Mesalazinas, 800mg, modifikuoto atpalaidavimo tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Tillotts Pharma AB, Švedija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Mesalazinas
1. Kas yra Asacol ir kam jis vartojamas
Asacol sudėtyje yra veikliosios medžiagos mesalazino (vaisto nuo uždegimo), kurio vartojamasergant žarnų uždegimu.
Tabletės vartojamos opinio kolito remisijai sukelti esant lengvo ar vidutinio sunkumo ligai bei remisijai palaikyti, taip pat Krono ligos remisijai palaikyti.
Skrandyje neiri tabletė yra rausvai rusva, pailga, dengta akrilinio pagrindo polimeru, kad veiklioji medžiaga išsilaisvintų galinėje klubinės žarnos dalyje bei gaubtinėje žarnoje.
2. Kas žinotina prieš vartojant Asacol
Asacol vartoti negalima, jei:
- jei yra alergija mesalazinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
- jei yra alergija salicilatams (pvz., aspirinui);
- jei sergate sunkiu kepenų veiklos sutrikimu,
- jei sergate sunkiu inkstų veiklos sutrikimu.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Asacol, jei Jums yra kokių nors sveikatos sutrikimų, arba sergate kokia nors liga, ypač jei:
- yra bet kokių plaučių sutrikimų, pvz., astma;
- jei yra buvę alerginių širdies reakcijų, pvz., širdies raumens arba širdiplėvės uždegimas. Jei Jums anksčiau buvo įtariama mesalazino sukelta alerginė širdies reakcija, Asacol vartoti negalima. Jei anksčiau buvo atsiradę ne mesalazino sukeltų alerginių širdies reakcijų, Asacol vartoti galima, tačiau būtinos atsargumo priemonės.
Jei yra skrandžio ar žarnos opų, Asacol būtina vartoti atsargiai.
Kepenų, inkstų ir kraujo tyrimai
Prieš gydymą Asacol bei jo metu gydytojas gali norėti periodiškai tirti Jūsų būklę, kad patikrintų, ar neatsiranda kepenų, inkstų, kraujo ir plaučių sutrikimų.
Tabletės išmatose
Gauta nedaug pranešimų apie atvejus, kai išmatose rasta nepakitusių tablečių. Kai kuriais atvejais nepakitusiomis tabletėmis gali būti palaikyti beveik tušti dengtų tablečių karkasai. Jei išmatose dažnai pastebite nepakitusių tablečių ar jų karkasų, privalote pasitarti su savo gydytoju.
Vaikams ir paaugliams
Asacol rekomenduojama vartoti tik 6 metų ir vyresniems vaikams.
Kiti vaistai ir Asacol
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Pasakykite, jei vartojate:
- imuninę sistemą slopinančių vaistų (pvz., azotiaprino, 6-merkaptopurino ir tioguanino);
- vaistų, neleidžiantys susidaryti kraujo krešuliams (antikoaguliantų, pvz., varfarino).
Asacol vartojimas su maistu, gėrimais ir alkoholiu
Žr. 3 skyrių.
Nėštumas, ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Asacol gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto, jei Jums pasireiškia bet koks minėtus veiksmus atlikti trukdantis poveikis, nevairuokite ir nevaldykite mechanzimų.
Asacol sudėtyje yra laktozės monohidrato (pieno cukraus).
. Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
3. Kaip vartoti Asacol
Visada vartokite šį vaistą tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Asacol reikia vartoti prieš valgį. Tabletę būtina nuryti sveiką, ją rekomenduojam užgerti skysčiu. Tablečių prieš nurijimą negalima kramtyti, traiškyti ar laužyti.
Rekomenduojama dozė yra:
Suaugę žmonės (įskaitant senyvus)
Sergant opiniu kolitu
- remisijos sukėlimas: 2,4 - 4,8 g (3-6 tabletės) per parą, išdalyti į kelias dozes;
- remisijos palaikymas: 1,6 - 2,4 g (2-3 tabletės) vieną kartą per parą, arba išdalyti į kelias dozes.
Sergant Krono liga
- remisijos palaikymas 2,4 g (3 tabletės) per parą, išdalyti į kelias dozes.
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Asacol rekomenduojama vartoti tik 6 metų ir vyresniems vaikams.
Paros dozė priklauso nuo vaiko svorio.
Aktyvi liga:
Vaiko svoris |
Asacol 800 mg |
20 kg |
1 tabletė |
30 kg |
1 – 2 tabletės * |
40 kg |
2 tabletės * |
> 40 kg |
žr. suaugusio žmogaus dozę |
Palaikomasis gydymas:
Vaiko svoris |
Asacol 800 mg |
20 kg |
- |
30 kg |
1 tabletė |
40 kg |
1 tabletė |
> 40 kg |
žr. suaugusio žmogaus dozę |
* išdalyti į kelias dozes
Bendrai rekomenduojama, kad pusė suaugusio žmogaus dozės gali būti duodama vaikams iki 40 kg kūno svorio, o normali suaugusiojo dozė – sveriantiems virš 40 kg.
Ką daryti pavartojus per didelę Asacol dozę
Jei išgėrėte per daug Asacol ar jo išgėrė vaikas, nedelsdami kreipkitės į savo gydytoją.
Pamiršus pavartoti Asacol
Jei pamiršote reikiamu laiku išgerti dozę, kitą dozę gerkite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Nustojus vartoti Asacol
Nenutraukite Asacol vartojimo nepasitarę su savo gydytoju net tuo atveju, jei pasijusite geriau.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Gauta pranešimų, kad organams specifinis šalutinis poveikis sukelia širdies, plaučių, kepenų, inkstų, kasos, odos ir poodinio audinio pažeidimų.
Nedelsdami nutraukite Asacol vartojimą ir kreipkitės skubios medicininės pagalbos, jei atsiranda neaiškių priežasčių (nesant sužeidimų) sukeltų mėlynių, kraujosruvų po oda, violetinių dėmių ar juostų po oda, mažakraujystė (nuovargis, silpnumas ir blyškumas, ypač lūpų, nagų ir vidinės akių vokų dalies), karščiavimas (didelė temperatūra), gerklės skausmas ar neįprastas kraujavimas (pvz., kraujavimas iš nosies).
Toliau išvardytas tam tikru dažniu pasireiškiantis šalutinis poveikis.
Dažnas
- Išbėrimas.
- Nevirškinimas.
Nedažnas
- Karščiavimas.
- Didelis baltųjų kraujo ląstelių, vadinamų eozinofilais ir granulocitais, kiekis.
- Dilgčiojimo, badymo ir tirpimo pojūtis.
- Dilgėlinė, odos niežulys.
- Krūtinės skausmas.
Retas
- Galvos skausmas.
- Svaigulys.
- Širdies uždegimas, kurio galimi požymiai yra krūtinės skausmas ar juntamas širdies plakimas.
- Viduriavimas, pilvo skausmas, pilvo pūtimas, sunkumo ir diskomforto pojūtis skrandyje kartu su pykinimu ir vėmimu.
Labai retas
- Labai sumažėjęs raudonųjų kraujo ląstelių kiekis (gali pasireikšti silpnumas, atsirasti kraujosruvų ar padidėti infekcijos rizika), mažas baltųjų kraujo ląstelių kiekis, kraujo plokštelių kiekio sumažėjimas (didėja kraujavimo rizika).
- Alerginės reakcijos, pvz., odos išbėrimas ar erupcija.
- Karščiavimas, kuris pasireiškia vartojant vaisto ir išnyksta jo vartojimą nutraukus (vaistų sukeltas karščiavimas).
- Imuninės sistemos sutrikimas, galintis apimti organus ir sąnarius.
- Visą storąją žarną apimantis opinis kolitas.
- Nervų sutrikimas ar pažeidimas (pasireiškia tirpimo ar dilgčiojimo pojūtis).
- Plaučių sutrikimas (plaučių audinio randėjimas, alerginė reakcija), sukeliantis kvėpavimo pasunkėjimą ar švokštimą, skysčio kaupimasis plaučiuose, plaučių uždegimas.
- Kasos uždegimas (pasireiškia viršutinės pilvo dalies ir nugaros skausmas bei pykinimas).
- Nenormalūs kepenų veiklos tyrimai, hepatitas (kepenų uždegimas, sukeliantis į gripą panašių simptomų ir geltą).
- Plaukų slinkimas.
- Raumenų ir sąnarių skausmas.
- Inkstų sutrikimai (pvz., inkstų uždegimas ir randėjimas), inkstų nepakankamumas (jei gydymas anksti nutraukiamas, toks poveikis gali išnykti).
- Laikinas spermos susidarymo sumažėjimas.
Dažnis nežinomas
- Imuninės sistemos sutrikimai (į vilkligę panašus sindromas), galintys sukelti širdiplėvės ar plaučių ir širdies gleivinės uždegimą, išbėrimą ir (arba) sąnarių skausmą.
- Kūno svorio mažėjimas.
- Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai.
Šalutinis poveikis pagal pasireiškimo dažnį suskirstytas taip:
- dažnas: gali atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10;
- nedažnas: gali atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 100;
- retas: gali atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 1 000;
- labai retas: gali atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10 000;
- dažnis nežinomas: negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Asacol
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ arba lizdinės plokštelės po „EXP“ nurodytam tinkamumo laikui (mm.MMMM, t y. mėnesis ir metai) pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Asacol sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra mesalazinas. Vienoje tabletėje jo yra 800 mg.
- Pagalbinės medžiagos.
Tabletės branduolys. Laktozė monohidratas, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, magnio stearatas, talkas, povidonas.
Tabletės dangalas. Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato kopolimeras (1:2), talkas, trietilo citratas, raudonasis geležies oksidas (E172), geltonasis geležies oksidas (E172), makrogolis 6000.
Asacol išvaizda ir kiekis pakuotėje
Tabletės yra rausvai rusvos, pailgos, 17 mm ilgio, 8 mm pločio ir aukščio.
Vaistas tiekiamas pakuotėmis, kurių kiekvienoje yra 10 arba 50 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Mesalazinas |
Vaisto stiprumas | 800mg |
Vaisto forma | modifikuoto atpalaidavimo tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/05/0283 |
Registratorius | Tillotts Pharma AB, Švedija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2006.06.21 |
Vaistas perregistruotas | 2011.04.13 |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje modifikuoto atpalaidavimo tabletėje yra 800 mg mesalazino.
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 152,8 mg laktozės (žr. 4.4 skyrių).
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Modifikuoto atpalaidavimo tabletė.
Rausvai rusvos pailgos tabletės, 17 mm ilgio, 8 mm pločio ir aukščio.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Asacol skirtas suaugusiesiems, vaikams nuo 6 metų ir paaugliams.
Opinis kolitas:
- remisijos sukėlimas esant lengvo ar vidutinio sunkumo ligai;
- remisijos palaikymas.
Krono liga:
- remisijos palaikymas.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Suaugę žmonės
Opinis kolitas:
- remisijos sukėlimas — 2,4 ‑ 4,8 g per parą, išdalyti į kelias dozes;
- remisijos palaikymas — 1,6 ‑ 2,4 g vieną kartą per parą arba išdalyti į kelias dozes.
Krono liga:
- remisijos palaikymas — 2,4 g per parą, išdalyti į kelias dozes.
Senyviems pacientams
Galima vartoti įprastinę suaugusiesiems skiriamą dozę, nebent yra sunkus kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių). Tyrimų su senyvais žmonėmis neatlikta.
Vaikų populiacija
Apie poveikį vaikams (6–18 metų amžiaus) yra tik ribotas patvirtinimas dokumentais.
6 metų amžiaus ir vyresni vaikai
- Aktyvi liga: sprendžiama individualiai, pradedant nuo 30–50 mg/kg kūno svorio paros dozės, suvartojamos išdalytos į kelias dozes. Didžiausia leistina paros dozė: 75 mg/ kg kūno svorio, suvartojama išdalyta į kelias dozes. Bendra per parą suvartojama dozė turi neviršyti 4 g.
- Palaikomasis gydymas: sprendžiama individualiai, pradedant nuo 15–30 mg/kg kūno svorio paros dozės, suvartojamos išdalytos į kelias dozes. Bendra per parą suvartojama dozė turi neviršyti 2 g.
Bendrai rekomenduojama, kad pusė suaugusiojo dozės gali būti duodama vaikams iki 40 kg kūno svorio, o normali suaugusiojo dozė – sveriantiems virš 40 kg.
Vartojimo metodas
Vartoti per burną.
Tabletę reikia nuryti sveiką, ją rekomenduojama užgerti skysčiu ir vartoti prieš valgį. Tablečių prieš nurijimą negalima kramtyti, traiškyti ar laužyti.
Jei praleidžiama viena ar daugiau dozių, kitą dozę reikia gerti įprastu metu.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai.
Padidėjęs jautrumas salicilatams.
Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <30 ml/min./1,73 m2).
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Inkstų funkcijos sutrikimas
Šlapimo tyrimą (naudojant diagnostines juosteles) gydančio gydytojo sprendimu reikia atlikti prieš gydymą bei jo metu. Jei ligonio serume padaugėję šlapalo ar yra proteinurija, reikalingos atsargumo priemonės. Jei gydymo metu pacientams sutrinka inkstų funkcija, reikia įtarti nefrotoksinį mesalazino poveikį.
Prieš pradedant gydymą Asacol bei kartotinai jo metu rekomenduojama tirti visų pacientų inkstų funkciją. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei kas 4 savaites kitas 12 savaičių. Po gydymo Asacol pradžios dažnai atliekant stebėjimo tyrimus, bus pastebėta, jei atsiras retų ūminių inkstų reakcijų. Jei ūminės inkstų reakcijos neatsiranda, tyrimus galima atlikinėti rečiau: kas 3 mėnesius ir po 5 metų kasmet. Jei atsiranda papildomų laboratorinių ar klinikinių inkstų funkcijos sutrikimo požymių, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant. Jei pasireiškia inkstų funkcijos sutrikimas, Asacol vartojimą reikia nutraukti nedelsiant, o pacientas nedelsiant privalo kreiptis į gydymo įstaigą.
Kraujo diskrazija
Gauta labai retų pranešimų apie sunkios kraujo diskrazijos atvejus. Jei įtariama ar patvirtinama, kad pasireiškė kraujo diskrazija (jos požymiai yra neaiškių priežasčių sukeltas kraujavimas, kraujosruvos, purpura, anemija, nuolatinis karščiavimas ar gerklės skausmas), Asacol vartojimą reikia nutraukti nedelsiant ir pacientas nedelsdamas privalo kreiptis į medikus. Kraujo tyrimus (visų kraujo ląstelių kiekio nustatymą) gydančio gydytojo sprendimu rekomenduojama atlikti prieš gydymo Asacol pradžią ir jo metu. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei atlikti dar du ar tris tyrimus kas 4 savaites. Jei rodmenys yra normalūs, kontrolinius tyrimus reikia atlikinėti kas 3 mėnesius. Jei atsiranda papildomų simptomų, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Gauta pranešimų apie kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą vaistinių preparatų, kuriuose yra mesalazino, vartojantiems pacientams. Jei yra kepenų funkcijos sutrikimas, Asacol skirti vartoti reikia atsargiai. Kraujo tyrimus (kepenų funkcijos rodmenis, pvz., ALT ar AST) gydančio gydymo sprendimu reikia atlikti prieš gydymo Asacol pradžią ir jo metu. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei atlikti dar du ar tris tyrimus kas 4 savaites. Jei rodmenys yra normalūs, kontrolinius tyrimus reikia atlikinėti kas 3 mėnesius. Jei atsiranda papildomų simptomų, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant.
Širdies padidėjusio jautrumo reakcijos
Gauta retų pranešimų apie Asacol vartojantiems pacientams pasireiškusias mesalazino sukeltas širdies padidėjusio jautrumo reakcijas (miokarditą ir perikarditą). Jei įtariama, kad atsirado mesalazino sukelta širdies padidėjusio jautrumo reakcija, gydymo Asacol atnaujinti negalima. Pacientus, kuriems jau buvo pasireiškęs alerginis bet kokios priežasties sukeltas miokarditas ar perikarditas, Asacol reikia gydyti atsargiai.
Plaučių liga
Plaučių ligomis (ypač astma) sergančius pacientus gydymo Asacol metu reikia labai atidžiai stebėti.
Padidėjusio jautrumo reakcijos į sulfasalaziną
Jei pacientui buvo nepageidaujamų reakcijų, vartojant sulfasalaziną, gydyti galima tik esant rūpestingai medicininei priežiūrai. Jeigu vaistinis preparatas netoleruojamas (atsiranda pilvo diegliai, ūmus pilvo skausmas, karščiavimas, stiprus galvos skausmas ar išbėrimas), gydymą reikia nutraukti nedelsiant.
Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos
Jei yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų, gydymą būtina pradėti atsargiai (remiantis teorinėmis žiniomis).
Angliavandenių netoleravimas
Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
Tabletės išmatose
Gauta nedaug pranešimų apie atvejus, kai išmatose rasta nepakitusių tablečių. Kai kuriais atvejais nepakitusiomis tabletėmis gali būti palaikyti beveik tušti dengtų tablečių karkasai. Jei išmatose kartotinai randama nepakitusių tablečių, pacientas privalo pasitarti su savo gydytoju.
Senyvi žmonės
Senyviems žmonėms šio vaistinio preparato reikia skirti vartoti atsargiai ir tik tuo atveju, jei inkstų ir kepenų funkcija yra normali arba jos sutrikimas yra nesunkus, žr. 4.3 skyrių.
Vaikų populiacija
Dokumentuotų duomenų apie poveikį vaikams (6–18 metų) yra nedaug, žr. 4.2 skyrių.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta.
Yra duomenų, kad mesalazinas galėtų silpninti varfarino antikoaguliacinį poveikį.
Pacientams, kartu gydomiems azotiaprinu, 6-merkaptopurinu ar tioguaninu, reikėtų atkreipti dėmesį į galimą jų mielosupresinio poveikio padidėjimą. Dėl minėto poveikio gali pasireikšti gyvybei pavojinga infekcija. Pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda infekcijos ar kaulų čiulpų slopinimo požymių. Būtina reguliariai (kas savaitę) tirti kraujo parametrus, ypač leukocitų, trombocitų ir limfocitų kiekį, ypač tokio kombinuotojo gydymo pradžioje (žr. 4.4 skyrių). Jei po 1 mėnesio leukocitų kiekis išlieka stabilus, manoma, kad tikslinga tyrimą kartoti kas 4 savaites kitas 12 savaičių ir po to kas 3 mėnesius.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Pakankamų duomenų apie Asacol vartojimą nėščiosioms nėra. Tačiau nedaugelio (627) atvejų, kada nėščiosios vartojo Asacol, duomenys nerodo nepageidaujamo mesalazino poveikio nėštumui bei vaisiaus ar naujagimio sveikatai.
Daugiau jokių kitokių tinkamų epidemiologinių duomenų nėra.
Yra pranešta apie vienintelį atvejį, kada naujagimį ištiko inkstų funkcijos nepakankamumas po to, kai neštumo metu buvo ilgai vartota didelė mesalazino dozė (2-4 g per burną).
Atliekant tyrimus su gyvūnais nenustatyta per burną vartojamo mesalazino nei tiesioginio, nei netiesioginio žalingo poveikio nėštumui, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi.
Asacol nėštumo metu galima vartoti tik tuo atveju, jei galima nauda viršija galimą žalą.
Žindymas
Į moters pieną patenka N-acetil-5-aminosalicilo rūgšties bei šiek tiek mesalazino. Nežinoma, ar tai kliniškai reikšminga. Vartojimo žindymo laikotarpiu patirties yra nedaug. Galimos padidėjusios jautrumo reakcijos naujagimiams, pvz., viduriavimas. Dėl šios priežasties Asacol vartoti žindymo metu galima tik tuo atveju, jei galima nauda viršija galimą žalą. Jei naujagimis pradeda viduriuoti, žindymą reikia nutraukti arba kūdikį atpratinti nuo žindymo.
Vaisingumas
Poveikio vaisingumui nenustatyta.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Asacol gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
a) Saugumo duomenų santrauka
Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių poveikis vertintas vieno kontroliuoto 10 savaičių trukusio saugumo ir veiksmingumo (palyginti su placebo poveikiu) tyrimo metu. Tyrime dalyvavo 140 lengvu ar vidutinio sunkumo opiniu kolitu sergančių pacientų. Asacol vartojusių pacientų grupėje su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta dažniausiai, buvo opinio kolito pasunkėjimas (3,6%), hematurija (2,9%) ir ketonurija (2,1%). 1 lentelėje išvardytas su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs ≥1% Asacol ir placebo grupės pacientų. Visas su Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletėmis susijęs nepageidaujamas poveikis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Dėl nepageidaujamų reakcijų gydymą nutraukė 8,6% Asacol ir 21,3% placebo grupės pacientų. Dauguma su vaistiniu preparatu susijusių reakcijų, dėl kurių reikėjo nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, buvo susijusios su opinio kolito pasunkėjimu.
1 lentelė. Su tiriamuoju vaistiniu preparatu susijęs nepageidaujamas poveikis, kurio dažnis Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių vartojusių lengvu ar vidutinio sunkumo opiniu kolitu sirgusių pacientų grupėje buvo ≥1% (palyginimas su placebo poveikiu)
Nepageidaujami reiškiniai |
% iš 140 pacientų, vartojusių Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių |
% iš 141 placebo vartojusio paciento |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai |
||
Anemija |
1,4 |
0,7 |
Eozinofilija |
1,4 |
0,0 |
Leukocitozė |
1,4 |
0,0 |
Makrocitozė |
1,4 |
0,0 |
Monocitopenija |
1,4 |
2,8 |
Virškinimo trakto sutrikimai |
||
Opinio kolito pasunkėjimas |
3,6 |
8,5 |
1,4 |
0,0 |
|
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai |
||
Hiperbilirubinemija |
1,4 |
1,4 |
Nervų sistemos sutrikimai |
||
Galvos skausmas |
1,4 |
0,7 |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai |
||
Hematurija |
2,9 |
2,1 |
Ketonurija |
2,1 |
0,7 |
Gauta pranešimų apie organams specifines nepageidaujamas reakcijas, kai pasireiškė širdies, plaučių, kepenų, inkstų, kasos, odos ir poodinio audinio pažeidimas.
Jei atsiranda ūminių netoleravimo simptomų, tokių kaip pilvo diegliai, ūminis pilvo skausmas, karščiavimas, stiprus galvos skausmas ir išbėrimas, gydymą būtina nutraukti nedelsiant.
b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje
Be aukščiau išvardyto nepageidaujamo poveikio, duomenų apie kurį gauta Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių tyrimo metu, vaistinio preparato informacijai svarbių toliau pateikiamų duomenų apie nepageidaujamą poveikį gauta aštuonių (8) dvigubai koduotų ir penkių (5) atvirų klinikinių tyrimų metu (Asacol 400 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių vartojo 739 pacientai), išanalizavus spontaninių pranešimų bei mokslinės literatūros duomenis bei panaudojus ES mesalazino saugumo duomenų santraukos (2011 m. balandžio7 d.) duomenis. Kai kurių reakcijų dažnio patikimai nustatyti negalima dėl apribojimų, susijusių su pranešimo šaltiniais.
Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni: eozinofilija (kaip alerginės reakcijos dalis).
Labai reti: kraujo pokyčiai (aplazinė anemija, agranulocitozė, pancitopenija, neutropenija, leukocitopenija, trombocitopenija).
Imuninės sistemos sutrikimai
Labai reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., alerginė egzantema, vaistų sukeliamas karščiavimas, sisteminės raudonosios vilkligės sindromas, pankolitas.
Nervų sistemos sutrikimai
Nedažni: parestezija.
Reti: galvos skausmas, svaigulys.
Labai reti: periferinė neuropatija.
Širdies sutrikimai
Reti: miokarditas, perikarditas.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Laba reti: alerginės ir fibrozinės plaučių reakcijos (pvz., dispnėja, kosulys, bronchų spazmas, alveolitas, plaučių eozinofilija, plaučių infiltratas, pneumonitas), intersticinė pneumonija, eozinofilinė pneumonija, plaučių sutrikimas.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: dispepsija.
Reti: pilvo skausmas, viduriavimas, meteorizmas, pykinimas, vėmimas.
Laba reti: ūminis pankreatitas.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai reti: kepenų funkcinių rodiklių pokyčiai (transaminazių ir cholestazės rodiklių padidėjimas), hepatitas, cholestazinis hepatitas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: išbėrimas.
Nedažni: dilgėlinė, niežulys.
Labai reti: alopecija.
Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai reti: mialgija, artralgija.
Dažnis nežinomas: į sisteminę raudonąją vilkligę panašus sindromas su perikardito ir pleuroperikardito simptomais, taip pat išbėrimu bei sąnarių skausmu.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Labai reti: inkstų funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis ūminiu arba lėtiniu intersticiniu nefritu bei inkstų funkcijos nepakankamumu, nefrozinis sindromas, inkstų nepakankamumas (jis gali išnykti, jei vaistinio preparato vartojimas anksti nutraukiamas)..
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai reti: oligospermija (laikina).
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažni: karščiavimas, krūtinės skausmas.
Tyrimai
Dažnis nežinomas: kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas, kūno svorio sumažėjimas, kreatinino klirenso sumažėjimas, amilazės aktyvumo padidėjimas, eritrocitų nusėdimo greičio padidėjimas, lipazės aktyvumo padidėjimas, šlapalo kiekio padidėjimas.
c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas
Nežinomas skaičius aukščiau išvardyto nepageidaujamo poveikio (ypač virškinimo trakto sutrikimai, artralgija ir alopecija) tikriausiai yra labiau susijęs su uždegimu pasireiškiančia žarnyno liga, o ne su gydymu Asacol ar vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra mesalazino.
Tam, kad neatsirastų kaulų čiulpų slopinimo sukeltos kraujo diskrazijos, būtina atidžiai stebėti paciento būklę (žr. 4.4 skyrių).
Jei mesalazino vartojama kartu su imuninę sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais, pvz., azatioprinu, 6-MP ar tioguaninu, gali pasireikšti gyvybei pavojinga infekcija (žr. 4.5 skyrių).
d) Vaikų populiacija
Saugumo duomenų apie pediatrinių pacientų gydymo Asacol tabletėmis saugumą yra nedaug. Manoma, kad organai taikiniai, su kuriais gali būti susijusios pediatriniams pacientams atsirandančios nepageidaujamos reakcijos, yra tokie patys, kaip ir gydant suaugusius žmones (širdis, plaučiai, kepenys, inkstai, kasa, oda ir poodinis audinys).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Duomenų apie perdozavimą (pvz., savižudybės tikslu, išgeriant didelę mesalazino dozę) yra nedaug ir jie nerodo nefrotoksiškumo ar hepatotoksiškumo. Specifinio priešnuodžio nėra, gydymas yra simptominis ir palaikomasis.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė — vaistai nuo uždegimo, veikiantys žarnyne, ATC kodas – A07EC02.
Veikimo mechanizmas
Asacol sudėtyje yra mesalazino (5-aminosalicilo rūgšties), kuris slopina uždegimą; poveikio būdas nėra visiškai aiškus. Nustatyta, kad mesalazinas slopina LTB4 stimuliuojamą žarnyno makrofagų judėjimą ir taip gali mažinti žarnyno uždegimą, nes riboja makrofagų judėjimą į uždegimo apimtas sritis. Uždegime dalyvaujančių leukotrienų (LTB4 ir 5-HETE) sintezė žarnų sienelių makrofaguose slopinama. Nustatyta, kad mesalazinas aktyvina PPAR-γ receptorius, kurie neutralizuoja žarnyno uždegimu pasireiškiančios reakcijos sukeliamą branduolių aktyvinimą.
Farmakodinaminis poveikis
Nors tyrimų metu mesalazinas slopina ciklooksigenazę, taigi ir tromboksano B2 bei prostaglandino E2 išsiskyrimą, bet klinikinė šio poveikio reikšmė kol kas neaiški. Mesalazinas slopina trombocitus aktyvinančio faktoriaus (TAF) susidarymą. Mesalazinas yra antioksidantas; pastebėta, kad jis slopina reaktyviųjų deguonies produktų susidarymą bei jungia laisvuosius radikalus.
Epidemiologiniai duomenys rodo, kad sergančiųjų opiniu kolitu ir Krono liga tęstinis ilgalaikis palaikomasis gydymas mesalazinu gali mažinti gaubtinės žarnos vėžio riziką.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Lengvas ar vidutinio sunkumo ūminis opinis kolitas
Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės
Lengvo ūminio opinio kolito gydymas
Į vieną placebu kontroliuotą, dvigubai koduotą Asacol 800 mg skrandyje neirių tablečių (4,8 g paros dozė buvo suvartojama per du kartus) tyrimą buvo įtrauktas 281 pacientas. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo klinikinė remisija (UCDAI, tuštinimosi dažnumo ir kraujavimo įvertinimas – 0 ir staiga atsirandančio poreikio tuštintis nebuvimas) po 6 savaičių. Klinikinę remisiją pasiekė 35,1% (40 iš 114) grupės pacientų ir 20,9% (23 iš 110) placebo grupės pacientų.
Asacol 400 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės
Opinio kolito remisijos palaikymas
Asacol 400 veiksmingumas buvo analizuojamas placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 264 pacientai, metu. Iš viso, 68 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, buvo gydomi Asacol 400 (0,8 g per parą), 58 ‑ Asacol 400 (1,6 g per parą) ir 63 vartojo placebo. Gydomasis poveikis buvo vertintas po 6 mėnesių atlikus endoskopinį tyrimą. Norimas gydomasis poveikis pasireiškė 40 (58,8%) Asacol 400 (0,8 g per parą) vartojusių pacientų, 38 (65,5%) Asacol 400 (1,6 g per parą) vartojusiems pacientams ir 25 (39,7%) placebo vartojusiems pacientams.
Asacol 400 poveikio nenusileidimas (non-inferiority) buvo analizuotas trijų lyginamaisiais vaistiniais preparatais kontroliuotų klinikinių tyrimų metu.
Į pirmąjį tyrimą buvo įtraukta 100 pacientų, iš jų 48 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (0,8‑1,2 g per parą), 44 pacientai vartojo sulfasalazino (1,0‑4,0 g per parą). Po 8 gydymo savaičių atkrytis pasireiškė 18 (34%) Asacol 400 grupės pacientų ir 17 (34%) sulfasalazino grupės pacientų.
Į antrąjį tyrimą buvo įtrauktas 131 pacientas, iš jų 65 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (2,4 g per parą), 65 pacientai vartojo per tam tikrą laiką išsiskiriančio mesalazino (2,25 g per parą). Po 48 gydymo savaičių išmatose kraujo nebebuvo 50 pacientų (76,9%) Asacol 400 grupėje ir 45 pacientams (69,2%) lyginamojoje grupėje.
Į trečiąjį tyrimą buvo įtraukta 240 pacientų, iš jų 106 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (2,4 g per parą), 108 pacientai vartojo patentuoto mesalazino (2,4 g per parą). Po 48 gydymo savaičių išmatose kraujo nebebuvo 82 pacientams (77,51%) Asacol 400 grupėje ir 77 pacientams (71,17%) lyginamojoje grupėje.
Chirurginiu būdu sukeltos Krono ligos remisijos palaikymas
Į atvirą tyrimą, vykusį 15 bendradarbiaujančių centrų Italijoje, buvo įtraukta 110 Krono liga sergančių pacientų, kuriems dėl Krono ligos buvo atlikta pirmoji žarnų rezekcija, iš jų 47 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (2,4 g per parą), 48 gydomi nebuvo. Vidutinis stebėjimo po operacijos laikotarpis buvo 12 mėnesių. Vertinimo metu pooperacinio Krono ligos atkryčio prevencija buvo sėkminga 33 pacientams (70,21%) Asacol 400 grupėje ir 29 pacientams (39,58%) referentinėje grupėje.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Absorbcija
Asacol tabletės yra dengtos į pH reaguojančiu polimeru, todėl mesalazinas išsiskiria tik tada, kai pH yra didesnis kaip 7, t. y. terminalinėje klubinės žarnos dalyje ir gaubtinėje žarnoje, kurios yra pagrindinės uždegimo vietos sergant uždegimu pasireiškiančia žarnyno liga. Po pradinio plėvelės suirimo mesalazinas toliau išsiskiria nepriklausomai nuo pH. Asacol tabletės buvo sukurtos taip, kad absorbcija virškinimo trakte būtų minimali.
Sveikiems savanoriams nevalgius pavartojus vienkartinę 2,4 g mesalazino dozę (3 Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletes), nustatomas (> 2,00 ng/ml) mesalazino kiekis plazmoje rastas po 4,5 val. (tlag mediana). Geometrinis mesalazino Cmax vidurkis buvo 387,86 ng/ml, tmax mediana buvo 14,0 val. Atitinkami N-acetilmesalazino rodmenys buvo 971,09 ng/ml ir 14,0 val. (taigi, tmax mediana buvo tokia pati).
Remiantis su šlapimu išsiskiriančio nepakitusio mesalazino ir pagrindinio metabolito N-acetilmesalazino kiekiu po geriamojo vaistinio preparato pavartojimo nevalgius, nustatyta, kad maždaug 23% dozės (daugiau kaip 95% metabolito forma) išsiskyrė pro inkstus per 60 val.
To paties tyrimo metu vienkartinę 2,4 g mesalazino dozę pavartojus su maistu, nustatomas mesalazino kiekis plazmoje rastas po 14,5 val. (tlag mediana). Geometrinis mesalazino Cmax vidurkis buvo 653,56 ng/ml, tmax mediana buvo maždaug 30,0 val. Atitinkami N-acetilmesalazino rodmenys buvo 1245,46 ng/ml ir 30,0 val.
Remiantis su šlapimu išsiskiriančio nepakitusio mesalazino ir pagrindinio metabolito N-acetilmesalazino kiekiu po geriamojo vaistinio preparato pavartojimo pavalgius, nustatyta, kad maždaug 23% dozės (daugiau kaip 95% metabolito forma) išsiskyrė pro inkstus per 60 val.
Vaistinio preparato pavartojus kartu su maistu, mesalazino Cmax padidėjo 1,69 karto, ekspozicija (AUC0-tlast) padidėjo 1,23 karto. Vaistinio preparato pavartojus kartu su maistu, N-acetilmesalazino Cmax padidėjo 1,28 karto, ekspozicija praktiškai nepakito.
Pasiskirstymas
Maždaug 43% mesalazino ir maždaug 78% N-acetilmesalazino prisijungia prie plazmos baltymų.
Maždaug 77% pavartotos dozės išlieka žarnos spindyje ir gleivinės audinyje.
Sveikiems savanoriams nevalgius pavartojus vienkartinę 2,40 g mesalazino dozę (3 Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletes), vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris kilogramui kūno svorio (Vdw) buvo 147,73 l/kg kūno svorio (geometrinis vidurkis - 76,06 l/kg kūno svorio). Atsižvelgiant į tai, kad absorbuojama 23,2% pavartotos dozės, šis rodmuo yra 34,27 l/kg kūno svorio (geometrinis vidurkis – 17,65 l/kg kūno svorio).
Moters piene nustatyta maža mesalazino ir N-acetilmesalazino koncentracija, klinikinė to reikšmė neištirta.
Biotransformacija
Mesalazinas metabolizuojamas ir žarnyno gleivinėje, ir kepenyse, susidaro neveiklus metabolitas N-acetilmesalazinas. Po geriamojo vaistinio preparato pavartojimo maždaug 96% dozės išsiskiria su šlapimu pagrindinio metabolito N-acetilmesalazino forma.
Eliminacija
Daugiausia mesalazino pašalinama su šlapimu ir išmatomis mesalazino ir jo N-acetilo metabolito forma. Sveikiems savanoriams nevalgius pavartojus vienkartinę 2,40 g mesalazino dozę (3 Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletes), vidutinis geometrinis bendrojo tariamojo mesalazino klirenso vidurkis buvo maždaug 318 l/val. (geometrinis vidurkis, svyravimo koeficientas (CV%) skirtingų pacientų organizme = 137,67%). Pusinės eliminacijos laiko mediana buvo 17 val. (10‑50val.).
Maždaug 23% bendros nevalgius pavartoto vaistinio preparato dozės išsiskyrė su šlapimu per 60 val. daugiausia N-acetilmesalazino ir pirminės medžiagos (maždaug 1%) forma.
Tiesinis / netiesinis pobūdis
Buvo atliktas kryžminės struktūros 3 testų laikotarpių 3 didėjančių geriamojo Asacol 400 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių preparato dozių (4 dozes išgeriant kas 6 valandas) tyrimas (bendroji mesalazino paros dozė buvo 3200 mg, 4800 mg ir 6400 mg). Nustatyta, kad 3 tirtų mesalazino dozių absorbcijos ir eliminacijos kinetika nuo dozės nepriklausė. Maždaug ¾ kiekvienos dozės rasta gaubtinėje žarnoje, kur sukeliamas terapinis poveikis. Tik maždaug ¼ kiekvienos dozės buvo absorbuojama ir išskiriama su šlapimu, daugiausia metabolito forma. Remiantis vaistinio preparato išsiskyrimu su šlapimu, Cmax plazmoje ir kombinuotu AUC plazmoje, reakcija į 3 Asacol tablečių dozių pavartojimą buvo tiesinė. Vartojant šio tyrimo metu tirtas dozes, klinikinis Asacol 400 poveikis turėtų būti panašus.
Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos
Specifinių tyrimų neatlikta.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis buvo pastebėtas tik tada, kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės branduolys
Laktozė monohidratas
Karboksimetilkrakmolo A natrio druska
Magnio stearatas
Talkas
Povidonas
Tabletės dangalas
Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato kopolimeras (1:2)
Trietilo citratas
Geltonasis geležies oksidas (E 172)
Raudonasis geležies oksidas (E 172)
Makrogolis 6000
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Kartono dėžutė, kurioje PVC ir aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse yra 10 arba 50 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
-
+185-24+161
-
+44-7+37
-
+20-4+16
-
+15-6+9
-
+9-5+4
- Daugiau gydymo įstaigų
Anekdotai
-
Atveža į ligoninę moterį – visur lūžiai, mėlynės. Gydytojas teiraujasi, kaip ji
taip sugebėjo:
- Viskas per jus, daktarus. Išbėrė visą kūną, tai ir patarėt prausiantis apsiliet šiltu pienu. Na, dvi dienas viskas gerai, o šiandien karvė ėmė ir paslydo ant muilo gabalėlio. - Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar žinote naujos formos, kuri vartojama kartą per mėnesį, vitamino D pavadinimą