Atorvastatin-EGIS

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atorvastatin-EGIS 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Atorvastatin-EGIS 40 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino (atitinkančio 41,44 mg atorvastatino kalcio druskos).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Atorvastatin-EGIS 40 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje 40 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 477,76 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė. 

Atorvastatin-EGIS 40 mg plėvele dengtos tabletės: baltos ar balkšvos, pailgos, šiek tiek abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra stilizuotas įspaudas „E 543“, o kitoje pusėje įrėžta vagelė.

Atorvastatin-EGIS 40 mg plėvele dengtą tabletę galima padalyti į lygias dozes. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Hipercholesterolemija

Atorvastatin-EGIS skiriamas papildomai kartu su dieta padidėjusio bendrojo cholesterolio (bendrojo-C), mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio (MTL-C), apolipoproteino B ir trigliceridų koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų ar vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę (heterozigotinio tipo) hipercholesterolemiją, arba kombinuota (mišriąja) hiperlipidemija (atitinkančia II a arba II b tipą pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Atorvastatin-EGIS taip pat skirtas bendrojo-C ir MTL-C koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, papildomai kartu su kitais lipidų kiekį kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jeigu gydymas šiais būdais negalimas.

Kardiovaskulinės ligos reiškinių profilaktika

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą Atorvastatin-EGIS pacientui reikia skirti įprastinę cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir vartodamas Atorvastatin-EGIS.

Dozė turi būti parenkama individualiai, atsižvelgiant į MTL-C kiekį kraujyje prieš gydymą, gydymo tikslą ir paciento organizmo reakciją į gydymą. 

Įprasta pradinė dozė yra 10 mg vieną kartą per parą. Dozę koreguoti galima kas 4 savaites arba rečiau. Didžiausia dozė yra 80 mg vieną kartą per parą.

Pirminė hipercholesterolemija ir kombinuota (mišrioji) hiperlipidemija

Daugumai pacientų pakanka vartoti po 10 mg Atorvastatin-EGIS kartą per parą. Gydomasis poveikis pasireiškia po 2 savaičių, stipriausias poveikis paprastai pasiekiamas per 4 savaites. Gydant ilgai, organizmo reakcija į vaistinį preparatą išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pradedant gydymą pacientams reikia skirti vartoti po 10 mg Atorvastatin-EGIS per parą. Dozes reikia parinkti individualiai ir kas 4 savaites didinti iki 40 mg per parą. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg dozės, arba kartu su 40 mg atorvastatino paros doze skirti vartoti tulžies rūgšties sekvestrantų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Yra tik riboti duomenys (žr. 5.1 skyrių). 

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams skiriama 10–80 mg atorvastatino paros dozė (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatiną reikia vartoti kaip papildomą priemonę kartu su kitais lipidų kiekį mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jei tokie gydymo būdai yra netinkami.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Pirminės profilaktikos tyrimų metu dozė buvo 10 mg per parą. Norint, kad (MTL) cholesterolio kiekis kraujyje atitiktų dabartines rekomendacijas, gali prireikti didesnių dozių.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Atorvastatin-EGIS reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra sutrikusi kepenų veikla (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, sergantiems aktyvia kepenų liga, Atorvastatin-EGIS vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos dozės yra tiek pat veiksmingos bei saugios kaip ir jaunesniems.

Vaikų populiacija

Hipercholesterolemija

Vaikams ir paaugliams šį vaistinį preparatą skirti gali tik gydytojai, turintys vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties, reikia reguliariai pakartotinai vertinti pacientų būklę, kad būtų įvertinta pažanga.

10 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinė atorvastatino paros dozė yra 10 mg, kurią galima padidinti iki 20 mg. Vaikams ir paaugliams dozė didinama atsižvelgiant į individualų atsaką ir toleravimą. Saugumo informacija apie vaistinio preparato, vartojamo didesnėmis nei 20 mg dozėmis, atitinkančiomis apie 0,5 mg/kg kūno svorio, vaikams ir paaugliams yra ribota.

6-10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatinas nėra skirtas vartoti jaunesniems kaip 10 metų pacientams.

