Ambrotusin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ambrotusin 30 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 30 mg ambroksolio hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 66,3 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Tabletė.

Tabletės yra baltos ar gelsvai baltos, apvalios, plokščios, nuožulniais kraštais, 6 mm skersmens.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Kvėpavimo takų sekreto skystinimas ligoniams, sergantiems ūmine arba lėtine bronchų ar plaučių liga, kurios metu sutrinka sekreto išskyrimas ir šalinimas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas 

Suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai

Reikia gerti po 1 tabletę (30 mg ambroksolio hidrochlorido) 3 kartus per parą.

Ambrotusin nėra skirtas vaikams, jaunesniems nei 12 metai, kadangi vaistinio preparato sudėtyje yra per didelis veikliosios medžiagos kiekis.

Pacientams, kurių inkstų/kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi arba kurie serga sunkia kepenų liga, ambroksolio hidrochlorido reikia vartoti labai atsargiai, t.y. gerti rečiau ir (arba) mažesnę dozę.

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti užgeriant skysčiu. Ambrotusin tablečių galima gerti valgio metu arba nevalgius.

Jeigu ūminės kvėpavimo sistemos ligos simptomai gydymo metu nelengvėja arba sunkėja, pacientas turi kreiptis į gydytoją. 

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ambroksolio hidrochloridui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Buvo pranešimų apie labai retai pasireiškusią sunkią odos pažaidą, pvz., Stevens-Johnson‘o sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę (TEN), laikinai susijusią su atsikosėjimą lengvinančių preparatų, tokių kaip ambroksolio hidrochloridas, vartojimu. Daugumą šių atvejų galėjo lemti pagrindinės paciento ligos sunkumas ir (arba) kartu vartojami vaistiniai preparatai. Be to, ankstyvosios Stevens-Johnson‘o sindromo ar TEN fazės metu pacientui pirmiau gali pasireikšti nespecifinio, į gripą panašaus sindromo prodromas, pvz., karščiavimas, kūno gėla, rinitas, kosulys ir ryklės uždegimas. Įmanoma, kad šis nespecifinis, į gripą panašus prodromas gali klaidinti, kadangi pradedamas simptominis gydymas vaistiniais preparatais nuo kosulio ir peršalimo. Vadinasi, atsiradus naujai odos ar gleivinės pažaidai, pacientas turi nedelsdamas kreiptis į gydytoją ir atsargumo sumetimais nutraukti ambroksolio hidrochlorido vartojimą.

Jei sutrikusi bronchų motorika ir padidėjusi gleivių sekrecija, pvz., dėl retai pasireiškiančio piktybinio ciliarinio sindromo, ambroksolio hidrochlorido reikia vartoti atsargiai, kadangi tokiu atveju dažniau galima sekreto stazė.

Jeigu yra inkstų ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas Ambrotusin galima vartoti tik su gydytojo leidimu. Tikėtina, kad pacientų, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, organizme gali kauptis pro inkstus išsiskiriančių kepenyse susiformavusių ambroksolio, kaip ir bet kokių kitų vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami kepenyse, o po to eliminuojami pro inkstus, metabolitų. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi arba kurie serga sunkia kepenų liga, ambroksolio hidrochlorido reikia vartoti labai atsargiai, t.y. gerti rečiau ir (arba) mažesnę dozę.

Ambrotusin sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems yra retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ar galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kliniškai reikšmingos nepalankios sąveikos su kitais vaistiniais preparatais nepastebėta.

Kartu su kosulį slopinančiais preparatais ambroksolio hidrochlorido vartoti nerekomenduojama.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ambroksolio hidrochlorido prasiskverbia per placentos barjerą. Ikiklinikiniai tyrimai tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ir vaisiaus vystymuisi, atsivedimui ar postnataliniam vystymuisi neparodė.

Didelė moterų po 28 nėštumo savaitės gydymo patirtis rodo, jog vaisiui žalingo poveikio ambroksolis nesukelia. Vis dėlto nėštumo metu reikia laikytis bendrųjų vaistinių preparatų vartojimo šiuo laikotarpiu atsargumo priemonių. Pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais Ambrotusin vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Ambroksolio hidrochloridas išsiskiria į Ambrotusin gydytų moterų pieną. Nors nepalankaus poveikio žindomam kūdikiui nesitikima, žindyvėms ambroksolio hidrochlorido vartoti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Ikiklinikiniai tyrimai tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio vaisingumui nerodo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kokio nors poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus įrodymų nėra.

