncentracija žmonėms, poveikio spermatozoidų skaičiui, judrumui ir gyvybingumui, poravimuisi ar vaisingumui nepastebėta, be to, neatsirado neigiamo poveikio embriono raidai nei prieš implantaciją, nei po jos. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kukurūzų krakmolas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K-30

Poloksameras 188

Koloidinis silicio dioksidas

Glicerolio dibehenatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Etilceliuliozė

Triacetinas (E1518)

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Nepermatoma PVC/PVdC–aliuminio folijos lizdinė plokštelė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių.

Dėžutėje yra 14, 56 arba 112 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.