Convulex retard

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Convulex retard 300 mg pailginto atpalaidavimo tabletės
Convulex retard 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje Convulex retard 300 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 300 mg natrio valproato.
Vienoje Convulex retard 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 500 mg natrio valproato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

Ovalios formos, baltos pailginto atpalaidavimo tabletės su vagele ir vienoje pusėje įspaudu “CC3” arba “CC5”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epilepsija
Išplitusios (generalizuotos) epilepsijos, epilepsijos daliniams priepuoliams arba kitoms epilepsijos formoms gydyti.

Aktyviosios psichozės
Ūminiai manijos priepuoliai susiję su manijos depresijos psichoze.

Migrena
Migrenos sukelto galvos skausmo profilaktika, kuomet kiti vaistai neveikia.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Geriamosios Convulex retard pailginto atpalaidavimo tabletės

Convulex retard tabletės yra natrio valproato ilgesnio veikimo forma, sumažinanti maksimalią vaisto koncentraciją ir visą parą užtikrinanti tolygesnę vaisto koncentracija kraujyje.
Convulex retard tabletes reikėtų gerti du arba tris kartus per parą. Jas galima perlaužti, bet draudžiama sutrinti arba sukramtyti. Tabletės reikėtų nuryti nesukramčius, gausiai užsigeriant skysčiu. Jei pradėjus gydytis arba gydymosi metu atsiranda skrandžio dirginimo požymių, Convulex retard tabletes reikėtų gerti valgant arba pavalgius (žr. sk. 4.8 Nepageidaujamas poveikis).
Paros dozė priklauso nuo amžiaus ir kūno svorio. Optimali dozė priklauso nuo traukulių gydymo veiksmingumo ir nuolatinis vaisto koncentracijos kraujo plazmoje tyrimas nėra būtinas. Tačiau koncentracijos kraujo plazmoje nustatymas galimas ir gali būti naudingas, jei traukulių dažnumo kontroliuoti nepavyksta ar įtariama atsiradus nepageidaujamo poveikio požymių (žr. sk. 5.2. Farmakokinetinės savybės).

Epilepsija

Gydymas tik natrio valproatu (monoterapija)
Dažniausiai vartojamas toks gydymas:

Suaugusieji
Gydyti pradedama skiriant 600 mg (5-10 mg/kg kūno svorio) per parą, vėliau dozė iš lėto didinama po 5-10 mg/kg kūno svorio kas 3-7 dienos, kol traukuliai nebesikartoja. Dažniausiai tai pavyksta pasiekti vartojant 1000-2000 mg per parą, tai yra 20-30 mg/kg kūno svorio. Jei vartojant tokias dozes traukuliai neišnyksta, dozė gali būti didinama iki 2500 mg per parą.

Vaikai
Vaikai pradedami gydyti skiriant natrio valproato po 10-20 mg/kg kūno svorio. Palaikomoji dozė yra 20-30 mg/kg kūno svorio; pavieniais atvejais gali prireikti skirti didesnę nei 40 mg/kg kūno svorio dozę (žr. lentelę).

Vaikai, kurių svoris didesnis negu 20 kg
Convulex retard tabletėmis gydyti pradedama skiriant 300 mg per parą, vėliau dozė iš lėto didinama kas 3-7 dienos, kol traukuliai nebesikartoja. Dažniausiai tai pavyksta pasiekti vartojant 20-30 mg/kg kūno svorio per parą. Jei vartojant tokias dozes traukuliai neišnyksta, dozė gali būti didinama iki 35 mg/kg kūno svorio per parą.
Jei gydymui vartojama daugiau nei 40 mg/kg kūno svorio vaisto per parą, reikia atlikti biocheminius kraujo sudėties tyrimus ir tirti kraujo ląstelių sudėtį.

Vaikai, kurių svoris mažesnis negu 20 kg
Kadangi šiai grupei pacientų dozę reikia nustatyti labai palengva didinant, siūloma vartoti kitas valproato formas.

Senyvi pacientai
Senyviems pacientams valproato farmakokinetika gali pakisti. Dozę reikia parinkti atsižvelgiant į poveikį traukulių dažnumui (žr. sk. 5.2 Farmakokinetinės savybės).