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pykinimas.

Nedažni: viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas.

Reti: seilėtekis, rėmuo.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti:  išbėrimas, dilgėlinė.

Dažnis nežinomas: angioneurozinė edema, niežulys.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: jautrumo padidėjimas, anafilaksinės reakcijos, įskaitant anafilaksinį šoką (veido pabrinkimas, dusulys, temperatūros padidėjimas, drebulys), Stevens-Johnson‘o sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę (TEN).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: sekreto tekėjimas iš nosies.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: šlapinimosi sutrikimai.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: disgeuzija (pvz., skonio pojūčio pokytis).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie specifinius perdozavimo simptomus žmonėms iki šiol negauta.

Pranešimų apie atsitiktinius perdozavimus ir /ar medicinines klaidas duomenimis, pastebėti simptomai atitinka žinomą Ambrotusin nepageidaujamą poveikį, pasireiškusį vartojant rekomenduojamas dozes, ir gali būti reikalingas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – ekspektorantai, mukolitikai, ATC kodas – R05CB06.

Ambroksolis yra veiklus bromheksino N-demetilmetabolitas. Tikslus veikimo mechanizmas nenustatyas, įvairių tyrimų duomenimis, jis skystina sekretą bei skatina jo šalinimą. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad vaistas didina serozinio bronchų sekreto kiekį. Gleivių šalinimas skatinamas todėl, kad vaistas mažina jų klampumą bei aktyvina virpamojo epitelio veiklą. Be to, pastebėta, kad ambroksolis aktyvuoja surfaktantą,  t.y. didina šios medžiagos sintezę bei skatina jos sekreciją bei didina barjero tarp kraujagyslių ir bronchų praeinamumą.

Tyrimu su triušio akies modeliu nustatyta, kad ambroksolis pasižymi vietiniu anestetiniu poveikiu, kurį galima paaiškinti natrio kanalus blokuojančiomis savybėmis. Tyrimų in vitro metu pastebėta, jog ambroksolis blokuoja klonuotų neuronų natrio kanalus. Prisijungimas prie jų buvo laikinas ir priklausomas nuo koncentracijos.

Tyrimų in vitro metu ambroksolis reikšmingai mažino citokinų išsiskyrimą ne tik iš kraujyje esančių, bet ir iš prie audinių prisijungusių mononuklearinių ir polimorfonuklearinių ląstelių.

Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems ryklės uždegimu, reikšmingai mažino ryklės skausmą ir paraudimą.

Šios farmakologinės savybės derinasi su papildomais rezultatais, gautais klinikinio veiksmingumo tyrimų, kuriais buvo nustatinėtas ambroksolio veiksmingumas gydant viršutinių kvėpavimo takų sutrikimo simptomus, metu: preparato inhaliavus, greitai sumažėjo skausmas ir nuo skausmo priklausomas nemalonus pojūtis ausų, nosies ir trachėjos srityje.

Kartu su ambroksolio hidrochloridu vartojamų antibiotikų (amoksicilino, cefuroksimo, eritromicino) koncentracija bronchų ir plaučių liaukų sekrete bei skrepliuose būna didesnė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas vaistas žmogaus organizme beveik visas greitai rezorbuojamas į kraują. Vartojant terapines dozes, koncentracijos kraujo plazmoje priklausomumas nuo dozės dydžio yra tiesinis. Išgėrus nepailginto atpalaidavimo preparato, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per –1 – 2,5 val.

 Iš 30 mg tablečių absoliutus biologinis ambroksolio hidrochlorido prieinamumas yra 79%.

Pasiskirstymas

Prie plazmos baltymų prisijungia maždaug 85 % (80 – 90%) medikamento. Kadangi daug medikamento prisijungia prie plazmos baltymų, yra didelis vaisto tariamasis pasiskirstymo tūris (552 l) bei dalis vaisto iš audinių laipsniškai grįžta į kraują, ambroksolio šalinimas dialize ir intensyvia diureze tikriausiai yra mažai veiksmingas. Ambroksolis prasiskverbia per smegenų barjerą ir placentą bei išsiskiria su motinos pienu.

