Estrimax

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ESTRIMAX plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Veiklioji medžiaga yra estradiolio hemihidratas. Vienoje tabletėje jo yra 2,070 mg (tai atitinka 2,000 mg estradiolio).
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Estrimax yra vartojamas klimakteriniams simptomams, atsiradusiems dėl estrogenų stokos po ovariektomijos ar menopauzės laikotarpiu, gydyti.
Kaip antrojo pasirinkimo vaistas Estrimax vartojamas pomenopauzės laikotarpiu moterų, kurioms yra kaulų lūžimo rizika, osteoporozės profilaktikai, jeigu joms kontraindikuotini ar jos netoleruoja kitų osteoporozės profilaktikai skirtų vaistų.
Estrimax skiriama nepertraukiamai pakaitinei hormonų terapijai. Jo gali vartoti tik tos moterys, kurioms pašalinta gimda. Jei gimda nepašalinta, būtina skirti progestagenų (žr. 4.2 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusioms moterims: menopauzės simptomams lengvinti ir osteoporozės profilaktikai.
Paprastai reikia gerti po vieną tabletę per dieną, be pertraukų kasdien, geriausia tuo pačiu dienos metu. Estrimax vartojama nepertraukiamai HPT. Tabletes reikia praryti nekramtytas.
Osteoporozės profilaktikai: nustatyta, kad hormonų pakeičiamoji terapija (HPT) yra efektyvi osteoporozės profilaktikai, ypač jei ji pradedama iškart po menopauzės ir taikoma penkerius, galbūt iki dešimties metų. Geriausia gydymą pradėti kaip galima anksčiau, ką tik prasidėjus menopauzei, būtent antraisiais trečiaisiais metais, bet teigiamas poveikis gali išryškėti ir pradėjus gydyti vėliau. Poveikis reiškiasi tol, kol tęsiasi gydymas. Tačiau apie gydymą, trunkantį ilgiau kaip 10 metų, turima nepakankamai duomenų. Jei vaisto skiriama ilgiau kaip 5-10 metų, būtina atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį. Apie ilgalaikį gydymą žr. sk. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės.
Pomenopauzės simptomų gydymą reikia pradėti ir tęsti mažiausia efektyvia dozė ir vaisto skirti kuo trumpiau (žr. 4.4 skyrių).
Kadangi progestagenai vartojami tik gimdos gleivinės hiperplazinių pokyčių profilaktikai, pacientes, kurioms pašalinta gimda, reikia gydyti tik estrogenų preparatais. Kai gimda nepašalinta, būtina papildomai skirti tinkamą gydymą progestagenais nuosekliai (12-14 dienų kiekvieną ciklą) arba taikyti kombinuotą gydymą, kad būtų slopinama estrogenų sukeliama gimdos gleivinės hiperplazija. Gimdos gleivinei apsaugoti progestageno dozė nustatoma remiantis vaistinio preparato charakteristikų santrauka.
Jei gimda pašalinta, nežiūrint, kad moteriai anksčiau buvo diagnozuota endometriozė, jai nerekomenduojama papildomai skirti progestageno.
Pamiršus įprastu laiku išgerti tabletę, ją reikia išgerti ne vėliau kaip per 12 valandų; jei praėjo daugiau laiko, pamirštąją dozę reikia praleisti, o kitą tabletę išgerti įprastu laiku sekančią dieną. Jei dozė praleidžiama, gali atsirasti protarpinis kraujavimas ar tepių išskyrų.
Vaikams šio preparato vartoti negalima.
Senyvoms pacientėms specialus dozavimas nereikalingas.
Moteris, kurioms yra amenorėja, taip pat jei savaiminės menstruacijos yra labai retos, galima pradėti gydyti bet kuriuo metu. Moterims, kurioms menstruacijos dar neišnykusios, gydymą patartina pradėti penktąją menstruacijų dieną. Moterys, kurios vartoja kitokių preparatų cikliniu ar nepertraukiamu nuosekliu režimu, turėtų pabaigti ciklą ir tik tuomet pradėti gerti Estrimax. Jei moteris, kuriai menstruacijos išnykusios, nepertraukiamai vartoja kombinuoto preparato, jį galima pakeisti Estrimax bet kada, priešingu atveju – pradėti reikia penktąją menstruacijų dieną.