Patariama vartoti tokias natrio valproato dozes (lentelė parengta dėl orientacijos):

Amžius
Kūno svoris (kg)
Vidutinė dozė (mg per parą)
3-6 mėn.
≈ 5,5-7,5
150
6-12 mėn.
≈7,5-10
150-300
1-3 metai
≈10-15
300-450
3-6 metai
≈15-20
450-600
7-11 metų
≈20-40
600-1200
12-17 metų
≈40-60
1000-1500
Suaugusieji ir senyvi pacientai
≥60
1200-2100

Pacientai, kurių inkstų ir (arba) kepenų funkcija sutrikusi
Šiems pacientams dozę gali prireikti sumažinti. Dozę galima nustatyti įvertinant ligonio stebėjimo duomenis, kadangi vaisto koncentracijos kraujo plazmoje duomenys gali klaidinti (žr. sk. 5.5 Farmakokinetinės savybės).

Gydymas derinant su kitais vaistais

Jei gydyti Convulex retard tabletėmis pradedama vartojant kitus vaistus traukuliams malšinti, jų dozę reikia mažinti palengva; gydymą Convulex retard tabletėmis reikia pradėti dozę palengva didinant; tinkama vaisto dozė pasiekiama apytikriai per 2 savaites. Jei vartojama kartu su traukulius malšinančiais vaistais, kurie aktyvina kepenų fermentus (pvz., fenitoinu, fenobarbitaliu ir karbamazepinu), dozę reikėtų didinti po 5-10 mg/kg kūno svorio per parą.
Po to, kai nutraukiamas kepenų fermentus aktyvinančių vaistų vartojimas, gali būti, kad traukulių slopinimui pakaks mažesnės Convulex retard dozės. Jei kartu vartojami barbitūratai ir dėl to esti nervų sistemos slopinimo požymių (ypač vaikams), barbitūratų dozę reikia sumažinti.

Nuotaikos (afektiniai) sutrikimai (tik suaugusiųjų gydymui)

Patariama pradinė dozė yra 500-1000 mg per parą; ji išgeriama per du kartus. Labai smarkiai sujaudintų pacientų gydymui galima vartoti dozę iki 1500 mg per parą. Poveikiui pagerinti dozė gali būti palengva didinama kas 2-4 dienos, kontroliuojant vaisto koncentraciją kraujo plazmoje (dažniausiai terapinės ribos pasiekiamos esant 50-125 mg/l koncentracijai kraujo plazmoje) tol, kol pagerėja paciento būklė arba atsiranda nepageidaujamo poveikio požymių.

Migrena (tik suaugusiųjų gydymui)

Pradedama gydyti skiriant 300 mg per parą, padalijus dozę į 2 dalis, po to paros dozė palengva didinama tol, kol pagerėja paciento būklė arba atsiranda nepageidaujamo poveikio požymių. Daugumai pacientų veiksmingas gydymas skiriant 500-1000 mg per parą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas natrio valproatui ar pagalbinėms vaisto medžiagoms.
Aktyvi kepenų liga.
Nurodymai apie sunkias kepenų ligas, iš dalies susijusias su vaistų vartojimu, tarpe šeimos narių.
Kepenų porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kepenų funkcija: prieš gydymą ir reguliariai per pirmuosius 6 gydymo mėnesius reikia atlikti įprastinius kepenų funkcijos tyrimus, ypač tuomet, jei yra pavojų nurodančių duomenų arba pacientas anksčiau sirgo kepenų liga; tokius pacientus turi atidžiai stebėti gydytojas (žr. sk. 4.8 Nepageidaujamas poveikis).
Turi būti atlikti tokie kepenų tyrimai: nustatytas protrombino laikas, transaminazių ir (arba) bilirubino kiekis, ir (arba) fibrinogeno irimo produktai. Gydymo pradžioje gali padidėti transaminazių kiekis, tačiau dažniausiai tai praeina ir atitinka sumažintą vaisto dozę.
Pacientus, kuriems nustatyti biocheminių rodiklių pakitimai, turi pakartotinai ištirti gydytojas; kepenų funkcijos rodiklių, įskaitant protrombino laiką, tyrimus reikia kartoti, kol jie tampa normalūs. Jei pailgėję protrombino laikas nesikeičia, esti kitų reikšmingų sutrikimų, gydymą vaistu reikia užbaigti.
Pacientams, kurie buvo gydyti valproine rūgštimi arba natrio valproatu, pasitaikė kepenų funkcijos sutrikimų, įskaitant kepenų funkcijos sutrikimą, sukėlusį paciento mirtį. Didžiausias pavojus gresia vaikams, ypač jaunesniems nei 3 metų, sergantiems įgimtomis medžiagų apykaitos, degeneracinėmis ligomis, esant organiniams galvos smegenų pažeidimams, traukulių ir psichikos vystymosi sutrikimams. Požymiai dažniausiai atsiranda per pirmuosius 6 gydymo mėnesius, didžiausias pavojus būna 2-12 gydymo savaitę, ypač jei vartojami keli preparatai traukuliams slopinti. Šios grupės pacientams gydyti geriausia vartoti vieną vaistą (monoterapiją).
Ankstyvuoju kepenų funkcijos pažeidimo laikotarpiu ligos simptomai labiau reikšmingi negu laboratoriniai tyrimai. Sunkus arba gyvybei pavojingas toksinis kepenų pažeidimas prasideda tokiais nespecifiniais simptomais, kurie dažniausiai atsiranda staiga, kaip nebekontroliuojami traukuliai, negalavimas, silpnumas, mieguistumas, patinimai, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, snūduriavimas, gelta. Šie požymiai rodo, kad vaisto reikia nedelsiant liautis vartoti. Pacientui reikia nurodyti, kad atsiradus bet kokiam iš šių požymių, apie juos reikia pranešti gydytojui, kuris galėtų reikiamai ištirti. Kadangi labai sunku nustatyti, kuris iš tyrimų gali nurodyti būklę (jei apskritai kuris nors gali nurodyti), labiau reikšmingais reikėtų laikyti tyrimus, rodančius baltymų sintezę, pvz., protrombino laiko tyrimas.
Esant sutrikusiai kepenų funkcijai, draudžiama vartoti kartu salicilatų, nes jie metabolizuojami tuo pačiu būdu ir padidina kepenų funkcijos sutrikimo pavojų.

