Zyvoxid

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ZYVOXID 400 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje ZYVOXID 400 mg tabletėje yra 400 mg linezolido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

Baltos, ovalios tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta ,,ZYVOXID 400 mg”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ZYVOXID skiriamas tik tų infekcinių ligų gydymui, kai žinoma, kad jas sukėlė šiam preparatui jautrios Gram teigiamos bakterijos. Prieš skiriant ZYVOXID reikia įvertinti mikrobiologinius mėginius ir turimus duomenis apie Gram teigiamų bakterijų atsparumą antimikrobiniams preparatams (žr. 5.1 skyrių).

Hospitalinė pneumonija
Bendruomenėje įgyta pneumonija
Komplikuotos odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos (žr. 4.4 skyrių).

Linezolidą reikia pradėti vartoti ligoninėje ir tik po reikiamo specialisto (pvz., mikrobiologo) konsultacijos.

Linezolidas negydo infekcinių susirgimų, kuriuos sukelia Gram neigiamos bakterijos. Jeigu nustatyta arba įtariama, kad ligą sukėlė Gram neigiamas mikroorganizmas, linezolidas gali būti naudojamas tik jei nėra galimybės pasirinkti kitą gydymą (žr. 4.4 skyrių). Tokiomis aplinkybėmis privaloma kaip galima greičiau pradėti gydymą preparatais veikiančias Gram neigiamus mikroorganizmus.

Reikia laikytis patvirtintų antimikrobinių vaistų vartojimo taisyklių.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

ZYVOXID infuzinį tirpalą, plėvele dengtas tabletes arba geriamąją suspensiją galima vartoti nuo pat gydymo pradžios.

Pradėjus gydymą parenteraliai, jeigu reikia, vėliau galima vartoti geriamą preparato formą. Tokiu atveju dozės keisti nereikia, nes geriamo linezolido bioprieinamumas yra maždaug 100 %.

Rekomenduojamas vaisto dozavimas ir vartojimo trukmė suaugusiems:
Vaisto vartojimo trukmė priklauso nuo ligos sukėlėjo, ligos pasireiškimo vietos (lokalizacijos) ir sunkumo bei poveikio pacientui.

Rekomenduojama gydymo trukmė buvo panaši ir klinikinių tyrimų metu. Kai kurias infekcines ligas galima gydyti trumpiau, tačiau duomenų apie tai klinikinių tyrimų metu negauta.

Ilgiausia gydymo laikotarpio trukmė – 28 dienos. Linezolido saugumas ir veiksmingumas, skiriant vaistą ilgiau nei 28 dienas, nėra nustatytas (žr. 4.4 skyrių).

Jei infekcinė liga susijusi su bakteriemija, rekomenduojamos dozės keisti nereikia.

Infuzinį tirpalą ir tabletes ar granules geriamajai suspensijai ruošti rekomenduojama vartoti tokiomis pačiomis dozėmis.

Infekcinė liga
Dozavimas
Vartojimo trukmė
Hospitalinė pneumonija
600 mg 2 kartus per dieną

10-14 dienų iš eilės
Bendruomenėje įgyta
pneumonija
Komplikuotos odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos
600 mg 2 kartus per dieną

Vaikams
Nėra pakankamai saugumo ir veiksmingumo tyrimų, skiriant linezolidą vaikams ir paaugliams (jaunesniems nei 18 metų amžiaus), duomenų, kad būtų galima pateikti dozavimo rekomendacijas (žr. 5.2 skyrių). Todėl, kol nebus gauta papildomų duomenų, linezolidą šio amžiaus pacientams vartoti nerekomenduojama.

Pagyvenusiems pacientams
Dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurie serga inkstų nepakankamumu
Dozės keisti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurie serga sunkiu inkstų nepakankamu (t.y. kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml per minutę): dozės keisti nereikia. Pacientams, kurie serga sunkiu inkstų nepakankamumu, labai padidėja dviejų svarbiausių linezolido metabolitų kiekis (iki 10 kartų). Kadangi šio reiškinio klinikinė reikšmė nežinoma, todėl tokiems pacientams linezolidą reikia vartoti atsargiai ir tik tada, kai laukiama nauda žymiai didesnė už galimą pavojų.

Maždaug 30 % linezolido dozės išsiskiria per 3 hemodializės valandas, todėl po dializės, pacientams vartojantiems šį preparatą reikia skirti linezolido. Nors hemodializės metu iš organizmo išskiriamas toks pat pagrindinių linezolido metabolitų kiekis, tačiau dializuojamiems pacientams šių metabolitų koncentracija yra žymiai aukštesnė nei pacientams, kurių inkstų veikla yra nesutrikusi arba, kuriems yra lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas.

Todėl pacientams, kurie serga sunkiu inkstų nepakankamumu ir yra atliekama dializė, linezolidą reikia vartoti atsargiai ir tik tada, jei laukiama nauda yra didesnė už galimą pavojų.

Kaip vartoti linezolidą pacientams, kuriems pastoviai atliekama peritoninė dializė ambulatorinėmis sąlygomis ar kitoks inkstų nepakankamumo gydymas (ne hemodializė) nenustatyta.

Pacientams, kurie serga kepenų nepakankamumu
Dozės keisti nereikia. Tačiau dėl klinikinių tyrimų duomenų trūkumo, tokiems pacientams linezolidą rekomenduojama vartoti tik tada, jei laukiama nauda yra didesnė už galimą pavojų (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas
Rekomenduojamą linezolido dozę reikia infuzuoti į veną arba gerti du kartus per dieną.

Vartojimo būdas: geriami vaistai.
Plėvele dengtos tabletės gali būti geriamos tiek su maistu, tiek ir atskirai..