Šios grupės pacientams gali labiau tikti kitokios farmacinės formos ar stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatin-EGIS skirtas vartoti per burną. Visa atorvastatino paros dozė yra geriama iš karto. Ji gali būti geriama bet kuriuo paros metu valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos 

Atorvastatin-EGIS negalima vartoti pacientams:

- kuriems yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;

- kuriems yra aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties nuolat padidėjęs transaminazių aktyvumas serume, daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą;

- nėštumo, žindymo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nesinaudoja tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš gydymą ir periodiškai gydymo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu pacientams atsiranda bet kokių kepenų pažeidimui būdingų požymių ar simptomų, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimą. Pacientus, kurių kraujyje transaminazių koncentracija padidėjusi, reikia stebėti, kol ji sunormalės. Jeigu transaminazių aktyvumas tampa daugiau negu tris kartus didesnis už viršutinę normos ribą (VNR) ir toks išlieka, rekomenduojama mažinti Atorvastatin-EGIS dozę arba nutraukti gydymą (žr. 4.8 skyrių).

Daug alkoholio vartojančius ir (arba) kepenų liga sirgusius žmones Atorvastatin-EGIS reikia gydyti atsargiai.

Insulto profilaktika intensyviai mažinant cholesterolio kiekį (pagal SPARCL tyrimo duomenis)

Insulto potipių vėlyvosios (angl. post-hoc) analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo koronarine širdies liga (KŠL) ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Pastebėta, kad didesnis pavojus kyla pacientams, kurie anksčiau, prieš pradedant tyrimą, patyrė hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs hemoraginis insultas ar lakūninis infarktas, gydymo atorvastatino 80 mg doze rizikos ir naudos santykis nežinomas, todėl prieš pradedant gydymą reikia labai gerai apsvarstyti hemoraginio insulto galimybės riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis skeleto raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį skeleto raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią kreatinkinazės (KK) aktyvumo padidėjimu (> 10 kartų viršijančiu VNR), mioglobinemija ir mioglobinurija, galinčia sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš pradedant gydymą

Atorvastatiną reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, kuriems yra rabdomiolizės pasireiškimą skatinančių veiksnių. Prieš pradedant gydymą statinais, reikia nustatyti KK aktyvumą, jeigu yra šių rizikos veiksnių:

- inkstų funkcijos sutrikimas;

- hipotiroidizmas;

- pacientui arba jo kraujo giminaičiams diagnozuota paveldima raumenų liga;

- buvęs statinų ar fibratų toksinis poveikis raumenims;

- buvusi kepenų liga ir (arba) gausus alkoholio vartojimas;

- KK tyrimo būtinumas senyvo amžiaus pacientams (> 70 metų amžiaus) nustatomas atsižvelgiant į tai, ar yra kitų rabdomiolizės rizikos veiksnių;

- tuo atveju, kai KK koncentracija kraujyje gali padidėti, pvz., esant tarpusavio sąveikai (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant tam tikrų genų turinčius pacientų pogrupius (žr. 5.2 skyrių). 

Esant išvardytoms situacijoms, gydymą reikia skirti tik tada, jeigu jo nauda bus didesnė už galimą riziką, o tokius pacientus rekomenduojama stebėti kliniškai. Jei KK aktyvumas gerokai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatinkinazės matavimas

Kreatinkinazės (KK) aktyvumo negalima tirti po didelio fizinio krūvio arba esant kitai priežasčiai, dėl kurios KK aktyvumas gali padidėti, nes tokiu atveju tyrimo duomenis gali būti sunku paaiškinti. Jeigu KK aktyvumas labai padidėjęs (> 5 kartus viršija VNR), tyrimus reikia pakartoti po 5–7 parų, kad tyrimo rezultatai būtų patvirtinti.

Gydymo metu

- Pacientus būtina įspėti, kad skubiai informuotų gydytoją pasireiškus raumenų skausmui, mėšlungiui ar silpnumui, ypač susijusiam su bendrojo pobūdžio negalavimu ar karščiavimu.

- Jeigu šie simptomai atsiranda gydant atorvastatinu, reikia išmatuoti KK aktyvumą. Jeigu KK aktyvumas gerokai padidėjęs (> 5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.

- Jeigu raumenų simptomai yra sunkūs ir sukelia kasdienį diskomfortą, nors KK aktyvumas yra padidėjęs mažiau nei 5 kartus arba sutampa su VNR, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą.

