Divigel

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Divigel 0,5 mg gelis
Divigel 1 mg gelis
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienadozėje 0,5 mg gelio talpyklėje yra estradiolio hemihidrato, atitinkančio 0,5 mg estradiolio.
Vienadozėje 1 mg gelio talpyklėje yra estradiolio hemihidrato, atitinkančio 1 mg estradiolio.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. VAISTO FORMA
Gelis.
Gelis yra drebučių pavidalo, vienalytis, opalinis.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Pakeičiamoji hormonų terapija (PHT) - estrogenų trūkumo simptomų slopinimas moterims postmenopauziniu periodu.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Vyresnių kaip 65 metų moterų šiuo vaistiniu preparatu gydyta nedaug.
Dozavimas
Divigel yra gelis, skirtas vartoti transdermaliai. Juo galima gydyti nepertraukiamai, ciklais arba fazėmis (kai preparato sudėtis vieno ciklo metu kinta). Įprastinė pradinė estradiolio paros dozė yra 1 mg (1 g gelio), bet ją galima koreguoti atsižvelgiant į simptomų sunkumą. Paros dozę, atsižvelgiant į gydomąjį poveikį, po 2-3 ciklų galima didinti 0,5 - 1,5 g gelio (atitinkamai 0,5 - 1,5 mg estradiolio).
Postmenopauzinius simptomus reikia pradėti ir toliau gydyti mažiausia veiksminga doze ir kuo trumpiau (taip pat žr. 4.4 skyrių).
Pacientėms, kurių gimda nepašalinta, Divigel būtina vartoti kartu su pakankama progestagenų doze reikiamą laikotarpį, t.y mažiausiai 12–14 dienų iš eilės per mėnesį arba tiek, kad neatsirastų estrogenų sukelta endometriumo hiperplazija (taip pat žr. 4.4 skyrių).
Moterims, kurių gimda pašalinta, išskyrus tas, kurioms anksčiau yra buvusi endometriozė, progestagenų kartu su Divigel vartoti nerekomenduojama.
Jeigu PHT netaikoma arba moteris gydoma sudėtiniu PHT preparatu, kurio sudėtis ciklo metu nesikeičia, ir nori keisti gydymą, Divigel galima pradėti vartoti bet kurią dieną. Jeigu PHT metu vartojamo preparato sudėtis ciklo metu keičiasi, Divigel reikia pradėti vartoti kitą dieną pabaigus gydymo ciklą.
Pacientė, praleidusi vieną dozę, ją turi pavartoti kuo greičiau, tačiau jei nuo praleistos dozės praėjo daugiau kaip 12 valandų, tą dozę reikia praleisti ir vaistinio preparato toliau vartoti įprastai. Pamiršus pavartoti dozę, didėja protarpinio kraujavimo iš makšties ar tepimo tikimybė.
2
Vartojimo metodas
Divigel vartojama vieną kartą per parą. Juo tepama apatinės liemens dalies ar pakaitomis kairiosios ir dešiniosios šlaunies oda. Reikia tepti 1–2 delnų dydžio plotą. Divigel negalima tepti krūtų, veido ar sudirgusios odos. Patepus reikia palaukti kelias minutes, kol gelis susigers, tos vietos neplauti vieną valandą. Būtina saugotis, kad gelio nepatektų į akis. Po vartojimo nusiplauti rankas.
4.3 Kontraindikacijos
• Esamas, buvęs krūties vėžys arba įtarimas kad jis yra.
• Nustatyta ar įtariama, kad yra nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pvz., endometriumo vėžys).
• Kraujavimas dėl nežinomų priežasčių iš lyties organų.
• Negydoma endometriumo hiperplazija.
• Esama ar buvusi idiopatinė venų tromboembolija (giliųjų venų tromboze (GVT), plaučių tromboembolija).
• Aktyvi ar neseniai buvusi tromboembolinė arterijų liga (pvz., angina, miokardo infarktas).
• Ūminė kepenų liga ar anksčiau buvusi kepenų liga (kol kepenų funkcijos tyrimų rodmenys išlieka nenormalūs).
• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Porfirija.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Medicininiai tyrimai ir pacientės stebėjimas
Prieš pradedant ar atnaujinant PHT, būtina kruopščiai susipažinti su moters bei jos kraujo giminaičių anamneze. Reikia atlikti fizinį pacientės tyrimą, įskaitant dubens organus bei krūtis, bei ištirti, ar nėra būklės, dėl kurios preparato vartoti negalima ar reikia imtis atsargumo priemonių. Gydomą moterį rekomenduojama tirti periodiškai (tyrimų pobūdis ir dažnis nustatomas kiekvienai pacientei). Moteris reikia įspėti, kad jos, pastebėjusios kokių nors krūtų pokyčių, būtinai apie tai pasakytų gydytojui ar slaugytojai (žr. žemiau „Krūties vėžys“). Vadovaujantis patvirtintais tyrimų nurodymais (juos pritaikius pagal klinikinę pacientės būklę), būtina reguliariai atlikti tyrimus, įskaitant mamografiją.
Būklė, kurios metu pacientę reikia stebėti
Jeigu yra ar buvo anksčiau bet kuri iš išvardytų būklių, ir (arba) ji pasunkėjo nėštumo laikotarpiu ar ankstesniu hormonų vartojimo laikotarpiu, moterį reikia atidžiai stebėti. Negalima pamiršti, kad tokia būklė vartojant Divigel gali atsinaujinti ar pasunkėti.
• Lejomioma (skaidulinis gimdos navikas) ar endometriozė.
• Buvusi tromboembolinė liga ar esami jos rizikos veiksniai (žr. žemiau).
• Estrogenų sukeliamų navikų rizikos veiksniai, pvz., krūties vėžio 1-ojo laipsnio paveldimumas.
• Hipertenzija.
• Kepenų sutrikimai, pvz., adenoma.
• Cukrinis diabetas, pažeidęs kraujagysles arba jų nepažeidęs.
• Cholelitiazė.
• Migrena ar kitoks stiprus galvos skausmas.
• Sisteminė raudonoji vilkligė.
• Buvusi endometriumo hiperplazija (žr. žemiau).
• Epilepsija.
• Astma.
• Otosklerozė.
Priežastys, dėl kurių reikia nedelsiant nutraukti gydymą
3
Preparato vartojimą būtina nutraukti, jei nustatoma, kad yra bet kuri iš minėtų kontraindikacijų arba tokia būklė:
• gelta ar kepenų funkcijos pablogėjimas;
• reikšmingai padidėjęs kraujospūdis;
• naujas migreninio pobūdžio galvos skausmo priepuolis;
• nėštumas.
Endometriumo hiperplazija
Endometriumo hiperplazijos ir karcinomos pavojus didėja, kai ilgą laiką vartojama vien estrogenų (žr. 4.8 skyrių). Moterims, kurių gimda nepašalinta, jis labai sumažėja, jei ciklo metu bent 12 dienų progestagenų (žr. 4.8 skyrių).
Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali atsirasti protarpinis kraujavimas iš makšties ar tepimas. Jei šių simptomų atsiranda vėliau ar lieka nutraukus gydymą, reikia ieškoti priežasties, prireikus atlikti endometriumo biopsiją, kad būtų galima patikrinti, ar nėra piktybinio endometriumo naviko.
Nuolatinė stimuliacija vien estrogenais gali sukelti ikivėžinių likusių endometriozės židinių pokyčių ar jų supiktybėjimą, todėl moterims, kurioms buvo pašalinta gimda dėl endometriozės ir yra išlikusių endometriozės židinių, PKT metu su estrogenais reikia vartoti ir progestagenų.
Krūties vėžys
Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo tyrimo „Women’s Health Initiative“ (WHI) bei epidemiologinių tyrimų, įskaitant „Million Women Study“ (MWS), metu nustatyta, kad moterims, kelerius metus pakeičiamajai hormonų terapijai vartojusioms estrogenų, sudėtinių estrogenų ir progestagenų ar tibolono preparatų, padidėjo krūties vėžio rizika (žr. 4.8 skyrių).
Visų PHT atvejais pavojus akivaizdžiai padidėja per kelerius vartojimo metus ir didėja toliau vartojant šių preparatų, bet sumažėja iki pradinės rizikos per kelerius (daugiausiai penkerius) metus nutraukus PHT.
MWS tyrimo metu reliatyvi krūties vėžio rizika buvo didesnė tada, kai vartojant konjuguotų kumelės estrogenų (KKE) ar estradiolio (E2) kartu ciklo metu dozę keičiant arba ne, buvo vartojama bet kokio progestageno.
Įrodymų, kad preparatų vartojant skirtingais būdais keistųsi pavojaus padidėjimas, negauta.