4.3 Kontraindikacijos

● Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai vaisto pagalbinei medžiagai.
● Esamas, buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
● Esamas arba įtariamas nuo estrogenų priklausomas navikas, pvz., gimdos gleivinės karcinoma.
● Nereguliarus kraujavimas iš makšties dėl neaiškių priežasčių.
● Negydoma gimdos gleivinės hiperplazija.
● Buvusi idiopatinė ar esama venų tromboembolija (pvz., giliųjų venų trombozė ar plaučių embolija).
● Esama ar neseniai buvusi arterijų tromboembolinė liga (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas, taip pat anksčiau buvęs miokardo infarktas arba smegenų insultas).
● Ūminė ar lėtinė kepenų liga, persirgta kepenų liga (kol kepenų funkcijos tyrimo rodikliai dar nėra normalūs).
● Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

HPT pomenopauzės simptomams gydyti reikia skirti tik tuomet, kai šie simptomai blogina gyvenimo kokybę. Visais atvejais mažiausiai kartą per metus būtina atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį ir gydymą tęsti tiktai tol, kol nauda didesnė nei rizika.

Medicininis tyrimas ir stebėjimas

Prieš pradedant gydymą Estrimax, būtina sužinoti pacientės ir jos šeimos anamnezę. Privalu ištirti dubens organus ir krūtis, įvertinti kontraindikacijas ir įspėjimus. Gydymo metu pacientę reikia tirti periodiškai, individualiai nustatant tyrimų dažnį ir pobūdį. Moteriai reikia paaiškinti, kad ji turi informuoti gydytoją ar slaugytoją apie bet kokius krūtų pokyčius. Atsižvelgiant į individualų poreikį , būtina atlikti tyrimus, tarp jų ir mamografiją, pagal šiuo metu taikomą patikrinimo praktiką.

Būklės , kai būtina atidi priežiūra:

Jei yra ar anksčiau buvo žemiau išvardytų būklių, taip pat jei jos pasunkėjo nėštumo ar ankstesnio hormonų vartojimo metu, pacientę reikia atidžiai stebėti. Reikia turėti omenyje, kad, pradėjus gydyti Estrimax, gali atsirasti ar pasunkėti šios būklės: lejomioma (gimdos lygiųjų raumenų skaidulų navikas) arba endometriozė, buvusi gimdos gleivinės hiperplazija (žr. žemiau), buvę ar gresiantys tromboembolinių ligų rizikos veiksniai (žr. žemiau), hipertenzija, nuo estrogenų priklausomi navikų rizikos faktoriai, pvz., I laipsnio krūties vėžio paveldimumas, kepenų pažeidimai (pvz., kepenų adenoma), cukrinis diabetas su kraujagyslių pažeidimu ar be jo, cholelitiazė, migrena, stiprus galvos skausmas, sisteminė raudonoji vilkligė, epilepsija, bronchų astma ir otosklerozė.

Priežastys, dėl kurių būtina nedelsiant nutraukti gydymą.
Gydymą būtina nutraukti, nustačius kontraindikacijų arba jei esti šios būklės:
● Gelta ar kepenų funkcijos pažeidimas.
● Ryškus kraujospūdžio padidėjimas
● Naujai atsiradę migreninio pobūdžio galvos skausmai.
● Nėštumas.

Gimdos gleivinės hiperplazija

Ilgai gydant vien tik estrogenais, padidėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir karcinomos pavojus. Šis pavojus ryškiai mažėja, jei moterims, kurioms nepašalinta gimda, papildomai skiriama progestageno mažiausiai 12 dienų per ciklą. Ar minėtas pavojus mažėja, papildomai skiriant progestagenų moterims, geriančioms estradiolio dozę, didesnę nei 2 mg, konjuguotų kumelės estrogenų – daugiau kaip 1,25 mg ar transderminių pleistrų pavidalu vartojančioms daugiau nei 50 μg per dieną, netirta. (Šiems preparatams tai turi būti nustatyta tiksliai).
Per pirmuosius gydymo mėnesius gali atsirasti protarpinis kraujavimas ar tepių išskyrų. Jei taip atsitinka po kurio laiko nuo gydymo pradžios, vaisto vartojimą reikia nutraukti ir išaiškinti kraujavimo priežastis, atlikti tyrimus, įskaitant gimdos gleivinės biopsiją, kad būtų nustatyta, ar joje nėra piktybinio proceso.
Gydymas vien estrogenais gali sukelti likusiuose endometriozės židiniuose priešvėžinių arba vėžinių pokyčių, todėl moterims, kurioms dėl endometriozės pašalinta gimda, tačiau yra likusių gimdos gleivinės židinių, reikia papildomai skirti progestagenų.

Krūties vėžys

Randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo, Moterų Sveikatos iniciatyvos (MSI) tyrimo bei epidemiologinių tyrimų, įskaitant Milijono moterų Tyrimą (MMT), duomenimis, pacientės, kurios hormonų pakeičiamajai terapijai kelerius metus vartojo estrogenų, estrogenų kartu su progestagenais ar tibolono, padidėja krūties vėžio rizika (žr. 4.8 skyrių).
Visais HPT atvejais rizika tampa pastebima per kelerius gydymo hormonų preparatais metus ir didėja ilgėjant gydymo trukmei, tačiau nutraukus gydymą, per kelerius metus (vėliausiai per penkerius) sumažėja iki bazinės, susijusios su amžiumi, rizikos.
MMT duomenimis, santykinė krūties vėžio rizika HPT konjuguotais kumelės estrogenais (KKE) ar estradioliu (E2) metu buvo didesnė, jei kartu vartota progestagenų, nepriklausomai nei nuo pastarųjų tipo, nei nuo to, ar jie vartoti nepertraukiamai, ar nuosekliai. Duomenų, kad rizika priklausytų nuo jų vartojimo būdo, nėra.
MSI tyrimo metu nustatyta, kad nepertraukiamai vartojant KKE kartu su medroksiprogesterono acetatu (MPA), piktybiniai krūties navikai būna šiek tiek didesnės apimties ir dažniau pasitaiko limfmazgių lokalių metastazių, palyginti su placebu.
Taikant HPT, ypač estrogenais kartu su progestagenais, didėja mamogramos vaizdo sūdrumas, todėl gali būti sunkiau nustatyti krūties vėžį radiologiniu būdu.

Venų tromboembolija

HPT siejama su santykinai padidėjusia venų tromboembolijos, t.y. su giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos rizika. Vieno randomizuoto placebu kontroliuojamo ir epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad vartojusioms HPT pacientėms ši rizika 2-3 kartus didesnė nei jos nevartojusioms moterims. Nustatyta, kad nevartojusioms HPT apskaičiuotas venų tromboembolijų skaičius per 5 metus yra 3 atvejai iš 1000 moterų, kurių amžius yra 50-59 metai, ir 8 atvejai iš 1000 moterų, kurių amžius - 60-69 metai. Apskaičiuota, kad sveikoms moterims, vartojančioms HPT 5 metus, venų tromboembolijos papildomų atvejų bus 2-6 (tiksliausiai - 4) iš 1000 moterų, kurių amžius yra 50-59 metai, ir 5-15 (tiksliausiai -9) iš 1000 moterų, kurių amžius – 60-69 metai. Venų tromboembolijos tikimybė didesnė pirmaisiais HPT vartojimo metais nei vėliau.

Visuotinai pripažinti venų tromboembolijos rizikos faktoriai yra pačios pacientės ar jos šeimos anamnezės veiksniai, didelis nutukimas (KMI > 30 kg/m2) ir sisteminė raudonoji vilkligė. Vieningos nuomonės apie galimą venų varikozės įtaką VTE atsiradimui nėra.

Didesnę riziką susirgti venų tromboembolija turi tos pacientės, kurios yra sirgusios venų tromboembolija, taip pat tos, kurioms yra trombofilinė būklė. HPT šią riziką gali didinti. Tam, kad būtų galima atmesti pacientės polinkį trombofilijai, būtina išsiaiškinti jos asmeninę ir šeimos anamnezę, ar nėra buvę venų tromboembolijos, kartotinių savaiminių persileidimų. Tokioms pacientėms negalima taikyti HPT, kol neįvertinti trombofilijos faktoriai ir nepaskirtas gydymas antikoaguliantais. Moterims, kurios jau gydomos antikoaguliantais, PHT galima skirti tik nuodugniai įvertinus naudos ir pavojaus santykį.
Venų tromboembolijos pavojus gali laikinai padidėti ilgalaikės imobilizacijos metu po sunkių traumų ar operacijų. Kaip ir visiems operuotiems pacientams, būtina skirti ypatingą dėmesį pooperacinės venų tromboembolijos profilaktikos priemonėms. Jei po planuotos (ypač pilvo organų ar ortopedinės kojų) operacijos būtina ilgalaikė imobilizacija, reikia apsvarstyti ir, jei galima, laikinai 4-6 savaitėms nutraukti HPT. Gydymą galima vėl atnaujinti tik tada, kai baigsis imobilizacija.
Jei venų tromboembolija atsiranda jau pradėjus HPT, ją reikia nutraukti. Pacientes reikėtų įspėti, kad, pajutusios galimus tromboembolijos simptomus (pvz., skausmingą kojų patinimą, staiga atsiradusį krūtinės skausmą, dusulį), jos nedelsdamos kreiptųsi į gydytoją.

Vainikinių širdies arterijų liga

Neturima randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenų, patvirtinančių nepertraukiamo gydymo konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) deriniu teigiamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai.
Du dideli klinikiniai tyrimai (WHI ir HERS, t.y. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) parodė galimą sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis rizikos padidėjimą per pirmuosius gydymo metus ir nenustatyta jokio bendrojo teigiamo poveikio. Turima labai nedaug randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenų, nustatant kitų HPT taikomų preparatų teigiamą poveikį sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis, taip pat mirštamumui nuo jų.
Todėl neaišku, ar turimų tyrimų duomenys taikytini ir kitiems HPT preparatams.

Insultas

Vieno didelio randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI tyrimo) metu, kaip antrinė pasekmė, nustatyta padidėjusi išeminio insulto rizika sveikoms moterims, nepertraukiamai gydytoms konjuguotų estrogenų ir MPA deriniu. Nevartojančioms PHT moterims apskaičiuoti insulto atvejai per 5 metus yra 3 iš 1000 moterų, turinčių 50-59 metus, ir 11 atvejų iš 1000 moterų, kurių amžius - 60-69 metai. Apskaičiuota, kad vartojančioms konjuguotų estrogenų ir MPA (medroksiprogesterono acetato) derinį 5 metus moterims papildomų insulto atvejų bus 0-3 (tiksliausiai -1) iš 1000 vartojusiųjų, kurių amžius – 50-59 metai, ir 1-9 (tiksliausiai - 4) iš 1000 vartojusiųjų, kurių amžius – 60-69 metai. Neaišku, ar atliktų tyrimų duomenys taikytini ir kitiems HPT preparatams.

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, moterų, kurioms pašalinta gimda, ilgalaikis (mažiausiai 5-10 metų) gydymas tik estrogenų preparatais susijęs su padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Neaišku, ar ilgalaikės kombinuotos HPT sukeliamas pavojus skiriasi nuo gydymo vien tik estrogenų preparatais rizikos.

Kitos būklės

Dėl estrogenų poveikio organizme gali susilaikyti skysčiai, todėl būtina atidžiai stebėti pacientes, kurių širdies ar inkstų funkcija sutrikusi. Pacientes, kurioms diagnozuotas terminalinis inkstų funkcijos nepakankamumas, reikia ypač atidžiai stebėti, nes tikėtina, jog cirkuliuojančios veikliosios Estrimax medžiagos koncentracija padidės.
Kai moterys, kurioms esti hipertrigliceridemija, gydomos estrogenais ar kitais HPT skirtais vaistais, jas būtina atidžiai stebėti, nes, vartojant estrogenų, retkarčiais plazmoje labai padidėjo trigliceridų koncentracija ir sukėlė pankreatitą.

Dėl estrogenų poveikio gali kisti kai kurių endokrininių ir kepenų funkcijos tyrimų rodikliai. Estrogenai didina tiroksiną sujungiančio globulino (TSG) koncentracija. Todėl didėja bendras cirkuliuojančio tiroksino kiekis, nustatomas radioimuniniu tyrimu matuojant su baltymais susijungusio jodo (PSJ), T4 ar T3 koncentraciją T3 dervos sugėrimas sumažėja, o tai atspindi TSG koncentracijos padidėjimą. Laisvo T4 ir laisvo T3 koncentracijos būna nepakitusios. Kitų surišančių baltymų, t.y. kortikosteroidus surišančio globulino (KSG), lytinį hormoną sujungiančio globulino (LHSG), koncentracija serume taip pat gali padidėti. Dėl to atitinkamai gali padidėti ir cirkuliuojančių kortikosteroidų bei lytinių steroidų koncentracija. Laisvų ar biologiškai aktyvių hormonų koncentracijos nepakinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno/renino substrato, alfa-I- antitripsino, ceruloplazmino).
Kad HPT metu pagerėja pažinimo funkcija, galutinai neįrodyta. WHI tyrimo duomenimis, vyresnėms nei 65 metų moterims pradėjus nuolatinę hormonų pakeičiamąją terapiją KKE kartu su MPA, didėja tikėtinos silpnaprotystės rizika. Ar šis pavojus gresia jaunesnėms moterims pomenopauzės metu ir ar jis galimas vartojant HPT kitų preparatų, nežinoma.
Skiriant preparato moterims, netoleruojančioms laktozės, būtina atsižvelgti į tai, kad vienoje tabletėje yra 45,43 mg laktozės monohidrato.
Estrimax nėra kontraceptikas, be to, jo vartojimas vaisingumo neatnaujins.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Estrogenų metabolizmą gali didinti kartu vartojami preparatai, aktyvinantys vaistus metabolizuojančius fermentus, ypač citochromo P 450 sistemos fermentus. Tokie preparatai yra vaistai nuo traukulių (pvz., fenobarbitalis, fenitoinas, karbamazepinas) ir preparatai, skirti infekcinėms ligoms gydyti (pvz., rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).

Ritonaviras ir nelfinaviras, nors yra stiprūs fermentų inhibitoriai, vartojami kartu su steroidiniais hormonais veikia priešingai - kaip induktoriai. Vaistažolių preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolės (Hypericum perforatum), gali stiprinti estrogenų ir progestagenų metabolizmą.
Kliniškai sustiprėjęs estrogenų metabolizmas gali silpninti jų poveikį ir keisti kraujavimo iš gimdos pobūdį. Dėl gliukozės tolerancijos pokyčių gali prireikti skirti geriamųjų vaistų nuo diabeto ar insulino. Dėl estrogenų poveikio gali kisti kai kurių laboratorinių tyrimų, pvz., skydliaukės funkcijos (žr.4.4 skyrių) ar gliukozės toleravimo, rodikliai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas: duomenų nepateikiama, kadangi Estrimax skirtinas tik moterims, kurioms pašalinta gimda.
Moterims, kurių gimda nepašalinta, Estrimax negalima vartoti nėštumo metu, taip pat įtariant nėštumą. Jei vartodama moteris Estrimax moteris pastoja, vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti.
Daugelio iki šiol atliktų epidemiologinių tyrimų duomenimis, vaisių netyčia paveikus estrogenais, teratogeninio ar toksinio poveikio vaisiui nepastebėta.
Lytiniai hormonai, duodami gyvūnams, turi didelės įtakos jų reprodukcinei funkcijai ( žr. 5.3 skyrių).
Jei nėščia moteris vartoja estrogeno, tai gali pažeisti jos vaisių.
Žindymas:
Žindyvėms Estrimax vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Estrimax gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Per pirmuosius gydymo Estrimax mėnesius gali padidėti krūtų jautrumas ar pačios krūtys.
Šis poveikis paprastai būna laikinas ir tolesnio gydymo metu išnyksta.
Nepageidaujami poveikiai, galintys atsirasti gydant estrogenais, išvardyti žemiau. Jų dažnis pateikiamas remiantis HPT preparatų, panašių į Estrimax, klinikinių tyrimų rezultatais.

Organų sistema
Dažni
(>1/100, <1/10)
Nedažni
(>1/1000,<1/100)
Reti
(>1/10000, <1/1000)
Infekcijos ir infestacijos

Makšties kandidozė

Lytinės sistemos ir šlapimo takų sutrikimai
Kraujavimas iš gimdos.
Gimdos
fibromiomos padidėjimas

Nervų sistemos sutrikimai
Svaigulys
Galvos skausmas
Migrena.
Lytinio potraukio sutrikimas (tik kaip nurodyta)
Kraujagyslių sutrikimai

Kraujospūdžio padidėjimas
Venų trombembolija* (žr. žemiau)
Tromboflebitas
Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimas
Pilvo skausmas
Dispepsija
Flatulencija
Vėmimas

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Tulžies pūslės liga
Tulžies pūslės akmenligė
Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Alopecija
Hirsutizmas
Bėrimas
Niežėjimas
Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Raumenų spazmai
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Padidėjęs krūtų jautrumas

Krūtų vėžys** (žr. žemiau)
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Edema

Kitoks poveikis

Kūno
svorio padidėjimas

*žr. 4.3 ir 4.4 skyrių.

Krūtų vėžys.
Daugybės epidemiologinių tyrimų bei randomizuoto, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, t.y. Moterų Seikatos Iniciatyvos (MSI) tyrimo, duomenimis, pacientėms, kurioms taikoma ar buvo taikyta HPT, krūtų vėžio rizika didėja, ilgėjant HPT trukmei.
Atlikus 51 epidemiologinio tyrimo (jų metu daugiau nei 80 % pacienčių HPT vartojo vien estrogenų preparatų) pirminių duomenų pakartotinę analizę ir epidemiologinio Milijono moterų Tyrimo (MMT) duomenų analizę, nustatyta, kad HPT vartojant vien estrogenų santykinė rizika (SR) sirgti krūtų vėžiu yra panaši: atitinkamai 1,35 (95 % patikimumo intervalas 1,21-1,49) ir 1,30 (95 % patikimumo intervalas 1,21-1,40).
Kelių epidemiologinių tyrimų duomenimis, jei HPT estrogenų vartojama kartu su progestogenais, bendroji krūtų vėžio rizika yra didesnė, nei tuomet, kai vartojama vien estrogenų.
MMT metu moterų, kurioms niekada netaikyta PHT, sergamumo rodikliai lyginti su vartojusiųjų HPT ir nustatyta, kad, vartojant įvairių estrogenų ir progestogenų kombinuotų preparatų rizika sirgti krūtų vėžiu yra didesnė (SR=2,00, 95 % patikimumo intervalas 1,88-2,12), nei vartojant vien estrogenų (SR=1,30, 95 % patikimumo intervalas 1,21-1,40) ar tibolono (SR=1,45, 95 % patikimumo intervalas 1,25-1,68).
MSI tyrimo duomenimis, visoms pacientėms, kurioms taikoma HPT estrogenu kartu su progestagenu (KKE+MPA), po 5,6 metų gydymo apskaičiuota rizika sirgti krūtų vėžiu yra 1,24 (95 % patikimumo intervalas 1,01 -1,54).
Toliau pateikta absoliuti krūties vėžiu rizika, apskaičiuota remiantis MMT ir MSI epidemiologinių tyrimų duomenimis.
Remiantis žinomu vidutiniu krūties vėžio dažnumu išsivysčiusiose šalyse, MMT apskaičiuota, kad:
maždaug 32 iš 1000 moterų, kurioms netaikoma HPT, sulaukus 50-64 metų, gali būti nustatytas krūtų vėžys.
Iš 1000 moterų, kurioms taikoma ar neseniai taikyta HPT, per atitinkamą laikotarpį gali padidėti krūtų vėžio atvejų skaičius:
moterims, HPT vartojusioms vien estrogenų:
per 5 vartojimo metus gali būti 0-3 papildomi atvejai ( tiksliausiai 1,5);
per 10 vartojimo metų gali būti 3-7 papildomi atvejai ( tiksliausiai 5).
moterims, HPT vartojusioms estrogenų kartu su progestagenais:
per 5 vartojimo metus gali būti 5-7 papildomi atvejai ( tiksliausiai 6);
per 10 vartojimo metų gali būti 18-20 papildomų atvejų ( tiksliausiai 19).
MSI tyrimo metu apskaičiuota, kad po 5,6 metų stebėjimo 10 000 moterų, kurių amžius 50-79 metų, per metus gali būti 8 papildomi invazinio krūtų vėžio atvejai, susiję su HPT estrogenu kartu su progestagenu (KKE+MPA).
Remiantis tyrimo duomenų skaičiavimais, prognozuojama, kad:
maždaug 16 iš 1000 moterų, vartojusių placebo, per 5 metus gali būti diagnozuotas invazinis krūtų vėžys.
1000 moterų, vartojusių HPT estrogeno kartu su progestagenu (KKE+MPA), per 5 metus gali būti nustatyti 0-9 (tiksliausiai 4) papildomi invazinio krūtų vėžio atvejai.
Papildomas krūtų vėžio atvejų skaičius moterims, kurioms taikoma HPT, nepriklauso nuo pacientės amžiaus gydymo pradžioje ir visoms moterims, kurioms pradėta HPT, yra labai panašus (tik 45-65 metų moterims).

Gimdos gleivinės vėžys
Moterims, kurioms nepašalinta gimda, gimdos gleivinės hiperplazijos ir gimdos gleivinės vėžio rizika didėja ilgėjant gydymo vien estrogenais trukmei. Remiantis epidemiologinių tyrimų duomenimis apskaičiuota, kad maždaug 5 iš 1000 moterų, kurios nevartojo HPT, sulaukus 50-65 metų, gali būti diagnozuotas gimdos gleivinės vėžys. Priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės, vien jų vartojančioms moterims rizika susirgti gimdos gleivinės vėžiu yra 2-12 kartų didesnė nei moterims, kurios šių preparatų nevartoja. Gydymą vien estrogenais papildžius progestagenais, minėta didesnė rizika reikšmingai mažėja.
Kitoks nepageidaujamas poveikis, labai retai atsirandantis gydymo estrogenais ir progestagenais metu:
nuo estrogenų priklausomas nepiktybinis ar piktybinis navikas, pvz., gimdos gleivinės vėžys;
venų tromboembolija, t.y giliųjų kojų venų ar dubens venų trombozė ir plaučių embolija pacientėms, kurioms taikoma HPT, atsiranda dažniau nei toms, kurios šių preparatų nevartoja; daugiau informacijos žr. 4.3 ir 4.4 skyrių.
- miokardo infarktas ir insultas;
tulžies pūslės liga;
odos ir poodinių audinių pažeidimas: rudmė, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura;
galima silpnaprotystė (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Vaisto perdozavus, gali atsirasti pykinimas ir vėmimas. Specifinio priešnuodžio nėra, taikytinas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

Farmakoterapinė grupė – estrogenai, ATC kodas - G03C A03
Estrimax plėvele dengtos tabletės yra estrogeno preparatas, skirtas nepertraukiamai pakeičiamajai estrogenų stokos, atsiradusios perimenopauzės ir pomenopauzės laikotarpiu, terapijai.
Estrimax mažina ar šalina ankstyvuosius estrogenų stokos simptomus, stabdo ar lėtina kaulų mineralinių medžiagų mažėjimą.

5.1 Farmakodinaminės savybės

Estradiolis
Veiklioji medžiaga - sintetinis 17β estradiolis - chemiškai ir biologiškai tapatus endogeniniam žmogaus organizmo estradioliui. Jis kompensuoja sumažėjusią estrogenų sintezę moterų organizme menopauzės laikotarpiu, palengvina menopauzės simptomus. Estrogenai stabdo kaulų masės mažėjimą, atsiradusį menopauzės laikotarpiu ar po ovariektomijos.

5.2 Farmakokinetinės savybės

17β estradiolis yra pagrindinis natūralus estrogenas, kurio esti kraujyje. Išgertas estradiolis rezorbuojamas greitai. Daug jo metabolizuojama žarnų gleivinėje ir pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu. Kepenyse hormonas greitai biotransformuojamas: pirmiausia, veikiant 17β-hidroksisteroiddehidrogenazei, verčiamas estronu, kuris 16 – α hidroksilinimo ir 17- keto redukavimo būdu verčiamas estrioliu. Pastarasis junginys yra svarbiausias šlapime esantis metabolitas. Su šlapimu išsiskiria ir įvairių sulfatų bei gliukuronidų konjugatų. Mažesnis estrono kiekis verčiamas katecholestrogenu, 2-hidroksiestronu, kuris metilinamas į 2-metoksiestroną. Kepenyse susidariusių estrogenų sulfatų ir konjugatų patenka į kepenų ir žarnyno kraujotaką. Iš tulžies į žarnyną sekretuoti konjugatai hidroksilinami žarnyne kartotinės rezorbcijos metu. Kraujo plazmoje estradiolis ir jo metabolitai jungiasi prie baltymų, daugiausia prie lytinius hormonus prijungiančių globulinų, mažiau prie albuminų. Išgėrus 2 mg 17 β estradiolio, po 6 valandų didžiausia jo koncentracija būna 90-100 pm/ml, po 24 valandų-50pm/ml. Atskirų moterų organizme farmakokinetikos parametrai labai skiriasi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumas.
17β estradiolis yra natūralus steroidinis hormonas, būdingas visoms žinduolių rūšims.
Didelės vienkartinės lytinių hormonų dozės gyvūnams nebuvo labai toksiškos. Toksinis poveikis gali pasireikšti preparato duodant ilgai, net ir mažomis dozėmis, dėl pakitusios hormonų reguliacijos.

Ūmus toksiškumas
Rūšis
Skyrimo būdas
LD (mg/kg)
Žiurkės
Į paodį
> 300

Kartotinių dozių toksiškumas
Be pertraukų 90 dienų kasdien žiurkėms sugirdant po 0,05 mg/kg kūno svorio dozę, nustatyta, jog tai mažiausia toksinė dozė, sukėlusi ginekomastiją, gimdos ir sėklidžių svorio pokyčių.
Žiurkėms į pilvaplėvę suleidžiant 0,05 mg/kg kūno svorio dozę su pertraukomis 15 dienų, pakito geltonkūnio hormonų reguliacija, sumažėjo kūno, taip pat sėklidžių svoris.
Žiurkėms į poodį suleidžiant 0,35 mg/kg kūno svorio estradiolio dozę su pertraukomis 12 dienų, sumažėjo kūno svoris, pakito eritrocitų skaičius, taip pat gimdos svoris.
Atliekant gyvūnų tyrimus nustatyta, kad didelės aktyviausio natūralaus estrogeno - estradiolio dozės sukelia sunkų toksinį poveikį lytinei sistemai: vaisingumo indekso pokyčių, embriono žūtį prieš arba po implantacijos, fetotoksinį poveikį, vaisiaus žūtį ir negyvo vaisiaus gimimą, raidos anomalijų.
Tumorigeninis ir karcinogeninis poveikis lytiniams organams gali būti vertinamas kaip ryškiausias farmakologinio poveikio pasireiškimas, o kitokių navikų atsiradimas rodo minėtą poveikį taip pat ir kepenims.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių šerdis. Bevandenis koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas, bulvių krakmolas, povidonas, talkas, kukurūzų krakmolas, laktozės monohidratas.
Tablečių plėvelė. Bevandenis koloidinis silicio dioksidas, titano dioksidas C.I. 77891, makrogolis 6000, septifilmas 003 (hipromeliozė + makrogolio stearatas), juodasis geležies oksidas C.I. 77499 E172.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Tabletės supakuotos į lakuotus, ženklintus, kietos aliuminio folijos ir kietos PVC folijos lakštus. Viename lakšte yra 28 tabletės, vienoje kartono dėžutėje – 1 arba 3 lakštai.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.