- Jeigu simptomai praeina ir KK aktyvumas sumažėja iki normalaus lygio, galima pradėti gydymą mažiausia atorvastatino ar kito statinų grupės preparato doze ir atidžiai stebėti pacientą.

- Jeigu KK aktyvumo padidėjimas yra kliniškai reikšmingas (> 10 kartų viršija VNR ir nustatoma arba įtariama rabdomiolizė, atorvastatino vartojimą būtina nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės rizika didėja, jei kartu su atorvastatinu vartojami kiti vaistiniai preparatai, kurie gali padidinti atorvastatino koncentraciją plazmoje, pvz., stiprūs CYP3A4 arba pernašos inhibitoriai (pvz., ciklosporinas, telitromicinas, klaritromicinas, delavirdinas, stiripentolis, ketokonazolas, vorikonazolas, itrakonazolas, pozakonazolas ir ŽIV proteazės inhibitoriai, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika taip pat gali padidėti kartu vartojant gemfibrozilį ir kitus fibrino rūgšties darinius, boceprevirą, eritromiciną, niaciną ir ezetimibą, telaprevirą arba tipranaviro ir ritonaviro derinį. Jei yra galimybė vartoti kitus vaistinius preparatus, kurie neturi sąveikos su atorvastatinu, reikia apsvarstyti tokio gydymo galimybę.

Buvo labai retų pranešimų apie imuninės kilmės nekrotizuojančią miopatiją (IKNM) gydymo statinais, įskaitant atorvastatiną, metu arba jį pabaigus. IKNM kliniškai apibūdinama proksimalinių raumenų silpnumu ir padidėjusiu kreatino kinazės kiekiu serume, kuris išlieka nepaisant gydymo statinais nutraukimo.

Tais atvejais, kai būtina vartoti su atorvastatinu sąveikaujančius vaistinius preparatus, reikia tiksliai įvertinti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį. Kai pacientas vartoja vaistinius preparatus, didinančius atorvastatino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama gydyti mažesne didžiausia atorvastatino doze. Be to, vartojant stiprius CYP3A4 izofermentų inhibitorius, reikia skirti vartoti mažesnę pradinę atorvastatino dozę ir tokį pacientą atitinkamai stebėti (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatino vartoti kartu su fuzido rūgštimi nerekomenduojama, taigi gydymo fuzido rūgštimi metu reikėtų apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti atorvastatino vartojimą (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumas vaikų ir paauglių vystymuisi nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Pranešama apie išskirtinius intersticinės plaučių ligos atvejus vartojant kai kuriuos statinus, ypač gydant jais ilgą laiką (žr. 4.8 skyrių). Liga gali pasireikšti tokiais simptomais: dusuliu, sausu kosuliu, bendru sveikatos pablogėjimu (nuovargiu, svorio kritimu ir karščiavimu). Jei įtariama, kad pacientas susirgo intersticine plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Kai kurie duomenys rodo, kad statinų klasės preparatai didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir pacientams, kuriems yra didelė cukrinio diabeto atsiradimo rizika, gali sukelti tokią hiperglikemiją, kuriai pasireiškus reikia pradėti įprastinį cukrinio diabeto gydymą.

Vis dėlto ši rizika mažiau svarbi nei statinų sukeliamas kraujagyslių sutrikimų rizikos sumažėjimas, ir dėl to gydymo statinais nutraukti nereikia. Jei pacientams yra didelė rizika (glikemija nevalgius 5,6–6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, hipertenzija), būtina stebėti tokio paciento klinikinę būklę bei biocheminius rodmenis vadovaujantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

Pagalbinės medžiagos

Atorvastatin-EGIS sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatiną metabolizuoja citochromas P 450 3A4 (CYP3A4). Atorvastatinas yra pernašos baltymų, pvz., OATP1B1 pernešiklio, substratas kepenyse. Atorvastatiną vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra citochromo P 450 3A4 izofermentų arba pernašos inhibitoriai, gali padidėti atorvastatino koncentracija kraujo plazmoje ir miopatijos rizika. Šią riziką taip pat gali padidinti atorvastatino vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais, pvz., fibrino rūgšties dariniais ir ezetimibu, galinčiais sukelti miopatiją (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Įrodyta, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai gali labai padidinti atorvastatino koncentraciją (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau pateiktą specialią informaciją). Jei įmanoma, su atorvastatinu kartu vartoti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ciklosporino, telitromicino, klaritromicino, delavirdino, stiripentolio, ketokonazolo, vorikonazolo, itrakonazolo, pozakonazolo ir ŽIV proteazės inhibitorių, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.) reikia vengti. Tais atvejais, kai šių vaistinių preparatų vartojimas kartu su atorvastatinu neišvengiamas, reikėtų apsvarstyti mažesnės pradinės ir maksimalios atorvastatino dozės skyrimo galimybę. Rekomenduojama atitinkamai kliniškai stebėti pacientą (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentraciją kraujo plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, padidėja miopatijos rizika. Tarpusavio sąveikos tyrimų, įvertinančių amjodarono arba verapamilio poveikį atorvastatinui, nebuvo atlikta. Yra žinoma, kad tiek amjodaronas, tiek verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą ir, juos kartu vartojant su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Dėl šios priežasties atorvastatiną kartu vartojant su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais, reikėtų apsvarstyti mažesnės maksimalios atorvastatino dozės skyrimo galimybę. Rekomenduojama atitinkamai kliniškai stebėti pacientą. Rekomenduojamas atitinkamas klinikinis paciento stebėjimas pradėjus vartoti inhibitorius arba pakeitus jų dozę.

CYP3A4 induktoriai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A induktoriais (pvz., efavirenzu, rifampicinu, paprastosios jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracija kraujo plazmoje. Dėl dvejopo rifampicino sąveikos mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimo ir hepatocitų OATP1B1 pernešiklio slopinimo) rekomenduojama atorvastatiną vartoti kartu su rifampicinu, nes praėjus šiek tiek laiko po rifampicino pavartojimo ir pavartojus atorvastatino, smarkiai sumažėja atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampicino poveikis atorvastatino koncentracijai kepenų ląstelėse nėra žinomas ir, jeigu šių vaistinių preparatų vartojimas kartu yra neišvengiamas, reikia atidžiai stebėti veiksmingumą tokį vaistinių preparatų derinį vartojantiems pacientams.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali padidinti sisteminę atorvastatino ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Pernašos baltymų slopinimo kepenyse poveikis atorvastatino koncentracijai kepenų ląstelėse nežinomas. Jeigu pernašos baltymų inhibitorių su atorvastatinu vartojimas kartu neišvengiamas, rekomenduojama sumažinti pernašos baltymų inhibitorių dozę ir kliniškai stebėti veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis / fibrino rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas retais atvejais yra susijęs su raumenų būklėmis, įskaitant rabdomiolizę. Šių būklių rizika gali padidėti kartu vartojant fibrino rūgšties darinius ir atorvastatiną. Jeigu šių vaistinių preparatų vartojimas kartu yra neišvengiamas, turi būti vartojama mažiausia gydymo tikslui pasiekti reikalinga atorvastatino dozė. Reikia atitinkamai stebėti pacientą (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas gali būti susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę, todėl, ezetimibą vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti šių sutrikimų rizika.

Rekomenduojama atitinkamai kliniškai stebėti tokius pacientus.

Kolestipolis

Kolestipolį vartojant kartu su atorvastatinu, atorvastatino ir jo aktyviųjų metabolitų koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 25 % mažesnė, tačiau atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis, negu vartojant kiekvieno vaistinio preparato atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino ir fuzido rūgšties tarpusavio sąveikos tyrimų nėra atlikta. Kaip ir vartojant kitus statinus, po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešama apie raumenų sutrikimus, įskaitant rabdomiolizę, tuo pačiu metu vartojant atorvastatiną ir fuzido rūgštį. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Tokius pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali prireikti laikinai nutraukti gydymą atorvastatinu.