WHI tyrimo metu moterims, vartojančioms sudėtinio konjuguotų kumelės estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (KKE + MPA) preparato, kai ciklo metu dozė nebuvo keičiama, krūties vėžio atvejų buvo daugiau, metastazių aplinkiniuose limfmazgiuose atsirasdavo dažniau, negu vartojant placebo.
Moterims, kurioms taikoma PHT, ypač vartojančioms estrogenų ir progestagenų derinių, mamogramos būna šviesesnės, dėl to gali būti sunkiau radiologiškai nustatyti krūties vėžį.
Venų tromboembolija
PHT siejama su santykiniu venų tromboembolijos (VTE), pvz., giliųjų venų trombozės ar plaučių tromboembolijos, atsiradimo padidėjimu. Vieno atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo ir epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad toks pavojus ,vartojant PHT preparatų, yra du ar tris kartus didesnis, negu jų nevartojant. Nustatyta, kad VTE per 5 metus pasireiškia maždaug trims 50-59 metų moterims, kurioms netaikyta PHT, iš 1000 ir aštuonioms 60-69 metų pacientėms iš 1000. Taip pat nustatyta, kad sveikoms 50 - 59 metų moterims, 5 metus vartojančioms PHT preparatų, per 5 metus papildomai VTE atvejų buvo 2 - 6 (tiksliausias įvertis 4) iš 1000 moterų, 60 - 69 metų - nuo 5 iki 15 (tiksliausias įvertis 9) iš 1000 moterų. Toks sutrikimas dažnesnis pirmaisiais PHT metais.
4
Pripažinti VTE rizikos veiksniai yra buvęs toks sutrikimas pacientui ar jo kraujo gimiaičiui, sunkus nutukimas (KMI > 30 kg/m2) ir sisteminė raudonoji vilkligė (SRV). Nuomonės dėl galimos varikozinių venų įtakos VTE nesutampa.
Moterims, kurioms buvo VTE ar yra trombofilinė būklė, VTE pavojus padidėja. Jį gali dar padidinti PHT. Jeigu pacientė, jos artimi kraujo giminaičiai sirgo sunkiomis tromboembolinėmis ligomis arba jai kartojasi savaiminiai abortai, reikia ištirti, ar nėra trombų atsiradimą skatinančių veiksnių. Kol rizikos veiksniai nebus kruopščiai ištirti ar nebus pradėta gydyti antikoaguliantais, PHT tokioms pacientėms netinka. Jei moteris jau gydoma antikoaguliantais, reikia atidžiai nustatyti galimos PHT naudos ir žalos santykį.
VTE pavojus gali laikinai padidėti esant ilgalaikei imobilizacijai, patyrus sunkią traumą ar atlikus didelę chirurginę operaciją. Kaip ir visiems pacientams po operacijos, moterims, kurioms taikoma PHT, reikia labai atidžiai parinkti VTE profilaktikos priemones. Jeigu po planinės operacijos, pavyzdžiui, pilvo organų ar ortopedinės kojų, numatoma ilgalaikė imobilizacija, jei įmanoma, reikia apsvarstyti laikiną PTH nutraukimą iki operacijos likus 4-6 savaitėms. Kol moteris nepradės visiškai laisvai judėti, gydymo atnaujinti negalima.
Jeigu VTE pasireiškia pradėjus gydymą, vaistinio preparato vartojimą būtina nutraukti. Moterį reikia įspėti, kad pajutusi tromboembolijai būdingus simptomus (pvz., skausmingą kojos tinimą, staiga atsiradusį krūtinės skausmą, dispnėją), nedelsdama kreiptųsi į gydytoją.
Išeminė širdies liga (IŠL)
Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metu įrodymų, kad vartojant sudėtinių konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) preparatų, kurių sudėtis ciklo metu nekinta, pasireiškia teigiamas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, negauta. Dviejų didelių klinikinių tyrimų - WHI bei HERS („Heart and Estrogen/progestin Replacement Study“) - metu nustatyta, kad pirmaisiais vartojimo metais gali didėti sergamumas širdies ir kraujagyslių ligomis, jokios naudos šiai sistemai nepastebėta. Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų duomenų apie kitų PHT preparatų poveikį sergamumui bei mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų yra nedaug, todėl nėra aišku, ar toks poveikis būdingas ir kitiems PHT preparatams.