Kraujas: prieš gydymo pradžią, prieš chirurgines operacijas, įvertindamas tinkamų tyrimų rodiklius (kraujo ląstelių sudėtį, kraujavimo laiką, krešumo rodiklius) gydytojas privalo įsitikinti, ar nėra kraujavimo komplikacijų pavojaus (žr. sk. 4.8 Nepageidaujamas poveikis). Pacientus, kuriems anksčiau buvo čiulpų pažeidimų, reikia atidžiai stebėti.

Kasos funkcija: sunkus pankreatitas, kuris gali būti pavojingas gyvybei, pasitaiko labai retai. Gyvybei gresiančios komplikacijos labiau pavojingos mažiems vaikams, jos retėja didėjant amžiui. Sunkus pankreatitas gresia tuomet, kai traukuliai dažnai kartojasi, kai yra sunki neurologinė liga, kai traukuliams slopinti vartojami keli vaistai. Pankreatitas kartu su sutrikusia kepenų funkcija yra pavojinga gyvybei būklė. Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus pankreatito požymių (pvz., pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas), būtina nedelsiant pasitarti su gydytoju. Įtarus pankreatitą, pacientus reikia ištirti (nustatyti ir amilazės kiekį kraujo serume); nustačius pankreatito diagnozę, reikia liautis vartoti natrio valproatą. Pacientus, kurie anksčiau sirgo pankreatitu, reikia atidžiai stebėti (žr. sk. 4.8 Nepageidaujamas poveikis).

Svorio didėjimas: valproatas dažnai sukelia svorio didėjimą, kartais labai reikšmingą ir progresuojantį. Apie tai pacientus reikia įspėti pradėjus gydymą ir, siekiant apsisaugoti, imtis atitinkamų priemonių.
Sisteminė raudonoji vilkligė: nors ir retai, valproatas gali sukelti sisteminę raudonąją vilkligę arba pasunkinti jos eigą.

Hiperamonemija: įtarus, kad dėl fermentų stokos yra sutrikusi šlapalo apykaita, prieš gydymą valproatu reikia atlikti tyrimus, nes, vartojant valproatą, kraujyje gali padidėti amoniako kiekis (hiperamonemija).

Skydliaukės funkcija: priklausomai nuo valproato koncentracijos kraujo plazmoje, jis gali sutrikdyti skydliaukės hormonų ryšį su plazmos baltymais ir tokiu būdu padidinti jų apykaitą; dėl to gali būti neteisingai nustatytas skydliaukės funkcijos sutrikimas (padidėjimas).

Nėštumas: vaisingo amžiaus moteris reiki perspėti apie gydymosi vaistais nuo epilepsijos galimus pavojus ir naudą nėštumo laikotarpiu (žr. taip pat sk. 4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis).