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas linezolidui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai (žr. 6.1 skyrių).

Linezolido negalima vartoti pacientams, kurie vartoja arba prieš dvi savaites vartojo kitus preparatus, slopinančius A ar B monoaminooksidazę (t.y. fenelziną, izokarboksazidą, selegiliną, moklobemidą).

Jeigu nėra galimybės atidžiai sekti kraujospūdį, linezolido negalima vartoti šiems pacientams:
kurie serga nekontroliuojama hipertenzija, feochromocitoma, karcinoidu, tireotoksikoze, bipoliarine depresija, šizoafektiniais sutrikimais, ūmiomis konfūzijomis.
kurie vartoja šiuos preparatus: serotonino reabsorbcijos inhibitorius, triciklius antidepresantus, serotonino 5-HT1 receptorių agonistus (triptanas), tiesioginio ir netiesioginio poveikio simpatikomimetikus (įskaitant adrenerginius bronchus plečiančius vaistus, pseudoefedriną ir fenilpropanolaminą), vazopresinius vaistus (t.y. efedriną, norepinefriną), dopamino receptorius sužadinančius preparatus (t.y. dopaminą, dobutaminą), petidiną ar buspironą.

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad linezolidas ir jo metabolitai patenka į motinos pieną, todėl žindymą reikia nutraukti prieš pradedant vartoti linezolidą (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Atviro klinikinio tyrimo metu, tiriant sunkius ligonius, sergančius intravaskulinėmis su kateterio vartojimu susijusiomis infekcinėmis ligomis, nustatytas padidėjęs mirtingumas tarp pacientų, gydomų linezolidu, lyginant su vankomicinu, dikloksacilinu ir oksacilinu. Svarbiausiais įtaką darantis veiksnys buvo Gram teigiamų mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos ypatumai tyrimo pradžioje. Sergančiųjų tik Gram teigiamų mikroorganizmų sukelta infekcine liga mirtingumas yra panašus (šansų santykis – 0,96; 95% pasikliautinasis intervalas – 0,58‑1,59), tačiau gydytų linezolidu pacientų mirtingumas yra ženkliai (p=0,0162) didesnis (šansų santykis – 2,48; 95% pasikliautinasis intervalas – 1,38‑4,46), jei tyrimo pradžioje buvo nustatyta kitokio sukėlėjo sukelta infekcine liga arba nenustačius jokio sukėlėjo. Tyrimo metu linezolido grupėje didesniam skaičiui pacientų išsivystė Gram neigiamų mikroorganizmų sukelta infekcinė liga ir daugiau pacientų mirė nuo Gram neigiamų ir kelių mikroorganizmų sukeltų infekcinių ligų. Dėl šios priežasties, jeigu nustatyta arba įtariama, kad ligą sukėlė Gram neigiamas mikroorganizmas, Linezolidas gali būti naudojamas tik jei nėra galimybės pasirinkti kitą gydymą (žr. 4.1 skyrių). Tokiomis aplinkybėmis privaloma kaip galima greičiau pradėti gydymą preparatais veikiančias Gram neigiamus mikroorganizmus.

Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kuriems buvo žaizdos kojose dėl diabeto, pragulos ar išeminiai pažeidimai, sunkūs nudegimai ir gangrena. Todėl trūksta patirties vartojant linezolidą šių būklių gydymui.

Linezolidas grįžtamuoju būdu, neselektyviai slopina monoaminooksidazę (MAOI). Tačiau šis preparatas, vartojamas dozėmis, kurios rekomenduojamos antibakteriniam gydymui, antidepresinio poveikio nesukelia. Ar saugu linezolidą vartoti pacientams, kurie serga gretutinėmis ligomis ir (arba) kartu vartoja preparatus, slopinančius MAO nenustatyta. Todėl nerekomenduojama vartoti linezolido minėtiems pacientams, jei nėra galimybės juos atidžiai stebėti ir pastoviai tirti (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pacientą reikia perspėti, kad vengtų valgyti maistą, kuriame gausu tiramino (žr. 4.5 skyrių).

Viename 1 ml tirpalo yra 45,7 mg (tai yra 13,7 g/300 ml) gliukozės. Į tai turi būti atsižvelgiama, jei pacientas serga diabetu ar dėl kitų priežasčių netoleruoja gliukozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Taip pat, viename ml tirpalo yra 0,38 mg (tai yra 114 mg/300 ml) natrio.

Buvo gauta pranešimų, kad linezolidą vartojantiems pacientams pasireiškė kaulų čiulpų slopinimas (įskaitant anemiją, leukopeniją, pancitopeniją ir trombocitopeniją). Kai ligos baigtis yra aiški, nutraukus linezolido vartojimą, kraujo tyrimų rodmenys grįžta į lygį, buvusį prieš pradedant vartoti preparatą. Šio poveikio pavojus priklauso nuo vaisto vartojimo trukmės. Trombocitopenija dažniau pasireiškia pacientams, kurie serga sunkiu inkstų nepakankamumu, nepriklausomai, gydomi dializėmis ar ne. Todėl rekomenduojama atidžiai tirti kraujo ląstelių kiekį pacientams, kuriems buvo anemija, granuliocitopenija ar trombocitopenija prieš pradedant vartoti preparatą, kurie vartoja preparatus, galinčius mažinti hemoglobino kiekį kraujyje, slopinti kraujo ląstelių gamybą ar nepalankiai veikti trombocitų kiekį bei veiklą, serga sunkiu inkstų nepakankamumu, yra gydomi ilgiau nei 10–14 dienų. Tokie pacientai turi vartoti linezolidą tik tada, jeigu yra galimybė atidžiai tirti hemoglobino, kraujo ląstelių ir trombocitų kiekį kraujyje.