Insultas
Vieno didelio atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (WHI) metu nustatyta, kad sveikoms moterims vartojančioms sudėtinių konjuguotų estrogenų ir MPA preparatų, kurių sudėtis ciklo metu nekinta, padidėja išeminio insulto pavojus (antrinė pasekmė). Nustatyta, kad per 5 metus iš tūkstančio 50 – 59 metų moterų, kurioms nebuvo taikyta PHT, insultas pasireiškia 3, iš tūkstančio 60 – 69 metų moterų – 11 pacienčių. Taip pat nustatyta, kad iš tūkstančio 50 – 59 metų moterų, 5 metus vartojusių konjuguotų estrogenų ir MPA, papildomų insulto atvejų buvo 0 - 3 (tiksliausias įvertis 1), iš tūkstančio 60 – 69 metų pacienčių – 1 - 9 (tiksliausias įvertis 4). Ar kiti PHT preparatai taip pat didina šį pavojų, nežinoma.
Kiaušidžių vėžys
Kelių epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad moterims, kurių gimda pašalinta ir kurios ilgai (bent 5-10 metų) vartojo PHT preparatų, kuriuose yra tik estrogenų, padidėjo kiaušidžių vėžio rizika. Ar ilgai vartojant sudėtinių PHT preparatų toks pavojus būna toks pat, nežinoma.
Kitokia būklė
Vartojant estrogenų, organizme gali susilaikyti skysčiai, todėl reikia atidžiai stebėti pacientes, kurių širdies ar inkstų funkcija sutrikusi. Moteris, kurioms yra terminalinis inkstų funkcijos nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti, kadangi gali didėti Divigel veikliosios medžiagos koncentracija kraujyje.
5
Ligones, kurioms anksčiau nustatyta hipertrigliceridemija ir kurioms taikoma PHT, reikia atidžiai stebėti, nes buvo retų atvejų, kai tokioms pacientėms vartojant estrogenų labai padidėjo trigliceridų koncentracija plazmoje, ir tai sukėlė pankreatitą.
Estrogenai didina tiroksiną surišančio globulino (TSG) koncentraciją, todėl didėja apytakoje esančių skydliaukės hormonų kiekis (matuojamas nustatant prie baltymų prisijungusį jodą), T4 koncentracija (nustatoma stulpelinias ar radioimuninias tyrimais) ar T3 koncentracija (nustatoma radioimuniniais tyrimais). T3 prijungimas sumažėja, vadinasi, TSG koncentracija padidėjo. Laisvojo T4 ir laisvojo T3 koncentracija nesikeičia. Gali padidėti kitų surišančiųjų baltymų koncentracija plazmoje, pvz., kortikoidus surišančio globulino (KSG), lytinius hormonus surišančio globulino (LHSG), dėl to didėja apytakoje esančių kortikosteroidų ir lytinių hormonų kiekis. Laisvųjų ar biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nekinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno bei renino substrato, alfa 1 antitripsino, ceruloplazmino) koncentracija.
Neginčijamų įrodymų, kad gerėja pažinimo funkcija, nėra. WHI metu gauta duomenų, kad vyresnėms kaip 65 metų moterims pradėjus vartoti sudėtinių KKE ir MPA preparatų, padidėja demencijos atsiradimo pavojus. Ar tokių pokyčių atsiranda jaunesnėms moterims po menopauzės ir ar tokie duomenys tinka kitiems PHT preparatams, nežinoma .
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali pagreitėti, jei kartu vartojama medikamentų, skatinančių vaistinius preparatus metabolizuojančių fermentų, ypač citochromo P450 fermentų, aktyvumą: medikamentų nuo traukulių (pvz., fenobarbitalio, fenitoino, karbamezapino) ir preparatų nuo infekcinių ligų (pvz., rifampicino, rifabutino, nevirapino, efavirenzo).
Ritonaviras ir nelfinaviras, nors ir būdami stiprūs fermentų inhibitoriai, priešingai, kartu vartojant steroidinių hormonų, skatina fermentų aktyvumą. Augaliniai preparatai, kuriuose yra paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum), gali skatinti estrogenų metabolizmą. Preparatų vartojant transdermaliai, išvengiama pirmojo prasiskverbimo per kepenis efekto, todėl gali būti, kad taip vartojamų estrogenų ir progestagenų metabolizmą skatinantys preparatai veikia silpniau negu geriamųjų hormonų.