Biotransformacija

Prieš patenkant į sisteminę kraujotaką, metabolizuojama maždaug 30 % išgertos ambroksolio hidrochlorido dozės. Ambroksolio hidrochloridas visų pirma metabolizuojamas kepenyse gliukuroninimu, šiek tiek jo suskaldoma į dibromantranilo rūgštį (maždaug 10% dozės) ir kai kuriuos nereikšmingus metabolitus. Tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis rezultatai rodo, kad ambroksolio hidrochloridą į dibromantranilo rūgštį metabolizuoja CYP 3A4.

Eliminacija

Galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka 7 – 12 valandų, bendras  klirensas - 660 ml/min. Ambroksolio ir jo metabolitų pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka maždaug 22 valandas. Maždaug 90 % dozės šalinama per inkstus metabolitų, atsiradusių kepenyse iš ambroksolio, forma, kita dalis dozės, t. y. maždaug 10 %, šalinama per inkstus nepakitusia forma.

Sutrikusi inkstų funkcija

Jei labai sutrikusi inkstų veikla, ambroksolio metabolitų pusinės eliminacijos periodas būna ilgesnis.

Sutrikusi kepenų funkcija

Jei yra sunki kepenų liga, 20 – 40 % sumažėja ambroksolio klirensas. Tai lemia maždaug 1,3 – 2 kartus didesnę koncentraciją kraujo plazmoje. Kadangi terapinių ambroksolio hidrochlorido dozių ribos yra plačios, tokiems pacientams dozę keisti nebūtina

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ūminis toksinis ambroksolio hidrochlorido poveikis yra labai silpnas.

Daugkartinės dozės tyrimų su pelėmis, žiurkėmis ir triušiais metu enteriniu būdu vartojamo preparato pastebimo nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė (angl. NOAEL) buvo: 150 mg/kg kūno svorio per parą (pelėms 4 savaites), 50 mg/kg kūno svorio per parą (žiurkėms 52 ir 78 savaites), 40 mg/kg kūno svorio per parą (triušiams 26 savaites), 10 mg/kg kūno svorio per parą (šunims). Toksiniam poveikiui jautriausių organų (toksikologinių taikinių) neaptikta.

Keturių savaičių toksinio poveikio tyrimo į veną injekuojamos 4 mg/kg kūno svorio, 14 mg/kg kūno svorio arba 64 mg/kg kūno svorio ambroksolio hidrochlorido dozės žiurkėms ir 45 mg/kg kūno svorio, 90 mg/kg kūno svorio arba 120 mg/kg kūno svorio (kiekvieną dieną infuzija truko 3 val.) dozės šunims sunkaus vietinio arba sisteminio toksinio poveikio, įskaitant audinių patologiją, nesukėlė. Visi nepageidaujami reiškiniai buvo laikini.

Enteriniu būdu vartojamos ambroksolio hidrochlorido ne didesnės kaip 3000 mg/kg kūno svorio paros dozės žiurkėms ir ne didesnės kaip 200 mg/kg kūno svorio paros dozės triušiams nesukėlė nei embriotoksinio, nei teratogeninio poveikio. Ne didesnes kaip 500 mg/kg kūno svorio paros dozes vartojusių žiurkių patelių ir patinų vaisingumas nesutriko. Vystymosi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimų metu NOAEL buvo 50 mg/kg kūno svorio per parą.

Ambroksolio hidrochlorido 500 mg/kg kūno svorio paros dozė darė silpną toksinį poveikį patelėms ir jų jaunikliams: sulėtėjo jauniklių kūno svorio augimas ir sumažėjo vados dydis.

Genotoksinio poveikio in vitro (Ames ir chromosomų aberacijos testas) ir in vivo (pelių mikrobranduolių testas) tyrimai neparodė jokio mutageninio ambroksolio hidrochlorido potencialo.

Kancerogeninio poveikio tyrimų metu 105 savaites į pašarą įmaišytas 50 mg/kg kūno svorio, 200 mg/kg kūno svorio arba 800 mg/kg kūno svorio ambroksolio hidrochlorido paros dozes vartojusioms pelėms ir 116 savaičių 65 mg/kg kūno svorio, 250 mg/kg kūno svorio arba 1 000 mg/kg kūno svorio paros dozes vartojusioms žiurkėms jokio tumorigeninio poveikio galimybės nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kopovidonas

Krospovidonas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Kalcio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

PVC/Al lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 tablečių. Kartono dėžutėje yra dvi arba trys lizdinės plokštelės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.