Jeigu vartojant linezolidą yra nustatomas žymus kaulų čiulpų slopinimas, preparato vartojimą reikėtų nutraukti, nebent yra nusprendžiama, kad tolimesnis šio vaisto vartojimas yra būtinas. Šiuo atveju reikia atidžiai tirti kraujo ląstelių kiekį ir pradėti atitinkamą papildomą gydymą.

Be to, rekomenduojama kas savaitę tirti visų kraujo ląstelių kiekį (įskaitant hemoglobino, trombocitų, bendrą ir skirtingų leukocitų kiekį) pacientams, vartojantiems linezolidą, nežiūrint, koks buvo kraujo ląstelių kiekis, prieš pradedant vartoti preparatą.

“Paskutinės vilties“ tyrimų metu pacientams, gydytiems linezolidu ilgiau nei rekomenduojamas ilgiausias 28 dienų gydymo laikotarpis, nustatyti dažnesni sunkios anemijos atvejai. Šiems pacientams kraujo perpylimo reikėjo dažniau. Po vaisto registracijos taip pat pranešta apie anemijos, kada reikėjo kraujo perpylimo, atvejus, kurie buvo dažnesni pacientams gydytiems linezolidu ilgiau nei 28 dienas.

Vartojantiems linezolidą nustatytą laktatinės acidozės atvejų. Pacientams, kuriems linezolido vartojimo metu išvystė metabolinės acidozės požymių ir simptomų, įskaitant besikartojantį pykinimą ar vėmimą, pilvo skausmą, mažą bikarbonatų kiekį ar hiperventiliaciją, būtina skubi medicininė priežiūra.

Linezolidą reikia vartoti atsargiai pacientams, kurie serga sunkiu inkstų nepakankamumui ir tik tada, jeigu laukiama nauda yra didesnė nei galimas pavojus (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurie serga sunkiu kepenų nepakankamumu, linezolidą rekomenduojama vartoti tik tada, jeigu laukiama nauda yra didesnė nei galimas pavojus (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Beveik visi antibakteriniai vaistai, įskaitant linezolidą, gali sukelti pseudomembraninį kolitą. Todėl, jeigu pacientui po antibakterinių vaistų vartojimo pasireiškė viduriavimas, visuomet reikia pagalvoti apie šią diagnozę. Įtariamas arba nustatytas su antibakterinių vaistų vartojimu susijęs kolitas yra pagrindas nutraukti linezolido vartojimą. Reikia pradėti atitinkamą gydymą.

Klinikiniuose tyrimuose linezolido poveikis normaliai florai netirtas.

Antibiotikų vartojimas gali sudaryti sąlygas labai greitam nejautrių mikroorganizmų dauginimuisi. Pavyzdžiui, maždaug 3 % pacientų, vartojusių linezolidą rekomenduojamomis dozėmis, tyrimų metu vystėsi su vaistų vartojimu susijusi kandidozė. Jei vartojant vaistą pasireiškė superinfekcija, reikia imtis atitinkamų priemonių.

Linezolido saugumas ir veiksmingumas, skiriant vaistą ilgiau nei 28 dienas, nėra nustatytas.

Buvo gauta pranešimų apie periferinės ir regos nervo neuropatijos, kai kuriais atvejais progresuojančios iki apakimo, atvejus tarp pacientų, gydytų ZYVOXID preparatu. Daugumoje atvejų šie pacientai vartojo vaistus ilgiau nei rekomenduojamas ilgiausias 28 dienų laikotarpis.

Pacientus reikia įspėti, kad praneštų apie atsiradusius regėjimo sutrikimus, tokius kaip regėjimo aštrumo pokyčiai, matymas lyg pro miglą, spalvų skyrimo sutrikimai ar regos lauko pokyčiai. Tokiais atvejais rekomenduojamas skubus oftalmologinis regos įvertinimas. Jei pacientas vartoja ZYVOXID ilgiau nei rekomenduojamas 28 dienas, regėjimas turi būti pastoviai tikrinamas. Atsiradus periferinei ar regos nervo neuropatijai, tolimesnis gydymas ZYVOXID preparatu turi būti įvertintas, atsižvelgiant į galimą pavojų.

Buvo gauta pranešimų apie pacientams, gydomiems ZYVOXID, atsirandančius traukulius. Daugumoje atveju šiems pacientams jau anksčiau buvo pasireiškę priepuolių arba buvo padidėjęs priepuolių atsiradimo pavojus. Todėl pacientus reikia įspėti, kad pasakytų savo gydytojui, jeigu jiems anksčiau yra buvę priepuolių.

Linezolidas grįžtamuoju būdu slopina vaisingumą ir sutrikdo normalią spermos morfologiją suaugusiems žiurkių patinams maždaug tapačiomis koncentracijomis, kurios susidaro žmogui. Galimas linezolido poveikis žmogaus reprodukcijai nežinomas (žr. 5.3 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Linezolidas grįžtamojo pobūdžio, neselektyvus monaminooksidazės inhibitorius (MAOI). Yra nepakankamai vaistų sąveikos ir linezolido vartojimo kartu su kitais vaistais, kurie didina MAO slopinimą, saugumo pacientams tyrimų duomenų. Todėl nerekomenduojama vartoti linezolidą šiomis aplinkybėmis, jei nėra galimybės pacientą atidžiai stebėti ir pastoviai tirti (žr. 4.3 skyrių).