Padidėjus estrogenų ir progestagenų metabolizmui, gali mažėti preparato veiksmingumas, kisti kraujavimo iš gimdos pobūdis.
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumo laikotarpis
Divigel nėštumo laikotarpiu vartoti draudžiama. Jeigu vartodama Divigel pacientė pastoja, gydymą būtina nutraukti nedelsiant.
Daugelio epidemiologinių tyrimų, kurių metu vaisius netyčia buvo veikiamas estrogenais, metu teratogeninio ar kitokio toksinio poveikio vaisiui nepastebėta.
Žindymo laikotarpis
Divigel žindymo laikotarpiu vartoti draudžiama.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti bei valdyti mechanizmus nepastebėta.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
6
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, pavyzdžiui, galvos skausmas ar krūtų jautrumas, pasireiškia pirmaisiais gydymo mėnesiais ir toliau gydant paprastai išnyksta. Dažniausia (pasireiškia 4,7 % pacienčių) nepageidaujama Divigel sukeliama reakcija yra krūtų skausmas ar padidėjęs jų jautrumas.
Organų sistema
Dažna nepageidaujama reakcija > 1/100, < 1/10
Nedažna nepageidaujama reakcija > 1/1 000, < 1/100
Reta nepageidaujama reakcija > 1/10 000, < 1/1 000
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Edema, padidėjęs kūno svoris
Psichikos sutrikimai
Nuotaikos ar lytinio potraukio pakitimas
Centrinės ir periferinės nervų sistemos sutrikimai
Galvos skausmas
Migrena
Bendrieji širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai
Hipertenzija, venų tromboembolija
Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimas, vėmimas, spazminio pobūdžio pilvo skausms
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Kepenų funkcijos ir tulžies apytakos pokyčiai
Odos bei jos priedų audinio sutrikimai
Išbėrimas
Moterų lytinės sistemos organų sutrikimai
Nereguliarus kraujavimas iš makšties ir tepimas
Vartojimo vietos pažeidimai
Odos dirginimas
Kiti
Krūtų skausmas ar padidėjęs jų jautrumas
Krūties vėžys
Remiantis daugelio epidemiologinių tyrimų ir atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo WHI tyrimo duomenimis, bendroji krūties vėžio rizika didėja ilgėjant PHT pacientėms, kurios yra arba neseniai buvo taip gydomos.
Iš naujo apdorojus 51 epidemiologinio (> 80 % moterų PHT metu buvo skirta tik estrogenų) bei epidemiologinio MWS tyrimo metu gautus duomenis, santykinės rizikos (SR) įvertis, PHT metu vartojant tik estrogenų, buvo panašus: atitinkamai 1,35 (95 % PI 1,21–1,49) bei 1,30 (95 % PI 1,21–1,40).
Keli epidemiologiniai tyrimai parodė, kad PHT metu vartojant estrogenų ir progestagenų krūties vėžio atsiradimo rizika buvo didesnė, negu vartojant vien estrogenus.
MWS tyrimo duomenis palyginus su rezultatais, gautais ištyrus moteris, kurioms PHT niekada nebuvo taikoma, nustatyta, kad bet kokių estrogenų ir progestagenų derinių vartojimas PHT metu yra susijęs su didesne krūties vėžio rizika (RR = 2,00; 95 % PI: 1,88–2,12), nei vartojant vien estrogenų (RR = 1,30; 95 % PI: 1,21–1,40) ar tibolono (RR = 1,45; 95 % PI 1,25-1,68).
WHI tyrimo metu nustatytas rizikos įvertis buvo 1,24 (95 % PI 1,01–1,54) visoms moterims, 5,6 metų PHT metu vartojusioms estrogenų ir progestagenų derinių (KKE + MPA) (lyginta su placebo poveikiu). 7
Duomenys apie MWS bei WHI tyrimų metu nustatytą absoliučią riziką pateikti žemiau.
MWS tyrimo metu, remiantis žinomu vidutiniu krūties vėžio atsiradimo dažniu besivystančiose šalyse, nustatyta, kad:
• maždaug trisdešimt dvi 50-64 metų moterys, kurioms netaikyta PHT, iš 1000 suserga krūties vėžiu;
• iš 1000 moterų, kurioms taikoma ar neseniai taikyta PHT papildomų tokių atvejų per toliau nurodytą laikotarpį atsiranda, jei PHT metu: