Actonel Combi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Actonel Combi 35 mg plėvele dengtos tabletės + 1 000 mg / 880 TV šnypščiosios granulės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 35 mg natrio rizedronato (atitinka 32,5 mg rizedrono rūgšties).

Kiekviename šnypščiųjų granulių paketėlyje yra 1000 mg kalcio (atitinka 2500 mg kalcio karbonato) ir 22 mikrogramai (880 TV ) kolekalciferolio (vitamino D₃).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 126 mg laktozės monohidrato (atitinka 119,7 mg laktozės).

Kiekviename šnypščiųjų granulių paketėlyje yra kalio (163 mg), sacharozės (3,6 mg), sojų aliejaus (0,7 mg) ir sorbitolio (100 mg).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Plėvele dengta tabletė.

Ovali, šviesiai oranžinė, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustos „RSN“ raidės, kitoje – „35 mg“.

Šnypščiosios granulės.

Baltos spalvos šnypščiosios granulės.

4. Klinikinė informacija 

4.1    Terapinės indikacijos

Osteoporozės po menopauzės gydymas, siekiant sumažinti slankstelių lūžių pavojų.

Diagnozuotos osteoporozės po menopauzės gydymas, siekiant sumažinti šlaunikaulio lūžių pavojų (žr. 5.1 skyrių).

Actonel Combi galima skirti tik tiems pacientams, kuriems pakuotėje esančio kalcio ir vitamino D₃ kiekio pakaks šių medžiagų stygiui organizme papildyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Actonel Combi savaitės davinys, esantis dėžutėje, susideda iš vienos Actonel 35 mg plėvele dengtos tabletės bei 6 kalcio ir vitamino D₃ paketėlių.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė suaugusiesiems yra viena Actonel 35 mg tabletė, vartojama pirmąją dieną, po kurios kitą dieną pradedami vartoti kalcio ir vitamino D₃ paketėliai ir vartojami po vieną 6 dienas. Tokia 7 dienų seka pradedama Actonel 35 mg tablete ir kartojama kiekvieną savaitę.

Vartojimo metodas

Actonel 35 mg (šviesiai oranžinė tabletė):

Actonel 35 mg tabletę reikia išgerti tą pačią kiekvienos savaitės dieną.

Maistas trikdo natrio rizedronato rezorbciją, todėl norint užtikrinti, kad vaistinio preparato rezorbuotųsi pakankamai, pacientas turi Actonel 35 mg tabletę vartoti:

• prieš pusryčius, likus ne mažiau kaip 30 minučių iki pirmojo dienos valgio, kito vaistinio preparato vartojimo ar gėrimo (išskyrus tyrą vandenį).

Tabletę reikia nuryti visą iš karto, jos negalima čiulpti ar kramtyti. Kad tabletė lengviau patektų į skrandį, Actonel 35 mg tabletė geriama esant vertikalioje padėtyje ir užgeriama stikline (bent 120 ml) paprasto vandens. Išgėręs tabletę, pacientas turi bent 30 minučių nesigulti (žr. 4.4 skyrių).

Kalcis ir vitaminas D₃ (paketėliai):

Kalcio ir vitamino D₃ paketėliai turi būti vartojami kiekvieną dieną 6 dienas per savaitę, pradedant kitą dieną po Actonel 35 mg tabletės išgėrimo. Paketėlio turinį reikia suberti į stiklinę paprasto vandens, išmaišyti ir išgerti tuojau, kai tik nustos šnypšti.

Pacientui reikia pasakyti, kad, užmiršus išgerti Actonel 35 mg dozę, jis išgertų ją kitos dienos ryte, pagal vartojimo instrukciją. Tokiu atveju pacientas turi vartoti kalcio ir vitamino D₃ paketėlį kitą dieną. Pacientui reikia pasakyti, kad niekada nevartotų tabletės ir paketėlio tą pačią dieną.

Pacientui reikia pasakyti, kad, užmiršus išgerti kalcio ir vitamino D₃ dozę, išgertų paketėlį tą dieną, kai tai prisimena, ir toliau gertų kiekvieną dieną, kaip ir anksčiau. Jam reikia pasakyti, kad dviejų paketėlių tą pačią dieną gerti negalima. Savaitės ciklo pabaigoje likusius kalcio ir vitamino D₃ paketėlius reikia išmesti.

Optimali osteoporozės gydymo bisfosfonatais trukmė nėra nustatyta. Gydymo pratęsimo būtinybę, remiantis Actonel Combi gydymo nauda ir rizika konkrečiam pacientui, reikia vertinti periodiškai, ypač praėjus 5 ar daugiau gydymo metų.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai.

Dozės keisti nereikia, kadangi vaistinio preparato pasisavinimas, pasiskirstymas ir pašalinimas iš senyvų pacientų (vyresnių nei 60 metų) organizmo buvo panašus į jaunesnių tiriamųjų. Panašūs rezultatai gauti tiriant ir senas, 75 metų ir vyresnes, pacientes po menopauzės.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.) sergantiems pacientams natrio rizedronato bei kalcio ir vitamino D₃ vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Natrio rizedronato nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (taip pat žr. 5.1 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, sojai, žemės riešutams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).
• Hiperkalcemija
• Hiperkalciurija
• Ligos ir (arba) būklės (pvz., ilgalaikė imobilizacija), susijusios su hiperkalcemija ir (arba) hiperkalciurija.
• Inkstų akmenligė.
• Nėštumas ir žindymas.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).
• Hipervitaminozė D.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Natrio rizedronatas

Maistas, gėrimai (išskyrus paprastą vandenį) ir vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra daugiavalenčių katijonų (pvz., kalcio, magnio, geležies ar aliuminio), gali trikdyti natrio rizedronato absorbciją, todėl vienu metu jų vartoti negalima (žr. 4.5 skyrių). Natrio rizedronato tabletę (šviesiai oranžinę tabletę) reikia išgerti likus ne mažiau kaip 30 minučių iki pirmojo dienos valgio, kito vaistinio preparato vartojimo ar gėrimo (žr. 4.2 skyrių).

Bisfosfonatų veiksmingumas gydant pomenopauzinę osteoporozę yra susijęs su mažu kaulų mineralų tankiu (KMT) (šlaunikaulio ar juosmens slankstelių kaulų mineralų tankio T rodmuo buvo mažesnis arba lygus  –2,5 vidutiniams kvadratiniams nuokrypiams) ir (arba) jei anksčiau yra buvę lūžių.

Vien tik senyvas amžius ar klinikiniai kaulų lūžių rizikos veiksniai nėra pakankamos priežastys pradėti osteoporozės gydymą bisfosfonatais. Bisfosfonatų (įskaitant natrio rizedronatą) veiksmingumo vyresnėms kaip 80 metų moterims įrodymų yra nedaug (žr. 5.1 skyrių).

Vartojant bisfosfonatus, yra buvę stemplės uždegimo, skrandžio uždegimo, stemplės išopėjimo ir skrandžio ar dvylikapirštės žarnos išopėjimo atvejų. Taigi šį vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai:

• jeigu pacientui yra arba buvo stemplės sutrikimų, kurie trikdo maisto slinkimą stemple ar jos išsituštinimą (pvz., striktūra ar achalazija);
• jeigu pacientas, išgėręs tabletę, negali pabūti vertikalioje padėtyje bent 30 minučių;
• jeigu jis skiriamas pacientui, kuriam yra arba neseniai buvo stemplės ar viršutinės virškinimo trakto dalies sutrikimų (įskaitant pacientus, kuriems nustatyta Bareto stemplė).

Gydytojas turi pabrėžti pacientams vartojimo nurodymų laikymosi svarbą ir būti pasirengęs galimiems stemplės reakcijos požymiams bei simptomams. Pacientai turi būti įspėti, kad laiku kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu jiems išsivystytų stemplės sudirginimo simptomai, tokie kaip rijimo sutrikimas, skausmas ryjant, skausmas už krūtinkaulio arba naujai atsiradęs ar paūmėjęs rėmuo.

Prieš skiriant gydymą Actonel Combi, būtina išgydyti hipokalcemiją. Pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu, reikia išgydyti kitus kaulų ir mineralų apykaitos sutrikimus (t. y. prieskydinių liaukų disfunkciją,  hipovitaminozę D).

Vėžiu sergantiems pacientams, kuriems pagal gydymo schemą bisfosfonatai švirkščiami visų pirma į veną, pastebėta žandikaulio osteonekrozė, paprastai susijusi su danties ištraukimu ir (arba) vietine infekcija (įskaitant osteomielitą). Be to, dauguma šių pacientų buvo gydomi chemoterapija ir kortikosteroidais. Žandikaulio osteonekrozė taip pat buvo pastebėta osteoporoze sergantiems pacientams, vartojusiems geriamuosius bisfosfonatus.

Pacientams, kuriems yra rizikos faktorių (pvz., vėžys, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidų vartojimas, bloga burnos higiena), prieš pradedant gydymą bisfosfonatais reikia pasitikrinti dantis ir atlikti atitinkamas profilaktines procedūras.

Gydymo metu, jei įmanoma, pacientai turi vengti invazinių dantų procedūrų. Pacientams, kuriems gydymosi bisfosfonatais metu pasireiškė žandikaulio osteonekrozė, chirurginis gydymas gali pabloginti būklę. Ar pacientams, kuriems būtinas dantų gydymas, žandikaulio osteonekrozės riziką sumažina gydymo bisfosfonatais nutraukimas, duomenų nėra. Gydytojo klinikiniai sprendimai turi remtis kiekvieno paciento gydymo planu, sudarytu individualiai vertinant naudos ir rizikos santykį.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su lūžimų dėl įtampos radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Kalcio karbonatas ir vitaminas D₃

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, vitaminą D₃ skirti reikia atsargiai ir būtina stebėti poveikį kalcio ir fosfato kiekiui. Reikia nepamiršti minkštųjų audinių kalcifikacijos pavojaus. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, vitamino D kolekalciferolio forma įprastai nemetabolizuojama, todėl jiems reikia skirti kitas vitamino D formas (žr. 4.3 skyrių).

Ilgai gydant reikia nuolat matuoti kalcio kiekį serume bei šlapime. Inkstų funkciją būtina stebėti pagal serumo kreatinino rodmenis. Senyviems pacientams, kartu vartojantiems širdį veikiančius glikozidus arba diuretikus (žr. 4.3 skyrių), ir pacientams, turintiems didelį akmenų formavimosi polinkį, stebėsena yra ypač svarbi. Jei su šlapimu per 24 valandas išsiskiria daugiau kaip 7,5 mmol (300 mg/24 val.) kalcio, reikia mažinti dozę arba gydymą sustabdyti. Jei atsiranda hiperkalcemija arba jei yra inkstų funkcijos sutrikimo požymių, gydymą kalcio ir vitamino D₃ paketėliais reikia nutraukti.

Į vitamino D₃ dozę, esančią paketėlyje, turi būti atsižvelgta skiriant kitus vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra vitamino D. Papildomos kalcio ar vitamino D dozės gali būti vartojamos tik medikui atidžiai prižiūrint. Tokiais atvejais būtina dažnai tikrinti kalcio kiekį serume ir kalcio išskyrimą su šlapimu.

Kalcio ir vitamino D₃ paketėlius atsargiai turi vartoti pacientai, kenčiantys nuo sarkoidozės, nes yra padidėjusio vitamino D metabolizavimo į jo aktyvią formą pavojus. Tokiems pacientams reikia stebėti kalcio kiekį serume ir kalcio išskyrimą su šlapimu.

Kalcio ir vitamino D₃ paketėlius atsargiai turi vartoti imobilizuoti osteoporoze sergantys pacientai, nes yra padidėjęs hiperkalcemijos pavojus. Ilgalaikės imobilizacijos atveju gydymą kalciu ir vitaminu D₃ galima nutraukti ir jį atnaujinti tik tada, kai pacientas vėl pradeda vaikščioti. 

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sorbitolio ir sacharozės. Šio vaistinio preparato negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra kalio (163 mg kiekviename paketėlyje). Būtina atsižvelgti, jei sutrikusi inkstų funkcija arba kontroliuojamas kalio kiekis maiste. 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Natrio rizedronatas

Formalių sąveikos tyrimų neatlikta, tačiau klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingos sąveikos su kitais vaistiniais preparatais nepastebėta. Kartu geriami vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra daugiavalenčių katijonų (pvz., kalcis, magnis, geležis ir aliuminis), trikdo natrio rizedronato absorbciją ( žr. 4.4 skyrių).

Natrio rizedronatas nėra metabolizuojamas sistemiškai, neindukuoja citochromo P450 fermentų ir yra mažai surištas su baltymais.

Iš visų pacientų, dalyvavusių kasdien vartojamo natrio rizedronato poveikio osteoporozei III fazės klinikiniuose tyrimuose, 33% vartojo acetilsalicilo rūgštį, 45% – nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU). III fazės klinikinių tyrimų metu, kuomet buvo skiriamas vieną kartą per savaitę vartojamas natrio rizedronatas, acetilsalicilo rūgštį vartojo 57%, NVNU – 40% pacientų. Pacientams, kurie kartu su natrio rizedronatu reguliariai (3 dienas per savaitę arba dažniau) vartojo acetilsalicilo rūgštį arba NVNU, nepageidaujamų reiškinių viršutinei virškinimo trakto daliai dažnumas buvo panašus kaip kontrolinėje grupėje.

Jei būtina, natrio rizedronatą galima vartoti kartu su estrogenais.

Kalcio karbonatas ir vitaminas D₃

Tiazidų grupės diuretikai mažina kalcio išskyrimą su šlapimu. Dėl padidėjusio hiperkalcemijos pavojaus kartu vartojant tiazidų grupės diuretikus, reikia reguliariai stebėti kalcio kiekį serume.

Sisteminio veikimo kortikosteroidai mažina kalcio absorbciją. Juos vartojant kartu, gali reikėti padidinti kalcio dozę.

Kalcio karbonatas gali trikdyti kartu vartojamų tetraciklino turinčių vaistinių preparatų absorbciją. Dėl šios priežasties tetraciklino preparatus reikia vartoti likus ne mažiau kaip dviems valandoms iki geriant kalcio karbonatą ir vitaminą D₃ arba po 4–6 valandų.

Hiperkalcemija gali padidinti rusmenės preparatų bei kitokių širdį veikiančių glikozidų toksinį poveikį (ritmo sutrikimo pavojų) gydymo kalciu kartu su vitaminu D₃ metu. Reikia stebėti šių pacientų elektrokardiogramą (EKG) ir kalcio kiekį serume.

Jei kartu vartojamas natrio fluoridas, jį reikia vartoti likus ne mažiau kaip trims valandoms iki geriant kalcio karbonatą ir vitaminą D₃, nes virškinimo trakte gali sumažėti absorbcija.

Oksalo rūgštis (randama špinatuose ir rabarbaruose) ir fito rūgštis (randama nesmulkintuose javų grūduose) gali slopinti kalcio absorbciją, sudarydamos netirpius junginius su kalcio jonais. Pacientas turi nevartoti kalcio preparatų dvi valandas po valgio, kuriame yra daug oksalo arba fito rūgšties.

Vartojant vienu metu su jonų mainų dervomis, tokiomis kaip kolestiraminas, arba vidurius paleidžiamaisiais preparatais, tokiais kaip parafino aliejumi, virškinimo trakte gali sumažėti vitamino D absorbcija.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Šį vaistinį preparatą nėštumo ir žindymo laikotarpiu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Natrio rizedronatas

Reikiamų duomenų apie natrio rizedronato vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui yra nežinomas. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad šiek tiek natrio rizedronato patenka į motinos pieną. Nėštumo laikotarpiu ir žindyvėms Actonel 35 mg vartoti draudžiama.

Kalcio karbonatas ir vitaminas D₃

Nėštumo metu paros dozė negali būti didesnė kaip 1 500 mg kalcio ir 600 TV kolekalciferolio (15 mikrogramų vitamino D3). Kad terapinės vitamino D dozės būtų teratogeniškos žmogui, nenustatyta. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė didelių vitamino D dozių toksinį poveikį reprodukcijai. Nėščioms moterims reikia vengti kalcio ir vitamino D perdozavimo, nes užsitęsusi hiperkalcemija yra susijusi su nepageidaujamu poveikiu vaisiaus vystymuisi. Kalcis ir vitaminas D₃ patenka į motinos pieną. Actonel Combi šnypščiųjų granulių nėštumo ir žindymo laikotarpiu vartoti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Actonel Combi gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Natrio rizedronatas

Natrio rizedronatas ištirtas III fazės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 15 000 pacientų. Dauguma nepageidaujamų poveikių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo, dėl jų nutraukti gydymą paprastai nereikėdavo. 

III fazės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose osteoporoze sergančios moterys po menopauzės buvo gydytos ne ilgiau kaip 36 mėnesius arba 5 mg per parą natrio rizedronato doze (n = 5 020), arba placebu (n = 5 048), pastebėti ir įvertinti kaip galimai ar tikėtinai susiję su natrio rizedronato vartojimu nepageidaujami reiškiniai pateikti toliau šia tvarka (skliausteliuose pateiktas dažnumas natrio rizedronatą vartojusių grupėje ir placebą vartojusių grupėje): labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000).

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas (1,8% ir 1,4%).

Akių sutrikimai

Nedažni: akies rainelės uždegimas*.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas (5,0% ir 4,8%), dispepsija (4,5% ir 4,1%), pykinimas (4,3% ir 4,0%), pilvo skausmas (3,5% ir 3,3%), viduriavimas (3,0% ir 2,7%).

Nedažni: skrandžio uždegimas (0,9% ir 0,7%), stemplės uždegimas (0,9% ir 0,9%), rijimo sutrikimai (0,4% ir 0,2%), dvylikapirštės žarnos uždegimas (0,2% ir 0,1%), stemplės opa (0,2% ir 0,2%).

Reti: liežuvio uždegimas (mažiau kaip 0,1% ir 0,1%), stemplės striktūra (mažiau kaip 0,1% ir 0,0%).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: raumenų skausmas (2,1% ir 1,9%).

Tyrimai

Reti: nenormalūs kepenų funkcijos rodmenys*.

* III fazės klinikiniuose osteoporozės tyrimuose patikimo dažnumo nenustatyta. Pasireiškimo dažnis paremtas ankstesnių klinikinių tyrimų metu pastebėtais nepageidaujamais reiškiniais, laboratoriniais tyrimais ar kartotinio pavartojimo duomenimis.

Vienerių metų trukmės dvigubai aklas daugelyje centrų atliktas klinikinis tyrimas, palyginantis osteoporoze sergančių moterų po menopauzės gydymą 5 mg natrio rizedronato doze per parą (n = 480) su gydymu 35 mg natrio rizedronato doze vieną kartą per savaitę (n = 485) parodė, kad visumoje vaistinio preparato saugumas ir toleravimas buvo panašus. Buvo pastebėti šie, tyrėjų nuomone galimai ar tikėtinai su vaistiniu preparatu susiję, nepageidaujami reiškiniai (dažnumas didesnis vartojusių 35 mg natrio rizedronato dozę grupėje nei vartojusių 5 mg natrio rizedronato dozę grupėje): virškinimo sistemos sutrikimai (1,6% ir 1,0%) bei skausmas (1,2% ir 0,8%).

Laboratorinių tyrimų rodmenys. Kai kuriems pacientams gydymo pradžioje trumpam, nežymiai ir be simptomų sumažėjo kalcio ir fosfato koncentracija serume.

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, taip pat buvo pastebėtos šios nepageidaujamos reakcijos (jų pasireiškimo dažnis nežinomas).

Akių sutrikimai

Rainelės uždegimas, gyslainės uždegimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Žandikaulio osteonekrozė.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Padidėjusio jautrumo ir odos reakcijos, tarp jų angioneurozinė edema, bėrimas visame kūne, dilgėlinė ir pūslinės odos reakcijos, kartais sunkios, įskaitant pavienius pranešimus apie Stevens-Johnson sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę bei leukocitoklastinį vaskulitą.

Plaukų slinkimas.

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Sunkūs kepenų funkcijos sutrikimai. Daugumoje aprašytų atvejų ligoniai buvo kartu gydomi ir kitais kepenis pažeidžiančiais vaistiniais preparatais.

Vaistinį preparatą vartojant po rinkodaros teisės suteikimo buvo pastebėtos šios reakcijos (dažnio grupė – retos):

atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ir diafizės lūžiai (nepageidaujama reakcija į bisfosfonatų klasės preparatus).

Kalcio karbonatas ir vitaminas D₃

Toliau pateiktos nepageidaujamos reakcijos, išdėstytos pagal organų sistemų klases ir dažnį šia tvarka: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai retos (< 1/10 000).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: hiperkalcemija ir hiperkalciurija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Reti: vidurių užkietėjimas, vidurių pūtimas, pykinimas, pilvo skausmas ir viduriavimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: niežulys, bėrimas ir dilgėlinė.

4.9 Perdozavimas

Natrio rizedronatas

Specialios informacijos apie natrio rizedronato perdozavimo gydymą nėra. 

Gerokai perdozavus, galima tikėtis kalcio koncentracijos serume sumažėjimo. Be to, kai kuriems perdozavusiems pacientams gali atsirasti hipokalcemijos simptomų ir požymių.

Apsinuodijusiam pacientui reikia duoti pieno arba antacidų, kurių sudėtyje yra magnio, kalcio ar aliuminio, kad jie sujungtų rizedronatą ir sumažintų jo absorbciją. Gerokai perdozavus, gali būti tikslinga išplauti skrandį, norint pašalinti nesirezorbavusį natrio rizedronatą.

Kalcio karbonatas ir vitaminas D₃

Perdozavimas gali sąlygoti hipervitaminozę, hiperkalciuriją ir hiperkalcemiją. Hiperkalcemijos simptomais gali būti apetito praradimas, troškulys, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmai, raumenų silpnumas, nuovargis, psichiniai sutrikimai, polidipsija, poliurija, kaulų skausmai, nefrokalcinozė, inkstų akmenys ir, sunkiais atvejais, širdies ritmo sutrikimai. Labai didelė hiperkalcemija gali baigtis koma ir mirtimi. Pastoviai didelis kalcio kiekis gali sąlygoti negrįžtamą inkstų pažeidimą ir minkštųjų audinių kalcifikaciją.

Hiperkalcemijos gydymas

Gydymą kalciu reikia nutraukti. Be to, reikia nutraukti gydymą ir tiazidų grupės diuretikais, ličio preparatais, vitaminu A, vitaminu D₃ ir širdį veikiančiais glikozidais. Pacientams, kurių sąmonė sutrikusi, reikia išplauti skrandį. Gydyti skysčiais ir, priklausomai nuo būklės sunkumo, vienu ar keliais vaistiniais preparatais, tame tarpe kilpiniais diuretikais, bisfosfonatais, kalcitoninu ar kortikosteroidais. Reikia stebėti serumo elektrolitų būklę, inkstų funkciją ir šlapimo išskyrimą. Sunkiais atvejais reikia stebėti ir EKG bei centrinį veninį spaudimą.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Bisfosfonatai, deriniai.

ATC kodas – M05BB04.

Natrio rizedronatas

Veikimo mechanizmas

Natrio rizedronatas yra piridinilo bisfosfonatas, kuris prisijungia prie kaulo hidroksiapatito ir slopina nuo osteoklastų priklausančią kaulinio audinio rezorbciją. Kaulinio audinio apykaita sulėtėja, tačiau osteoblastų aktyvumas ir kaulų mineralizacija išlieka.

Farmakodinaminis poveikis

Ikiklinikiniais tyrimais nustatytas stiprus natrio rizedronato antiosteoklastinis ir antirezorbcinis poveikis bei jo sukeltas nuo dozės priklausantis kaulinio audinio masės ir skeleto biomechaninio atsparumo padidėjimas. Natrio rizedronato poveikis patvirtintas farmakodinaminių ir klinikinių tyrimų metu tiriant kaulinio audinio apykaitos biocheminių žymenų koncentraciją. Kaulinio audinio apykaitos biocheminių žymenų sumažėdavo per 1 mėnesį, o labiausiai – po 3–6 mėnesių. Po 12 mėnesių bio­cheminių kaulų apykaitos žymenų koncentracijos sumažėjimas, vartojus natrio rizedronato 35 mg dozę kartą per savaitę ar natrio rizedronato 5 mg dozę kartą per parą, buvo panašus.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Osteoporozės po menopauzės gydymas

Žinoma daug pomenopauzinės osteoporozės rizikos veiksnių, tarp jų maža kaulinio audinio masė, mažas kaulų mineralų tankis, ankstyva menopauzė, rūkymas praeityje ir osteoporozė šeimos istorijoje. Klinikinė osteoporozės pasekmė yra kaulų lūžiai. Kuo daugiau rizikos veiksnių, tuo didesnė kaulų lūžių tikimybė.

Daugelyje centrų atliktame vienerių metų trukmės dvigubai aklame klinikiniame tyrime su osteoporoze sergančiomis moterimis po menopauzės, kuriame 485 moterys vartojo natrio rizedronato 35 mg dozę vieną kartą per savaitę, o 480 – 5 mg natrio rizedronato dozę vieną kartą per parą, nustatyta, kad pagal poveikį vidutiniam juosmens slankstelių kaulų mineralų tankio (KMT) pokyčiui šie vartojimo metodai buvo ekvivalentiški.

Klinikinių tyrimų programoje, kurioje dalyvavo moterys, kurioms pasireiškė ankstyvoji arba vėlyvoji menopauzė (tiek patyrusios lūžių, tiek ne), tirta vieną kartą per parą vartojamo natrio rizedronato įtaka šlaunikaulio ir slankstelių lūžių rizikai. Buvo tirtas 2,5 mg ir 5 mg paros dozių poveikis, visų grupių tiriamosios, įskaitant kontrolinę, kartu vartojo kalcį ir vitaminą D, jei šių medžiagų koncentracijos iki tyrimo pradžios buvo mažos. Absoliuti ir santykinė slankstelių bei šlaunikaulio naujų lūžių rizika vertinta remiantis laikotarpio iki pirmojo lūžio trukme.

• Dviejuose placebu kontroliuotuose tyrimuose (n = 3 661) dalyvavo iki 85 metų amžiaus moterys po menopauzės, iki tyrimo pradžios jau patyrusios slankstelių lūžius. Pacientėms, 3 metus vartojusioms 5 mg natrio rizedronato per parą, naujų slankstelių lūžių rizika sumažėjo, lyginant su kontroline grupe. Moterims, iki tol patyrusioms bent 2 slankstelių lūžius, naujų lūžių santykinis pavojus sumažėjo 49%, o patyrusioms bent vieną lūžį – 41% (naujų slankstelių lūžių dažnumas vartojusių natrio rizedronatą grupėse atitinkamai buvo 18,1% ir 11,3%, placebo grupėse – 29% ir 16,3%). Gydymo poveikis pasireiškė jau baigiantis pirmiesiems vaisto vartojimo metams. Palankus poveikis nustatytas ir moterims, iki gydymo patyrusioms daug lūžių. Be to, 5 mg paros dozėmis vartotas natrio rizedronatas sulėtino kasmetinį ūgio mažėjimą, lyginant su kontroline grupe.
• Dviejuose vėliau atliktuose placebu kontroliuotuose tyrimuose dalyvavo vyresnės kaip 70 metų moterys po menopauzės, kurioms iki tyrimo slanksteliai buvo lūžę arba ne. Į tyrimą įtrauktos 70‑79 metų moterys, kurių šlaunikaulio kaklo kaulų mineralų tankio T rodmuo buvo mažesnis kaip ‑3 vidutiniai kvadratiniai nuokrypiai (gamintojo metodikoje atitinkamas rodiklis pagal NHANES III (angl. National Health and Nutritional Examination Survey) buvo ‑ 2,5 vidutinio kvadratinio nuokrypio), ir kurios turėjo dar bent vieną rizikos veiksnį. 80 metų ir vyresnės moterys buvo įtrauktos į tyrimą, jei turėjo bent vieną su kaulais nesusijusį šlaunikaulio lūžio rizikos veiksnį arba mažą šlaunikaulio kaklo kaulų mineralų tankį. Natrio rizedronatas buvo statistiškai reikšmingai veiksmingesnis už placebą tik sujungus 2,5 mg ir 5 mg vaistinio preparato per parą vartojusių pacientų grupes. Toliau pateikti duomenys pagrįsti remiantis tik šiuolaikiniu osteoporozės apibrėžimu ir klinikine praktika parinktų pogrupių aposteriorinės analizės duomenimis.

- Pacientėms, kurių šlaunikaulio kaklo kaulų mineralų tankio T rodmuo pagal NHANES III buvo ‑2,5 vidutinio kvadratinio nuokrypio arba mažesnis, ir kurios iki tol patyrė bent vieną slankstelių lūžį, 3 metus vartotas natrio rizedronatas sumažino šlaunikaulio lūžių pavojų 46%, lyginant su kontroline grupe. Jų dažnumas bendroje 2,5 mg ir 5 mg vaistinio preparato dozę per parą vartojusių pacientų grupėje buvo 3,8%, placebo – 7,4%.

- Remiantis šių tyrimų duomenimis manoma, kad nuo kaulų lūžių apsaugantis rizedronato poveikis 80 metų ir vyresnėms moterims galėtų būti silpnesnis. Tai priklausytų nuo su kaulais nesusijusių šlaunikaulio lūžių rizikos veiksnių reikšmės didėjimu senstant.

Šių tyrimų metu analizuojant antrinių tyrimo tikslų duomenis, nustatytas slankstelių lūžio pavojaus sumažėjimas pacientėms, kurių šlaunikaulio kaklo mineralų tankis mažas ir kurios iki tol nepatyrė slankstelių lūžių, bei pacientėms, kurių šlaunikaulio kaklo mineralų tankis yra mažas ir kurioms iki tol buvo lūžę slanksteliai arba ne. 

• 5 mg paros dozėmis 3 metus vartotas natrio rizedronatas padidino, palyginus su kontroline grupe, kaulų mineralų tankį juosmens slanksteliuose, šlaunikaulio kakle ir gūbryje, rieše bei išlaikė nepakitusį stipinkaulio diafizės kaulinio audinio tankį.

• Vienerius metus stebėjus pacientes, prieš tai 3 metus vartojusias 5 mg natrio rizedronato dozę per parą, nustatyta, kad, baigus vartoti šį vaistinį preparatą, jo kaulinio audinio apykaitą slopinantis poveikis greitai išnyksta.

• Kaulų biopsijos mėginiai, paimti iš moterų po menopauzės, 2–3 metus vartojusių 5 mg natrio rizedronato dozę per parą, parodė saikingai sulėtėjusią kaulinio audinio apykaitą (to ir reikėtų tikėtis). Kaulinis audinys, susidaręs vartojant natrio rizedronatą, turėjo normalią plokštelinę struktūrą ir buvo pakankamai mineralizuotas. Šie duomenys ir sumažėjęs su osteoporoze susijusių slankstelių lūžių, pasireiškiančių moterims po menopauzės, skaičius leidžia manyti, kad natrio rizedronatas nekenkia kaulo kokybei.

• Daugeliui pacientų (tiek natrio rizedronato grupės, tiek kontrolinės), turėjusių įvairių vidutinio sunkumo ar sunkių nusiskundimų virškinimo trakto veikla, atlikti endoskopiniai tyrimai. Jų metu vaistinio preparato sukeltų skrandžio, dvylikapirštės žarnos ar stemplės opų nei vienos grupės pacientams nerasta, tačiau natrio rizedronatą vartojusiems pacientams nedažnai nustatytas duodenitas.

Vaikų populiacija

Natrio rizedronato saugumas ir veiksmingumas analizuoti 3 metų tyrimo (vienerių metų trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebo kontroliuoto, daugiacentrio, paralelinių grupių tyrimo ir po to vykusio 2 metų trukmės atviro gydymo tyrimo), kuriame dalyvavusiems vaikams ir paaugliams nuo 4 metų iki mažiau kaip 16 metų buvo lengva ar vidutinio sunkumo nebaigtinė osteogenezė, metu. Šio tyrimo metu 10‑30 kg svėrę pacientai vartojo 2,5 mg rizendronato paros dozę, svėrę daugiau kaip 30 kg – 5 mg rizendronato paros dozę.

Užbaigus vienerius metus trukusią atsitiktinių imčių, dvigubai koduotą, placebu kontroliuotą tyrimo fazę, rizedronato grupės pacientams, palygtini su placebo vartojusiais pacientais, nustatytas statistiškai reikšmingas juosmens stuburo slankstelių KMT padidėjimas. Vis dėlto rizedronato grupės pacientams, palyginti su placebo vartojusiais pacientais, atsirado mažiausiai vienas naujas morfometrinis (diagnozuotas rentgenologiniu tyrimu) stuburo slankstelio lūžis. Vienerių metų dvigubai koduotu laikotarpiu procentinė dalis pacientų, kuriems atsirado klinikinių lūžimų, buvo 30,9% rizedronato vartojusių pacientų grupėje ir 49,0% placebo vartojusiųjų grupėje. Atviru laikotarpiu, kai visi pacientai vartojo rizedronato (nuo 12 iki 36 mėnesio), klinikinių lūžimų atsirado 65,3% pacientų, iš pradžių atsitiktinai priskirtų vartoti placebo, ir 52,9% pacientų, iš pradžių atsitiktinai priskirtų vartoti rizendronato. Tyrimo duomenys nepatvirtino, kad natrio rizedronatu naudinga gydyti vaikus ir paauglius, kuriems pasireiškia lengva ar vidutinio sunkumo nebaigtinė osteogenezė.

Kalcio karbonatas ir vitaminas D₃

Jei organizme trūksta kalcio, papildomai vartojami geriamieji kalcio preparatai palaiko griaučių remineralizaciją. Vitaminas D₃ padidina kalcio absorbciją žarnyne.

Kalcio ir vitamino D₃ paskyrimas neutralizuoja padidėjusį paratiroidinio hormono (PTH) kiekį, kurį sukelia kalcio trūkumas, o pastarasis sąlygoja padidėjusią kaulų rezorbciją. 

Klinikiniai tyrimai su pacientais, ilgai kenčiančiais nuo vitamino D trūkumo, parodė, kad šešis mėnesius kasdien vartojus šnypščiąsias granules, kurių sudėtyje yra 1 000 mg kalcio ir 880 TV kolekalciferolio, normalizavosi 25-hidroksilinto vitamino D₃ metabolito kiekis ir sumažėjo antrinis hiperparatiroidizmas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Natrio rizedronatas

Absorbcija

Išgerto natrio rizedronato absorbcija yra palyginus greita (didžiausia koncentracija susidaro maždaug po valandos) ir, vartojant tyrimuose vienkartines 2,5-30 mg dozes, kartotines 2,5‑5 mg paros dozes ir savaitės dozes iki 50 mg, nuo dozės nepriklausė. Vidutinis tabletėmis geriamo natrio rizedronato biologinis prieinamumas yra 0,63%, jis mažėja vartojant vaistinį preparatą valgio metu. Biologinis prieinamumas vyrų ir moterų organizme yra panašus.

Pasiskirstymas

Vidutinis pusiausvyrinis natrio rizedronato pasiskirstymo tūris žmogaus organizme – 6,3 l/kg. Maždaug 24% vaistinio preparato būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Sisteminį natrio rizedronato metabolizmą įrodančių duomenų nėra.

Eliminacija

Maždaug pusė absorbuotos natrio rizedronato dozės išsiskiria su šlapimu per 24 valandas, o 85% intraveninės dozės – per 28 dienas. Vidutinis inkstų klirensas – 105 ml/min, vidutinis suminis klirensas – 122 ml/min (skirtumas tikriausiai yra susijęs su adsorbcija kauluose). Inkstų klirensas nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos, tarp vaistinio preparato inkstų klirenso ir kreatinino klirenso yra linijinė priklausomybė. Nesirezorbavęs natrio rizedronatas pašalinamas su išmatomis nepakitęs. Išgerto vaistinio preparato koncentracijos kitimas rodo, kad jis šalinamas trimis fazėmis, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 480 valandų.

Ypatingos grupės

Senyvi pacientai

Dozės keisti nereikia.

Vartojantys acetilsalicilo rūgštį ar NVNU

Viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių dažnumas reguliariai (3 ar daugiau dienų per savaitę) vartojusiems acetilsalicilo rūgštį ar NVNU pacientams natrio rizedronatą vartojusiųjų ir kontrolinėje grupėse buvo panašus (žr. 4.5 sk.).

Kalcio karbonatas

Absorbcija

Kalcio druska, esanti šnypščiosiose granulėse, tirpdama virsta kalcio citratu. Jis yra gerai absorbuojamas, maždaug 30%–40% išgertos dozės.

Pasiskirstymas ir biotransformacija

99% organizmo kalcio yra susikaupę kietosiose kaulų ir dantų struktūrose. Likęs 1% yra viduląsteliniuose ir tarpląsteliniuose skysčiuose. Apie 50% kraujyje esančio kalcio sudaro fiziologiškai aktyvi jonizuota forma, maždaug 10% sudaro kompleksinius junginius su citrato, fosfato ar kitais anijonais, likusi 40% dalis kalcio būna susijungusi su baltymais, daugiausia su albuminu.

Eliminacija

Kalcis šalinamas su išmatomis, šlapimu ir prakaitu. Ekskrecija inkstuose priklauso nuo glomerulų filtracijos ir kalcio reabsorbcijos kanalėliuose.

Vitaminas D₃

Absorbcija

Vitaminas D lengvai absorbuojamas plonosiose žarnose.

Pasiskirstymas ir biotransformacija

Kolekalciferolis ir jo metabolitai cirkuliuoja kraujyje susijungę su specifiniu globulinu. Kepenyse kolekalciferolis hidroksilinamas ir virsta aktyvia forma – 25‑hidroksikolekalciferoliu. Šis toliau inkstuose paverčiamas 1,25‑dihidroksikolekalciferoliu. Tai metabolitas, atsakingas už kalcio absorbcijos padidinimą. Nemetabolizuotas vitaminas D kaupiamas riebaliniame ir raumeniniame audiniuose.

Eliminacija

Vitaminas D šalinamas su išmatomis ir šlapimu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Natrio rizedronatas

Atliekant toksikologinius tyrimus su žiurkėmis ir šunimis, nustatytas nuo natrio rizedronato dozės priklausantis toksinis poveikis kepenims, ypač kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas (žiurkių kepenyse rasta ir histologinių pokyčių). Šių duomenų klinikinė reikšmė neaiški. Duodant žiurkėms ir šunims didesnes nei terapinė dozė žmogui šio vaistinio preparato dozes, pasireiškė toksinis poveikis sėklidėms. Graužikams dažnai pastebėtas su doze susijęs kvėpavimo takų sudirginimas. Pastebėtas panašus ir kitų bisfosfonatų poveikis. Atliekant ilgesnės trukmės tyrimus su graužikais, taip pat pastebėta poveikių apatiniams kvėpavimo takams, bet jų klinikinė reikšmė neaiški. Tiriant toksinį poveikį reprodukcijai ir buvus panašiai į klinikinę vaistinio preparato ekspozicijai, žiurkių vaisiams rasta krūtinkaulio ir (arba) kaukolės kaulėjimo pokyčių, o patelėms, kurioms buvo leista gimdyti, pasireiškė hipokalcemija ir padidėjo jų mirtingumas. Duodant šio vaistinio preparato žiurkių patelėms 3,2 mg/kg paros dozėmis ir triušių patelėms 10 mg/kg paros dozėmis, teratogeninio poveikio nenustatyta, tačiau turima duomenų tik apie nedidelį triušių skaičių. Ištirti didesnių dozių poveikį vaisiui sutrukdė toksinis poveikis nėščioms patelėms. Genotoksiškumo ir kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys jokio ypatingo pavojaus žmogui neparodė.

Kalcio karbonatas ir vitaminas D₃

Tyrimuose su gyvūnais, skiriant jiems žymiai didesnes dozes nei terapinė dozė žmogui, buvo stebėtas teratogeninis poveikis (žr. 4.6 skyrių). Daugiau su saugumo vertinimu susijusios informacijos, išskyrus tai, kas pateikta kituose PCS skyriuose, nėra.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Plėvele dengta tabletė

Tabletės branduolys:    Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas A

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:          Hipromeliozė

                                   Makrogolis

Hidroksipropilceliuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

                                    Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Šnypščiosios granulės 

Bevandenė citrinų rūgštis

Obuolių rūgštis

Gliukonolaktonas

Maltodekstrinas

Natrio ciklamatas

Sacharino natrio druska

Sorbitolis (E420)

Manitolis (E421)

Gliukonolaktonas

Dekstrinas, gumiarabikas

Natūralūs citrinų eteriniai aliejai

Natūrali žaliosios citrinos aromatinė medžiaga

Ryžių krakmolas

Kalio karbonatas

Visų racematų alfa-tokoferolis

Hidrintas sojų aliejus

Želatina

Sacharozė

Kukurūzų krakmolas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3  Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bendrą pakuotę sudaro išorinė kartono pakuotė, kurioje yra savaitinis(-iai) davinys(-iai) (kartono dėžutės).

Kiekviename savaitiniame davinyje yra:

Viena tabletė permatomoje PVC/aliuminio folijos lizdinėje plokštelėje

Šeši popieriaus, dengto aliuminio folija, šnypščiųjų granulių paketėliai

Pakuotės dydžiai

1 savaitinis davinys: 1 x (1 plėvele dengta tabletė ir šnypščiosios granulės 6 paketėliuose).

2 savaitiniai daviniai: 2 x (1 plėvele dengta tabletė ir šnypščiosios granulės 6 paketėliuose).

4 savaitiniai daviniai: 4 x (1 plėvele dengta tabletė ir šnypščiosios granulės 6 paketėliuose).

3x4 savaitiniai daviniai: 12 x (1 plėvele dengta tabletė ir šnypščiosios granulės 6 paketėliuose).

4x4 savaitiniai daviniai: 16 x (1 plėvele dengta tabletė ir šnypščiosios granulės 6 paketėliuose).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.