Sergantieji cukriniu diabetu: didžiausia valproatao dalis iš organizmo išsiskiria su šlapimu, iš dalies ketoninių kūnu pavidalu; įtariant cukrinį diabetą ir atliekant tyrimus, tyrimo rezultatai gali būti neteisingai teigiami.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Valproto poveikis kitiems vaistams

Neuroleptiniai vaistai, MAO inhibitoriai, antidepresantai ir benzodiazepinai
Valproatas gali sustiprinti kitų psichotropinių vaistų, pvz., neuroleptinių vaistų, MAO inhibitorių, antidepresantų ir benzodiazepinų poveikį; todėl ligonį būtina stebėti ir, prireikus, koreguoti vaisto dozę. Vaisto derinys su klonazepamu gali sukelti absencijos būklę.

Alkoholis
Valproatas gali sustiprinti alkoholio poveikį.

Fenobarbitalis
Valproatas padidina fenobarbitalio koncentraciją kraujo plazmoje (nes slopina jo irimą kepenyse), todėl sustiprėja jo slopinamasis poveikis, ypač vaikams. Todėl tuomet, kai šie vaistai vartojami kartu, pirmąsias 15 dienų reikia ligonį atidžiai stebėti ir, atsiradus slopinimo požymių, nedelsiant sumažinti fenobarbitalio dozę, prireikus - ištirti jo koncentraciją kraujo plazmoje.

Primidonas
Valproatas padidina primidono koncentraciją kraujo plazmoje ir sustipriną jo nepageidaujamą poveikį (pvz., nervų sistemos veiklos slopinimą); šie požymiai išnyksta, kai vaistas vartojamas ilgai. Kai vartojamas šių vaistų derinys, ligonį reikia stebėti, ypač pradėjus gydymą, o prireikus – patikslinti dozę.

Fenitoinas
Valproatas sumažina bendrąją fenitoino koncentraciją kraujo plazmoje. Be to, jis padidina laisvosios fenitoino formos koncentraciją ir dėl to galimi perdozavimo požymiai (valproinė rūgštis sutrikdo fenitoino ryšį su kraujo plazmos baltymais ir sumažina jo irimą kepenyse). Todėl tokiais atvejais ligonį reikia stebėti; tiriant fenitoino koncentraciją kraujo plazmoje, būtina nustatyti jo laisvosios formos kiekį.

Karbamazepinas
Vartojant valproatą kartu su karbamazepinu, pasitaiko toksinio poveikio atvejų, nes valproatas sustirprina karbamazepino toksinį poveikį. Gydant tokiu deriniu pradžioje ligonį reikia stebėti ir prireikus, koreguoti vaisto dozę.

Lamotriginas
Valproatas gali sumažinti lamotrigino apykaitą ir pailginti jo pusinės eliminacijos laikotarpį, todėl prireikus dozę reikia koreguoti (sumažinti lamotrigino dozę). Lamotrigino ir valproato derinys gali padidinti odos reakcijų (sunkių) pavojų, ypač vaikams.

Zidovudinas
Valproatas gali padidinti zidovudino koncentraciją kraujo plazmoje, kuri sukelia toksinį zidovudino poveikį.
Nuo vitamino K priklausantys kraujo krešumo faktoriai ir acetilsalicilo rūgštis
Varfarino ir kitų antikoaguliantų krešumą mažinantis poveikis, asetilsalicilo rūgšties poveikis prieš trombocitus padidėja, nes valproinė rūgštis trikdo šių preparatų susijungimą su kraujo plazmos baltymais. Todėl, vartojant geriamuosius antikoaguliantus, reikia dažnai tirti protrombino laiką.

Temozolomidas
Vartojant temozolomidą kartu su valproatu, gali nežymiai sumažėti temozolomido išsiskyrimas, bet praktinės reikšmės tai neturi.

Kitų vaistų poveikis valproatui
Vaistai nuo epilepsijos, kurie aktyvina fermentus (fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas, karbamazepinas), mažina valproinės rūgšties koncentraciją kraujo plazmoje. Jei gydoma derinant šiuos vaistus, dozę reikia tikslinti pagal valproinės rūgšties koncentraciją kraujo plazmoje.
Kita vertus, felbamato ir valproinės rūgšties derinys gali padidinti pastarosios koncentraciją kraujo plazmoje. Reikia kontroliuoti valproato dozę.
Meflokinas ir chlorochinas gali sumažinti traukulių susidarymo ribą, be to, meflokinas gali sumažinti valproinės rūgšties koncentraciją kraujo plazmoje, todėl reikia atitinkamai koreguoti valproinės rūgšties dozę.
Jei kartu su valproatu vartojami vaistai, pasižymintys stipriomis savybėmis jungtis su kraujo plazmos baltymais (pvz., aspirinas), tai dėl to gali padidėti kraujo plazmoje laisvosios valproinės rūgšties kiekis.
Valproinės rūgšties kiekis kraujo plazmoje gali padidėti vartojant kartu su cimetidinu arba eritromicinu (dėl sumažėjusio metabolizmo kepenyse).
Karbapenemų grupės antibiotikai sumažina valproinės rūgšties kiekį kraujo plazmoje iki nebeturinčio terapinio poveikio (subterapinio) lygio. Vartojant šios grupės antibiotikus, reikia dažnai kontroliuoti valproinės rūgšties koncentraciją kraujo plazmoje.
Cholestiraminas gali sumažinti valproato rezorbciją virškinamajame trakte

Kitokia sąveika
Reikėtų atsargiai elgtis, jei natrio valproatas vartojamas kartu su naujais vaistais nuo epilepsijos, kurių farmakodinamika neištirta.
Natrio valproatas kepenų fermentų aktyvumo reikšmingai nepadidina, todėl atrodo, kad geriamųjų kontracepcinių preparatų veiksmingumas nepakinta.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterų, sergančių epilepsija, kurios nesigydo ar gydosi vaistais, įskaitant ir natrio valproatų, vaikams dažniau pasitaiko įgimtų raidos sutrikimų (veido morfologijos sutrikimai, nervinio vamzdelio defektai, dauginiai apsigimimai, ypač galūnių).
Nervinio vamzdelio defektai pasitaikė 1-2% vaikų tų moterų, kurios per pirmus tris nėštumo mėnesius gydėsi valproatu. Nustatyta, kad esant nervinio vamzdelio defektų pavojui, jų dažnumą sumažina folio rūgšties vartojimas. Todėl teigiamam poveikiui pasiekti folio rūgšties reikia vartoti prieš nėštumą ir jo metu.
Vaisingo amžius moterims, ypač nėštumo laikotarpiu, jei tik įmanoma, natrio valproato nereikėtų derinti su kitais vaistais, nes derinys su kitais vaistais nuo epilepsijos didina įgimtų raidos sutrikimų pavojų. Jei moteris pastoja vartodama natrio valproatą arba nusprendusi, kad jo vartojimas nėštumo laikotarpiu reikalingas traukulių slopinimui, reikia atidžiai įvertinti galimą šio vaisto poveikio pavojų vaisiui. Tai ypač svarbu per pirmuosius tris nėštumo mėnesius. Pirmiausia, per pirmąsias 20-40 nėštumo dienų reikia skirti mažiausią veiksmingą vaisto dozę, nes raidos defektų dažnumas priklauso nuo vaisto koncentracijos kraujo plazmoje. Nepaisant to, kad buvo skiriamos vienodos vaisto dozės, nėštumo pradžioje ir pabaigoje nustatyti dideli vaisto kiekio kraujo plazmoje svyravimai, todėl patariama kontroliuoti jo koncentraciją kraujo plazmoje.
Nėščias moteris reikia įspėti, kad be gydytojo nurodymų natrio valproato vartojimo nėštumo metu nutraukti negalima.
Nėštumo laikotarpiu reikia tirti alfa fetoproteino kiekį, atlikti vaisaus tyrimus ultragarsu ir naudotis kitais tinkamais tyrimais.
Pranešama, kad moterų, kurios nėštumo metu vartojo natrio valproatą, naujagimiams pasitaiko hemoraginis sindromas. Šis sindromas susijęs su afibrinogenemija, kuri gali būti net mirties priežastis. Hipofibrinogenemija tikriausiai susijusi su sumažėjusiu krešumo faktorių kiekiu. Tačiau reikia prisiminti, kad hemoraginio sindromo priežastimi gali būti fenobarbitalis ir kiti fermentų aktyvumą didinantys vaistai. Todėl šiems naujagimiams reikia nustatyti trombocitų skaičių, ištirti fibrinogeno ir kitų krešumo faktorių kiekį kraujo plazmoje.
Žindymo laikotarpis
Valproinės rūgšties kiekis žindyvės piene labai nedidelis, atitinka 1-10% kraujo plazmos kiekio. Apie nepageidaujamą poveikį žindomiems kūdikiams nepranešama. Sprendimas leisti žindyti priimamas įvertinus visus žinomus duomenis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vartojant vaistą, galima užtikrinti epilepsijos traukulių kontrolę ir pacientas gali gauti vairuotojo liudijimą.
Tačiau vairuotojus ar asmenis, aptarnaujančius mechanizmus, reikia įspėti, kad kartais gali būti mieguistumas, ypač tuomet, kai vartojamas kelių vaistų derinys arba vaistas vartojamas kartu su benzodiazepinais.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Valproinė rūgštis slopina trombocitų agregacijos II stadiją ir dėl to gali pailgėti kraujavimo laikas, dažnai prasidėti ir trombocitopenija. Neretai tai esti tuomet, kai vartojamos didesnės nei rekomenduojamos dozės, bet pakitimai yra laikini.
Trombocitopenija dėl VIII ar von Willbrando faktoriaus stokos gali taip pat sukelti kraujavimo laiko pailgėjimą. Galimas tik fibrinogeno kiekio sumažėjimas.
Dažnai pasitaiko nesunkus laikinas čiulpų funkcijos slopinimas. Spontaninės mėlynės ar spontaninis kraujavimas rodo, kad reikia liautis vaistą vartoti ir atlikti tyrimus.
Gali pasitaikyti agranulocitozė, kartais limfocitozė. Retai sumažėja eritrocitų skaičius, būna leukopenija ir pancitopenija; nustojus vaistą vartoti, šie reiškiniai išnyksta.

Imuninės sistemos sutrikimai
Pasitaiko pavieniai pranešimai apie vaskulitą, alergines reakcijas (nuo išbėrimo iki padidėjusio jautrumo reakcijų). Retai pasitaiko sisteminė raudonoji vilkligė.

Endokrininiai sutrikimai
Pasitaiko pavienių pranešimų apie mėnesinių sutrikimus arba išnykusias mėnesines. Labai retai pasitaiko ginekomastija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Gali būti padidėjęs amonio kiekis kraujyje esant normaliai kepenų funkcijai. Dažnai amonio kiekio kraujo plazmoje padidėja tik vidutiniškai; dažniausiai tai yra laikina ir dėl to nereikia liautis gydyti. Tačiau tai gali sukelti vėmimą, ataksiją, stiprėjantį sąmonės sutrikimą. Atsiradus šiems simptomams, reikia liautis vartoti natrio valproatą. Taip pat pranešama apie neurologinius simptomus, susijusius su padidėjusiu amonio kiekiu kraujyje (žr. sk. 4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės). Retai atsiranda patinimų.

Psichikos sutrikimai
Pasitaiko depresijos būklė.

Nervų sistemos sutrikimai
Pavieniais atvejais aprašyta ataksija, svaigulys ir galūnių drebėjimas; jie yra susiję su vaisto doze.
Pavieniais atvejais pasitaiko centrinės nervų sistemos slopinimas, dažniausiai tuomet, kai kartu vartojami kiti vaistai nuo traukulių. Kai vartojamas tik šis vaistas, požymiai atsiranda gydymo pradžioje ir dažniausiai būna laikinai. Retai pasitaikė letargija ir konfūzija, retkarčiais progresuojanti iki stuporo būklės, kartais susijusi su haliucinacijomis ar traukuliais. Labai retai pasitaikė encefalopatija ir koma. Šie atvejai dažniausiai esti tuomet, kai gydyti pradedama pernelyg didele vaisto doze arba dozė didinama pernelyg greitai, kai kartu vartojami kiti vaistai nuo traukulių, ypač fenobarbitalis. Šie pakitimai dažniausiai išnyksta nustojus vaistą vartoti arba sumažinus jo dozę.
Labai retai pasitaiko grįžtamojo pobūdžio ekstrapirimidinės sistemos sutrikimų, įskaitant parkinsonizmą, taip pat laikina silpnaprotystė dėl grįžtamojo pobūdžio smegenų atrofijos.
Gali padidėti budrumas; dažniausiai tai nieko blogo nereiškiantis sutrikimas, tačiau kartais gali padidėti agresyvumas, aktyvumas, sutrikti elgesio kontrolė.
Retai pranešama apie laikiną arba pastovų klausos sutrikimą, nors priežastinio ryšio su vaisto vartojimu nenustatyta.
Retai pasitaiko galvos skausmas ir nistagmas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai retai pasitaiko kasos uždegimas, kartais galintis sukelti paciento mirtį (žr. sk. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės). Dažnai, ypač pradėjus gydytis vaistu, būna neintensyvių skrandžio ir žarnyno dirginimo požymių, rečiau - pykinimas. Šie požymiai išnyksta, kai Convulex retard geriamas valgio metu ar pavalgius arba vartojant Convulex kapsules. Gali pasitaikyti vėmimas, viduriavimas, apetito stoka, vidurių užkietėjimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Pradėjus gydyti, laikinai gali padidėti transaminazių kiekis kraujyje. Vartojant natrio valproatą sunkių kepenų pažeidimų, kartais sukeliančių mirtį, pasitaiko retai (žr. sk. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės). Labai retai pranešama apie porfiriją.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Kai kuriems pacientams dažnai laikinai padidėja plaukų slinkimas. Tai neatrodo susiję su vaisto doze; plaukai 6 mėnesių laikotarpiu pradeda ataugti, nors po to esti labiau garbanoti. Retai pasitaiko porfirija. Labai retai pasitaiko nenormalus kūno ir veido plaukuotumas ir spuogai.
Retai pasitaiko odos išbėrimas (egzantema). Aprašyti išimtiniai toksinės odos epidermolizės, Stivenso-Džonsono sindromo, dauginės eritemos atvejai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Aprašyti pavieniai Fankonio sindromo (inkstų proksimalinių kanalėlių funkcijos sutrikimas, sukeliantis padidėjusį gliukozės, aminorūgščių, fosfatų ir šlapimo rūgšties išsiskyrimą su šlapimu), susijusio su gydymu valproatu, atvejai, bet šio poveikio esmė neaiški.

4.9 Perdozavimas

Aprašyti atsitiktiniai ir apgalvoti valproato perdozavimo atvejai. Kai vaisto koncentracija kraujo plazmoje ligi pat 5-6 kartų didesnė nei terapinė, mažai tikėtina, kad gali būti kitokių simptomų kaip pykinimas, vėmimas ir svaigulys.
Kai perdozuojama labai stipriai, tai yra, kai koncentracija kraujo plazmoje 10-20 kartų didesnė nei terapinė koncentracija, gali būti stiprus centrinės nervų sistemos slopinimas, gali sutrikti kvėpavimas. Tačiau simptomų išraiška gali būti įvairi, traukuliai aprašyti esant labai didelei vaisto koncentracijai kraujo plazmoje (žr. sk. 5.2 Farmakokinetinės savybės). Aprašyta smegenų edema ir padidėjęs intrakranijinis slėgis. Dėl stipraus perdozavimo įvyko daug mirties atvejų. Perdozavus patariama gydyti ligoninėje: sukelti vėmimą, išplauti skrandį, taikyti dirbtinę ventiliaciją ir kitas gyvybę palaikančias priemones.
Sėkmingai taikoma hemodializė ir hemoperfuzija. Kartais švirkščiama į veną naloksono, duodama gerti aktyvintos anglies.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: vaistai epilepsijai gydyti, riebalų rūgšties darinys.
ATC kodas: N03A G01

Natrio valproatas yra traukulius slopinantis vaistas.
Manoma, kad valproatas farmakologiškai sustiprina gama aminosviesto rūgšties (GASR) slopinantį poveikį, veikdama GASR sintezę ir metabolizmą.
Daugeliu placebu kontroliuojamais klinikiniais tyrimais nustatyta, kad natrio valproatas veiksmingai ir greitai veikia gydant ūminius manijos epizodus pacientams, sergantiems maniakine-depresine (bipoliarine) psichoze. Natrio valproato poveikis ilgai gydant maniją (ilgiau nei 3 savaites) klinikiniais tyrimais kol kas neištirtas. Natrio valproato veiksmingumas migrenos profilaktikai nustatytas įvairiais placebu kontroliuojamais dvigubai aklais tyrimais. Ilgalaikis vartojimas šiai ligai gydyti tirtas ilgiau kaip 3 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Valproatas absorbuojamas gerai. Absoliutus pasisavinimas yra beveik 100%. Maksimali koncentracija susidaro apytikriai praėjus 1-6 valandoms ir priklauso nuo vaisto formos. Vartojant Convulex retard tabletes, maksimali koncentracija susidaro po 6-10 valandų. Vaisto pusiausvyros koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 3-4 dienas. Terapinės vaisto koncentracijos ribos yra 40-100 mg/l (278-694 µmol/l). Nustatyti dideli koncentracijos kraujo plazmoje svyravimai atskiriems žmonėms, taip pat ir tam pačiam žmogui.

Pasiskirstymas
Apie 80-95% valproinės rūgšties susijungia su kraujo plazmos baltymais. Kai koncentracija kraujo plazmoje pasiekia daugiau kaip 100 mg/l, padidėja laisvoji vaisto frakcija. Valproinė rūgštis labiausiai pasiskirsto kraujyje. Koncentracija smegenų skystyje atitinka laisvosios valproinės rūgšties koncentraciją kraujo plazmoje. Valproinė rūgštis prasiskverbia pro placentą, išsiskiria į pieną (1-10% bendros kraujo serumo koncentracijos).

Metabolizmas
Valproinė rūgštis metabolizuojama kepenyse, didžiausia dalis sujungiama su gliukurono rūgštimi. Valproinė rūgštis slopina fermento citochromo P450 sistemą.

Ekskrecija
Didžiausia valproinės rūgšties dalis išsiskiria su šlapimu gliukuronido pavidalu. Pusinės eliminacijos periodas yra 10-15 valandų; vaikų organizme jis žymiai trumpesnis, būtent 6-10 valandų.
Convulex retard tabletės yra ilgiau veikianti vaisto forma; farmakokinetiniais tyrimais nustatyta, kad, vartojant šią formą, kraujo plazmoje esti mažesni vaisto koncentracijos svyravimai palyginti su kitomis valproinės rūgšties formomis. Vartojant Convulex retard tabletes, farmakologinis poveikis tiesiogiai gali nekoreliuoti su bendra ar laisva (nesujungta) valproinės rūgšties koncentracija kraujo plazmoje. Tais atvejais, kai reikia tirti koncentraciją kraujo plazmoje, Convulex retard tablečių farmakokinetika sudaro sąlygas, kuomet koncentracija kraujo plazmoje mažiau priklauso nuo kraujo paėmimo tyrimui laiko.

Ypatingos pacientų grupės
Senyvo amžiaus pacientai. Senyvo amžiaus pacientams valproinės rūgšties farmakokinetika gali pasikeisti dėl padidėjusio pasiskirstymo tūrio ir sumažėjusio susijungimo su kraujo plazmos baltymais – dėl to gali būti didesnė laisvo vaisto formos koncentracija kraujo plazmoje.

Pacientai, kurių inkstų funkcija nepakankama. Valproinės rūgšties farmakokinetika gali pasikeisti pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama, nes mažiau vaisto susijungia su kraujo plazmos baltymais ir dėl to padidėja laisvos formos koncentracija.
Convulex retard tabletės bioekvivalentiškos kitoms ilgiau veikiančioms vaisto formoms vertinant pagal vidutinį plotą po vaisto koncentracijos ir laiko kreivių sankirta. Vaisto pusiausvyros koncentracijos kraujo plazmoje farmakokinetikos duomenys rodo, kad Convulex retard tablečių didžiausia (Cmax) ir mažiausia (Cmin) koncentracija yra veiksmingos terapinės koncentracijos kraujo plazmoje ribose, kurios nustatytos valproinei rūgščiai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų duomenų, reikšmingų vaistą skiriantiems specialistams, kurie papildytų kituose skyriuose išdėstytus teiginius, šiuo metu nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis
Citrinų rūgšties monohidratas
Etilceliuliozė
Amonio metakrilato kopolimeras (B tipo) (sudėtyje yra sorbo rūgšties)
Išgrynintas talkas
Koloidinis silicio oksido hidratas
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė
Amonio metakrilato kopolimeras (A ir B tipo) (sudėtyje yra sorbo rūgšties)
Išgrynintas talkas
Karmeliozės natris
Titano dioksidas (E171)
Trietilcitratas
Vanilinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Vaisto dėžutę laikyti sandariai uždarytą. Perlaužtas tabletes laikyti dėžutėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

a) gintaro spalvos stiklinė tablečių talpyklė (atsparaus hidrolizei III stiklo tipas, Ph. Eur.), su užsukamu baltu dangteliu, pagamintu iš didelio tankio polietileno ir apsukto didelio tankio balta polietileno plėvele, nuo atidarymo apsaugančia juostele, sulankstoma kartono dėžutė;

arba:
b) cilindro formos tablečių talpyklė, pagaminta iš didelio tankio polietileno, su užspaudžiamu dangteliu, pagamintu iš žemo tankio polietileno ir apsukto žemo tankio polietileno plėvele, sulankstoma kartono dėžutė;

arba:
c) iš polietileno pagaminta tūbelės formos tablečių talpyklė su užsukamu baltu dangteliu, pagamintu iš didelio tankio polietileno ir apsukto žemo tankio balta polietileno plėvele, nuo atidarymo apsaugančia juostele, sulankstoma kartono dėžutė;

Pakuotėje yra 50 arba 100 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.