Sveikiems savanoriams, kurių kraujo spaudimas buvo normalus, linezolidas padidino pseudoefedrino ir fenilpropanolamino hidrochlorido sukeltą kraujo spaudimo padidėjimą. Linezolido vartojimas kartu su pseudoefedrinu ir fenilpropanolaminu žmogui sukėlė sistolinio kraujo spaudimo padidėjimą 30 – 40 mm Hg, palyginus su 11 – 15 mm Hg padidėjimu, kurį sukėlė vien linezolido vartojimas ir 14 – 18 mm Hg padidėjimu, kurį sukėlė vien pseudoefedrino ar vien fenilpropanolamino vartojimas ir 8 – 11 mm Hg padidėjimu, kurį sukėlė placebo vartojimas. Panašūs tyrimai hipertenzija sergantiems pacientams neatlikti. Jeigu kartu su linezolidu reikia vartoti vazopresinių vaistų, įskaitant dopaminerginius, jų dozę reikia atidžiai parinkti, atsižvelgiant į sukeliamą poveikį.

Tyrimuose, kuriuose dalyvavo sveiki savanoriai, buvo tiriama galima vaisto sąveika su dekstrometorfanu. Asmenys vartojo dekstrometorfaną (20 mg dozę geriant 2 kartus kas 4 valandos) su arba be linezolido. Sveikiems asmenims, vartojusiems linezolidą ir dekstrometorfaną serotonino sindromas (sumišimas, kliedesiai, drebulys, paraudimas, prakaitavimas, karščiavimas) nepasireiškė.

Duomenys po vaisto registravimo: buvo gautas vienas pranešimas apie serotonino sindromo pasireiškimą pacientui, kuris vartojo linezolidą kartu su dekstrometorfanu. Abiejų medikamentų vartojimas buvo nutrauktas.

Klinikinėje praktikoje vartojant linezolidą kartu su serotonino reabsorbcijos inhibitoriais retais atvejais stebėtas serotonino sindromo pasireiškimas (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius).

Asmenims, kurie vartojo linezolidą kartu su mažiau kaip 100 mg tiramino nepastebėta žymaus poveikio spaudimui. Todėl patariama, jeigu galima, vengti vartoti dideliais kiekiais maistą ir gėrimus, turinčius daug tiramino (t.y. subrendusį sūrį, mielių ekstraktą, nedistiliuotus alkoholinius gėrimus ir fermentuotus sojos pupelių produktus, pvz., sojos padažą).

Nenustatyta, kad linezolidas būtų metabolizuojamas citochromo P450 (CYP) fermentų sistemos. Linezolidas reikšmingai neslopina žmogaus CYP izofermentų (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Taip pat linezolidas nesužadina P450 izofermentų žiurkėms. Todėl linezolidas nesąveikauja su CYP450 sužadinančiais vaistais.

Pastoviai vartojant kartu linezolidą ir varfariną nustatytas 10 % mažesnis vidutinis didžiausias INR ir 5% mažesnis AUC INR. Yra nepakankamai duomenų apie pacientus, kurie kartu vartojo linezolidą ir varfariną, kad būtų galima nustatyti šio reiškinio klinikinę reikšmę.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra pakankamai duomenų apie linezolido vartojimą nėščioms moterims. Tyrimuose su gyvūnais nustatytas toksiškumas reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas potencialus pavojus žmogui.

Linezolido nereikia vartoti nėščioms moterims, nebent tai tikrai būtina, t.y. jeigu laukiama nauda yra didesnė nei galimas pavojus.

Tyrimuose su gyvūnais nustatyta, kad linezolidas ir jo metabolitai patenka į motinos pieną. Todėl žindymą reikia nutraukti prieš pradedant vartoti linezolidą ir nežindyti visą laiką, kol preparatas vartojamas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientą reikia perspėti, kad vartojant linezolidą gali pasireikšti galvos svaigimas, todėl reikia vengti vairuoti automobilį ir valdyti mechanizmus, jei pasireiškė svaigulys.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Duomenys gauti klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 2000 suaugusių pacientų, kurie vartojo linezolidą rekomenduojamomis dozėmis iki 28 dienų, metu.

Beveik 22 % pacientų pasireiškė nepageidaujamas poveikis. Daugiausiai pasireiškė galvos skausmas (2,1 %), viduriavimas (4,2 %), pykinimas (3,3 %) ir kandidozė (burnoje [0,8 %] ir makštyje [1,1 %], žr. lentelę toliau).

Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas poveikis, dėl kurių pacientai nutraukė vaisto vartojimą, buvo galvos skausmas, viduriavimas, pykinimas ir vėmimas. Apie 3 % pacientų nutraukė vaisto vartojimą dėl su preparato vartojimo susijusio nepageidaujamo poveikio pasireiškimo.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujami poveikiai, pasireiškę 0,1% pacientų ir dažniau
Dažni
nuo ≥1/100 iki <1/10 arba 1% ir dažniau, bet rečiau kaip 10%
Nedažni
nuo ≥1/1 000 iki <1/100 arba 0,1% ir dažniau, bet rečiau kaip 1%
Infekcijos ir infestacijos
Dažni: kandidozė (ypač burnos ir makšties) ar grybelių sukeltos infekcinės ligos.
Nedažni: vaginitas
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni: (pagal pranešimų dažnumą)
eozinofilija, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija.
Psichikos sutrikimai
Nedažni: nemiga.
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos skausmas, skonio pakitimai (metalo skonis burnoje).
Nedažni: galvos svaigimas, hipoestezija, parestezija.
Akių sutrikimai
Nedažni: matymas lyg pro miglą.
Ausų ir labirintų sutrikimai
Nedažni: spengimas ausyse.
Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni: hipertenzija, venų uždegimas ar tromboflebitas.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: viduriavimas, pykinimas, vėmimas.
Nedažni: lokalus ar generalizuotas skausmas pilve, vidurių užkietėjimas, sausumas burnoje, sutrikęs virškinimas, skrandžio uždegimas, liežuvio uždegimas, išmatų nelaikymas, kasos uždegimas, dantenų uždegimas, pasikeitusi liežuvio spalva ar kitokie sutrikimai, spazmai ir vidurių pūtimas.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Dažni: kepenų veiklos rodmenų pakitimai.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni: dermatitas, prakaitavimas, niežulys, bėrimas, dilgėlinė.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni: gausus šlapinimasis.
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažni: vulvos ir makšties sutrikimai.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažni: drebulys, nuovargis, karščiavimas, vaisto suleidimo vietos skausmas, padidėjęs troškulys, lokalus skausmas.
Tyrimai
Biocheminis tyrimas
Dažni: padidėję AST, ALT, LDH, šarminės fosfatazės, šlapimo rūgšties kiekis plazmoje, kreatininkinazės, lipazės, amilazės ar gliukozės kiekis pavalgius. Sumažėjęs bendras baltymo, albuminų, natrio ar kalcio kiekis. Padidėjęs ar sumažėjęs kalio ar bikarbonatų kiekis.
Nedažni: padidėjęs bendras bilirubino, kreatinino, natrio ar kalcio kiekis. Sumažėjęs gliukozės kiekis nevalgius. Padidėjęs ar sumažėjęs chloridų kiekis.
Hematologija
Dažni: padidėjęs neutrofilų ar eozinofilų kiekis. Sumažėjęs hemoglobino kiekis, hematokritas ar eritrocitų kiekis. Padidėjęs ar sumažėjęs trombocitų ar leukocitų kiekis.
Nedažni: padidėjęs retikuliocitų kiekis. Sumažėjęs neutrofilų kiekis.

Retais ir pavieniais atvejais vartojant linezolidą pasireiškė sunkūs nepageidaujami poveikiai: lokalus pilvo skausmas, praeinantys išemijos priepuoliai, hipertenzija, kasos uždegimas ir inkstų nepakankamumas.

Klinikinių tyrimų metu stebėti pavieniai ritmo sutrikimo (tachikardija) atvejai, susiję su vaisto vartojimu.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu linezolidą vartojant trumpiau nei 28 dienas, anemija buvo nustatyta mažiau nei 0,1 % pacientų. “Paskutinės vilties“ tyrimų programos metu sergantiems gyvybei pavojingomis infekcijomis ir lydinčiomis ligomis anemija išsivystė 2,5 % (33/1326) pacientų, gydytų linezolidu ≤ 28 dienas, lyginant su 12,3 % (53/430) pacientų, gydytų > 28 dienas. Atitinkamai, nustatytų sunkios anemijos atvejų, kai reikėjo kraujo perpylimo, buvo 9 % (3/33) pacientų, gydytų ≤ 28 dienas, ir 15 % (8/53), gydytų > 28 dienas.

Patirtis po vaisto registracijos
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: anemiją, leukopeniją, neutropeniją, trombocitopeniją, pancitopeniją ir kaulų čiulpų slopinimą (mielosupresiją) (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems nustatyta anemija, kraujo perpylimo reikėjo dažniau, jei linezolidas buvo vartojamas ilgiau nei rekomenduojamas ilgiausias 28 dienų laikotarpis (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės sistemos sutrikimai: anafilaksinė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: laktatinė acidozė (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai: periferinė neuropatija, traukuliai, serotonino sindromas.
Buvo gauta pranešimų apie periferinės neuropatijos atvejus tarp pacientų, gydytų ZYVOXID. Daugumoje atvejų šie pacientai vartojo vaistus ilgiau nei rekomenduojamas ilgiausias 28 dienų laikotarpis (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie atsiradusius traukulius tarp pacientų, gydytų ZYVOXID. Daugumoje atveju šiems pacientams jau anksčiau buvo pasireiškę priepuolių arba buvo padidėjęs priepuolių atsiradimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Nustatyta serotonino sindromo atvejų (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Akių sutrikimai: regos nervo neuropatija.

Buvo gauta pranešimų apie regos nervo neuropatiją, kai kuriais atvejais progresuojančią iki apakimo, tarp pacientų, gydytų ZYVOXID. Daugumoje atvejų šie pacientai vartojo vaistus ilgiau nei rekomenduojamas ilgiausias 28 dienų laikotarpis (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: angioedema, pūsliniai odos sutrikimai, pvz., Stevens-Johnson sindromas.

4.9 Perdozavimas

Specifinio antidoto nėra.

Pranešimų apie perdozavimą nėra. Tačiau, žemiau pateikiama informacija gali būti naudinga perdozavus vaisto.

Reikia taikyti palaikomąjį gydymą tuo pat metu užtikrinant glomerulų filtraciją. Per 3 val. hemodializės pašalinama maždaug 30 % linezolido. Tačiau ar linezolidas gali būti pašalintas peritoninės dializės ir hemoperfuzijos būdu nenustatyta. Tam tikrą dviejų svarbiausių linezolido metabolitų kiekį taip pat galima pašalinti hemodializės būdu.

Žiurkėms, kurios gavo 3000 mg/kg/per dieną linezolido toksiškumas pasireiškė sumažėjusiu aktyvumu ir ataksija, o šunys, kurie gėrė 2000 mg/kg/per dieną vėmė ir pasireiškė tremoras.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: sisteminio poveikio antibakterinis preparatas.
ATC kodas: J 01 XX 08.

Bendrosios savybės
Linezolidas yra sintetinis antibakterinis preparatas, priklausantis naujai antibiotikų grupei- oksazolidinonams. In vitro preparatas veikia aerobines Gram teigiamas bakterijas ir anaerobinius mikroorganizmus. Linezolidas unikaliu būdu pasirinktinai slopina bakterijų baltymų sintezę. Preparatas specifiniu būdu jungiasi prie bakterijos ribosomos (50S subvieneto 23S) ir neleidžia susidaryti 70S inicijavimo kompleksui, kuris yra pagrindinė transliacijos proceso sudedamoji dalis.

In vitro linezolido postantibiotinis efektas (PAE) Staphylococcus aureus yra maždaug 2 val. Atlikus tyrimus su gyvūnais in vivo PAE Staphylococcus aureus ir Streptococcus pneumoniae yra 3,6 val. ir 3,9 val. atitinkamai. Tyrimų su gyvūnais metu pagrindinis farmakodinaminis efektyvumo rodmuo buvo laikas per kurį linezolido kiekis kraujo plazmoje viršijo mažiausią slopinamąją koncentraciją (MSK) infekuotame organizme.

Ribos
Mažiausios slopinamosios koncentracijos (MSK) ribos, kurias nustatė Europos komitetas, skirtas jautrumo antibiotikams tyrimams (EUCAST): stafilokokai ir enterokokai laikomi jautriais, kai MSK ≤ 4 mg/l, atspariais, kai > 4 mg/l; streptokokai (įskaitant S. pneumoniae) laikomi jautriais, kai MSK ≤ 2 mg/l, atspariais, kai > 4 mg/l.

Jautrumas
Mikroorganizmų atsparumas gali priklausyti nuo gyvenimo vietos, laiko, būdingo pasirinktai padermei, ir vietinių ypatumų, ypač kai gydomos sunkios infekcinės ligos. Žemiau lentelėje pateikiami svarbiausi mikroorganizmai, kurie sukelia infekcines ligas.

Mikroorganizmo pavadinimas
Jautrūs mikroorganizmai

Gram teigiami aerobai
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Koaguliazei neigiami stafilokokai
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
C grupei priklausantys streptokokai
G grupei priklausantys streptokokai

Gram teigiami anaerobai
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species

Atsparūs mikroorganizmai
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria padermės
Enterobacteriaceae
Pseudomonas padermės
Acinetobacter padermės
Kitos anaerobų padermės

* veiksmingumas išskirtam mikroorganizmui nustatytas esant patvirtintai indikacijai.

Kai kada linezolidas in vitro šiek tiek veikė Legionella, Chlamydia pneumoniae ir Mycoplasma pneumoniae, tačiau duomenų, įrodančių klinikinį jo veiksmingumą, yra nepakankamai.

Atsparumas

Kryžminis atsparumas
Linezolido veikimo būdas yra kitoks nei kitų antibiotikų. In vitro tyrimų su išskirtais mikroorganizmais (įskaitant meticilinui atsparius stafilokokus, vankomicinui atsparius enterokokus, penicilinui ir eritromicinui atsparius streptokokus) duomenimis, linezolidui paprastai būna jautrūs mikroorganizmai, kurie atsparūs vienai ar kitai antibakterinių vaistų grupei.

Atsparumo atsiradimo mechanizmas
Atsparumas linezolidui yra susijęs su 23S rRNR taškinėmis mutacijomis.

Kaip ir kitais antibiotikais gydant atsparias infekcines ligas ir (arba) vartojant ilgą laiką, vartojant linezolidą gali staiga sumažėti jautrumas preparatui. Nustatyta, kad enterokokų padermės, Staphylococcus aureus ir koaguliazei neigiami stafilokokai gali būti atsparūs linezolidui. Dažniausiai tai susiję su ilgalaikiu gydymu ir protezų ar nedrenuotų abscesų buvimu. Ligoninėje nustačius antibiotikams atsparių mikroorganizmų, būtina imtis visų infekcinių ligų kontrolės priemonių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

ZYVOXID sudėtyje yra veiklus (s)-linezolidas, kuris metabolizmo metu virsta į neveiklius junginius.

Rezorbcija
Linezolidas greitai ir smarkiai rezorbuojasi iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija išgėrus vaisto kraujo plazmoje susidaro per 2 val. . Absoliutus linezolido bioprieinamumas (išgėrus ir suleidus į veną kryžminiu būdu atliktame tyrime) išgėrus vaisto yra maždaug 100 %. Rezorbcijai maistas didelės įtakos nedaro. Geriamosios linezolido suspensijos rezorbcija yra panaši, kaip ir išgėrus plėvele dengtų tablečių.

Linezolido Cmax ir Cmin (vidurkis plius SD) vaistą leidžiant į veną du kartus per parą po 600 mg esant pusiausvyrinei koncentracijai yra 15,1 [2,5] mg/l ir 3,68 [2,68] mg/l atitinkamai.

Kito tyrimo duomenimis, preparatą geriant po 600 mg du kartus per parą iki tol, kol susidarys pusiausvyrinė koncentracija, linezolido Cmax ir Cmin buvo 21,2 [5,8] mg/l ir 6,15 [2,94] mg/l atitinkamai. Pusiausvyrinė koncentracija susidaro antrąją vaisto vartojimo dieną.

Pasiskirstymas
Pasiskirstymo tūris sveikiems savanoriams, esant pusiausvyrinei koncentracijai, svyruoja tarp 40 ir 50 litrų ir maždaug atitinka bendrą organizmo skysčių kiekį. Maždaug 31 % vaisto jungiasi su kraujo plazmos baltymais ir nepriklauso nuo vaisto koncentracijos.

Linezolido koncentracija nustatyta įvairiuose kūno skysčiuose, tiriant ribotą kiekį savanorių, kuriems vaistas buvo skiriamas kartotinomis dozėmis. Linezolido koncentracijos seilėse ir prakaite santykis su kiekiu plazmoje yra 1,2:1,0 ir 0,55:1,0 atitinkamai. Esant pusiausvyrinei koncentracijai Cmax santykis plaučių epitelio ir alveolinių ląstelių skysčiuose yra 4,5:1,0 ir 0,15:1,0 atitinkamai.
Nedidelio tyrimo su ligoniais, kuriems yra ventrikulo peritonealinis šuntas ir kurie neserga smegenų dangalų uždegimu, duomenimis, linezolidą vartojant kartotinomis dozėmis jo koncentracijos santykis smegenų skystyje ir plazmoje esant Cmax yra 0,7:1,0.

Metabolizmas
Daugiausia linezolido metabolizuojama vykstant morfolino žiedo oksidacijai ir susidarant dviem neveikliems atvirojo žiedo karboksilinės rūgšties dariniams: aminoetoksiacetinės rūgšties metabolitui (PNU-142300) ir hidroksietilglicino metabolitui (PNU-142586). Daugiausia žmogaus organizme susidaro hidroksietilglicino metabolito (PNU-142586) ir, manoma, kad jis dalyvauja nefermentiniuose procesuose. Aminoetoksiacetinės rūgšties metabolito (PNU-142300) susidaro mažiau. Kitų neveiklių metabolitų susidaro tik labai mažai.

Eliminacija
Pacientams, kurių inkstų veikla yra normali ar yra nedidelio arba vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas, daugiausiai linezolido išsiskiria su šlapimu PNU-142586 (40 %) pavidalu, nepakitusio preparato (30 %) pavidalu ir PNU-142300 (10 %) pavidalu. Su išmatomis šalinamas nepakitęs preparatas, nors maždaug 6 % ir 3 % suvartotos dozės išsiskiria PNU-142586 ir PNU-142300 pavidalais atitinkamai. Pusinis eliminacijos periodas yra apie 5–7 valandos.

Ne per inkstus išskiriamo linezolido klirensas sudaro maždaug 65 % bendro linezolido klirenso. Klirenso linijiškumas nedaug sutrinka didėjant linezolido dozei. Tai atsitinka todėl, kad didėjant linezolido koncentracijai per inkstus ir ne per inkstus išskiriamo linezolido klirensas mažėja. Tačiau klirenso skirtumai yra maži ir nedaro įtakos pusiniam eliminacijos periodui.

Specialios pacientų grupės
Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu. Išgėrus vienkartinę 600 mg dozę pacientams, kurie serga sunkiu inkstų nepakankamumu (t.y. kreatinino klirensas yra mažesnis nei 30 ml per minutę) pagrindinių linezolido metabolitų kiekis serume padidėja 7–8 kartus. Tačiau nepakitusio preparato AUC nedidėja. Nors hemodializės metu didelis linezolido metabolitų kiekis pašalinamas, metabolitų koncentracija po vienkartinės 600 mg dozės pacientams, kurie gydomi dializėmis, kraujo serume yra daug didesnė, nei asmenų, kurių inkstų veikla yra normali arba yra nedidelio ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas.

24 pacientų, kurie sirgo sunkiu inkstų nepakankamumu ir iš jų 21 buvo pastoviai gydomas hemodializėmis, didžiausia dviejų metabolitų koncentracija kraujo serume po kelių dienų gydymo buvo maždaug 10 kartų didesnė, nei pacientų, kurių inkstų veikla buvo normali. Tai neįtakojo didžiausios linezolido koncentracijos reikšmės kraujo serume.

Šių stebėjimų klinikinė reikšmė dėl iki šiol atliktų klinikinių tyrimų trūkumo nenustatyta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pacientai, kurie serga kepenų nepakankamumu. Trūksta duomenų, ar pakinta linezolido ir jo metabolitų PNU-142300 ir PNU-142586 farmakokinetika pacientams, kurie serga nedidelio ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu (t.y. A ir B Child-Pugh klasės). Linezolido farmakokinetika pacientams, kurie serga sunkiu kepenų nepakankamumu (t.y. C Child-Pugh klasė), nenustatyta. Linezolidas metabolizuojamas nefermentinių procesų metu, todėl kepenų veiklos nepakankamumas neturėtų reikšmingai keisti jo metabolizmo (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikai ir paaugliai (jaunesni nei 18 metų amžiaus). Nėra pakankamai saugumo ir veiksmingumo tyrimų, skiriant linezolidą vaikams ir paaugliams (jaunesniems nei 18 metų amžiaus), duomenų, todėl linezolidą šio amžiaus pacientams vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių). Po atskiros ir kartotinių dozių vartojimo vaikams ir paaugliams (nuo 3 mėnesių iki 17 metų) linezolido klirensas (paskaičiuotas kilogramais kūno svorio) buvo didesnis šios grupės pacientams, nei suaugusiems, bet mažėjo didėjant pacientų amžiui. Vyresniems nei 5 metų amžiaus vaikams 10 mg/ kg du kartus per dieną vartojama preparato dozė atitinka 600 mg du kartus per dieną vartojamą dozę suaugusiems.

Pagyvenę pacientai. 65 ir vyresnių pacientų linezolido farmakokinetika smarkiai nesikeičia.

Moterys. Moterų pasiskirstymo tūris yra šiek tiek mažesnis nei vyrų ir vidutinis klirensas dozę koreguojant pagal kūno svorį sumažėjęs maždaug 20%. Moterų plazmoje koncentracija didesnė, taip dalinai atsitinka dėl kūno svorio skirtumų. Tačiau vidutinis pusinis eliminacijos periodas nesiskiria moterims bei vyrams ir koncentracija plazmoje neturėtų padidėti smarkiai aukščiau lygmens, kai preparatas yra gerai toleruojamas, todėl dozės koreguoti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Linezolido koncentracija, kuri manoma yra maždaug tokia pat kaip ir žmonėms, žiurkių patinams slopina vislumą ir reprodukcinę funkciją. Lytiškai subrendusiems gyvūnams šis sutrikimas buvo grįžtamojo pobūdžio. Tačiau, dar lytiškai nesubrendusiems gyvūnams linezolido poveikis buvo negrįžtamojo pobūdžio. Subrendusiems žiurkių patinams sėklidėse sutriko spermos morfologija, pasireiškė epitelio ląstelių hipertrofija ir antsėklidžio hiperplazija. Manoma, kad linezolidas sutrikdo žiurkių spermijų brendimą. Kartu duodamas testosteronas neveikė linezolido sukelto vislumo sutrikimo. 1 mėnesį preparato gavusiems šunims antsėklidžio hipertrofija nepasireiškė, tačiau padidėjo prostatos, sėklidžių ir antsėklidžio svoris.

Reprodukcinio toksiškumo tyrimų duomenimis, teratogeninio poveikio pelėms, žiurkėms ir triušiams (vaisto koncentracijai atitinkamai esant 4 kartus didesnei, lygiai ar sudarančiai 0,06 dalį koncentracijos, kuri tikėtina bus žmonėms) nestebėta. Tokia pat linezolido koncentracija sukėlė toksinį poveikį pelių palikuonims ir buvo susijusi su padidėjusia embrionų žūtimi, įskaitant bendrą palikuonių mirtingumą, sumažėjusiu pelių vaisių svoriu ir genetinio polinkio padidėjimu. Kai preparato koncentracijai mažesnė nei tikėtina bus žmogui, pasireiškė nestiprus toksinis poveikis žiurkiukams. Nesunkus toksiškumas vaisiui pasireiškė sumažėjusiu vaisiaus svoriu, susilpnėjusiu krūtinkaulio kaulėjimo procesu, sumažėjusiu palikuonių išgyvenamumu ir lengvu augimo atsilikimu. Kai kuriems subrendusiems palikuonims pasireiškė grįžtamojo pobūdžio su doze susijęs gemalo žuvimas prieš jo implantaciją ir vislumo sumažėjimas. Duodant 15 mg/kg/per parą dozę (pagal AUC, vaisto koncentracija atitiko 0,06 dalį koncentracijos, kuri tikėtina bus žmonėms), triušiams vaisiaus svorio sumažėjimas nustatytas tik pasireiškus toksiniams reiškiniams nėščioms patelėms (kliniškai pasireiškė sumažėjęs svorio prieaugis ir pašaro suvartojimas).

Linezolidas ir jo metabolitai išsiskiria į žiurkių patelių pieną. Preparato koncentracija buvo didesnė nei nustatyta vaikingų žiurkių plazmoje.

Linezolidas sukelia grįžtamojo pobūdžio kaulų čiulpų slopinimą žiurkėms ir šunims.

Žiurkių patinėliams, 6 mėnesius peroraliai gavusiems 80 mg/kg/per parą linezolido, nustatyta negrįžtamų lengvo ir vidutinio laipsnio sėdmens nervų aksonų degeneracinių pakitimų. Nedidelė sėdmens nervo degeneracija nustatyta ir vienam tokią dozę gavusiam patinėliui po trijų mėnesių atlikus autopsiją. Panašių pokyčių nestebėta patelėms.
Tiriant regos nervo degeneraciją, buvo atliktą jautri audinių, kuriems vykdoma nuolatinė perfuzija, morfologinė analizė. Dviem tokią dozę gavusiems patinams po šešių mėnesių atsirado nedidelė arba vidutinė regos nervo degeneracija, tačiau nėra aišku, ar tai tiesiogiai susiję su vaisto poveikiu, nes pakitimų prigimtis yra ūmi, o išplitimas - asimetriškas. Regos nervo degeneracija mikroskopiškai yra panaši į spontaninę vienpusę regos nervo degeneraciją, atsirandančią žiurkėms senstant, galbūt, pasikeitus įprastinei aplinkai, ji galėjo paūmėti.

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, gautais atlikus įprastinius kartotinų dozių toksiškumo ir genotoksiškumo tyrimus, kitas ypatingas pavojus, be jau nurodyto tam tikrose vaisto charakteristikų santraukos skirsniuose, žmogui nepasireiškia. Karcinogeniškumo ir onkogenetiniai tyrimai nebuvo atlikti, nes vaisto vartojimas yra trumpas ir duomenų apie tokį poveikį, atlikus įprastus ikiklinikinius tyrimus negauta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:
Mikrokristalinė celiuliozė (E460)
Kukurūzų krakmolas
Natrio krakmolo glikolatas tipas A
Hidroksipropilceliuliozė (E463)
Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelė:
Hipromeliozė (E464)
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 400
Karnaubos vaškas (E903)

Juodas dažas (ZYVOXID 400 mg tabletės):
Juodas geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Nenustatytas.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Polivinilchlorido (PVC) ir folijos lizdinės plokštelės, kuriose yra 10 tablečių. Vienoje dėžutėje yra 10 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.