Kolchicinas

Nors atorvastatino ir kolchicino sąveikos tyrimų neatlikta, buvo pranešta apie miopatijos atvejus, kai atorvastatinas buvo vartojamas kartu su kolchicinu, todėl, skiriant atorvastatiną su kolchicinu, reikia būti atsargiems.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatinu, digoksino kiekis kraujo plazmoje tuo metu, kai jo koncentracija yra nusistovėjusi, šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus būtina atitinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, didėja noretindrono ir etinilestradiolio koncentracija kraujyje.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo metu pacientams, ilgą laiką vartojantiems varfariną, vartojant 80 mg per parą atorvastatino kartu su varfarinu, pirmąsias keturias vartojimo dienas nežymiai, apie 1,7 sekundės, sutrumpėjo protrombino laikas, kuris per 15 gydymo atorvastatinu parų vėl tapo normalus. Nors apie kliniškai reikšmingą sąveiką su antikoaguliantais buvo pranešama labai retai, prieš pradedant gydyti atorvastatinu pacientus, vartojančius kumarinų grupės antikoaguliantus, reikia nustatyti protrombino laiką ir taip pat jį tirti pakankamai dažnai ankstyvuoju gydymo laikotarpiu siekiant įsitikinti, kad nėra reikšmingo protrombino laiko pokyčio. Kai tik nustatoma,  kad protrombino laikas daugiau nebekinta, jis gali būti stebimas tokiais laiko intervalais, kokie paprastai yra rekomenduojami pacientams, vartojantiems kumarinų grupės antikoaguliantus. Tą pačią procedūrą reikia kartoti pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus jo vartojimą. Antikoaguliantų nevartojantiems pacientams gydymas atorvastatinu nėra susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vaikų ir paauglių organizme nežinoma. Gydant vaikus ir paauglius, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiųjų organizme ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

& Pokytis x kartų reiškia paprastą santykį, kai atorvastatinas vartojamas kartu su kitu vaistiniu preparatu ir kai vartojamas vien atorvastatinas (t. y. 1 kartą = pokyčio nėra). Pokytis % reiškia santykinį skirtumą, išreikštą procentais, nuo reikšmės, kai vartojamas vien atorvastatinas (t. y. 0 % = pokyčio nėra).

# Žr. 4.4 ir 4.5 skyrius apie klinikinę reikšmę.

* Vaistiniame preparate yra vienas ar daugiau komponentų, kurie slopina CYP3A4 ir gali padidinti CYP3A4 izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje. Išgėrus 240 ml talpos stiklinę greipfrutų sulčių, taip pat sumažėja ir aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC (20,4 %). Didelis greipfrutų sulčių kiekis (daugiau kaip 1,2 litro per parą 5 paras) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto ir padidino veikliųjų inhibitorių – atorvastatino ir jo metabolitų – AUC.

^  Bendrojo atorvastatino aktyvumo ekvivalentas.

Padidėjimas yra žymimas „↑“, sumažėjimas - „↓“.

x 1 = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą; x 3 = tris kartus per parą, x 4 = keturis kartus per parą.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

& Pokytis % reiškia santykinį skirtumą, išreikštą procentais, nuo reikšmės, kai vartojamas vien atorvastatinas (t. y. 0 % = pokyčio nėra).

* Atorvastatino ir fenazono kartotinių dozių vartojimas kartu fenazono klirensui turėjo nedidelį arba nenustatomą poveikį.

Padidėjimas yra žymimas „↑“, sumažėjimas - „↓“.

x 1 = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorvastatin-EGIS negalima vartoti nėštumo laikotarpiu (žr. 4.3 skyrių). Moterims nėštumo laikotarpiu vartojimo saugumas neįrodytas. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų su atorvastatinu ir nėščiomis moterimis neatlikta. Retai buvo gauta pranešimų apie apsigimimus pavartojus HMG-KoA reduktazės inhibitorių. Tyrimų su gyvūnais metu įrodytas toksiškumas reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali sumažinti vaisiaus mevalonato, kuris yra cholesterolio biosintezės prekursorius, kiekį. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, ir įprastai lipidų kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo nutraukimas nėštumo laikotarpiu turi mažai įtakos ilgalaikei su pirmine hipercholesterolemija susijusiai rizikai.

Dėl šių priežasčių Atorvastatin-EGIS negalima vartoti nėščioms, bandančioms pastoti arba įtariančioms nėštumą moterims. Gydymas Atorvastatin-EGIS turi būti nutrauktas tiek laiko, kiek tęsiasi nėštumas, arba tol, kol bus nustatyta, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinomas, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Žiurkėms atorvastatino ir jo aktyvių metabolitų koncentracija kraujo plazmoje yra panaši kaip ir piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl galimo sunkaus šalutinio poveikio moterims, vartojančioms Atorvastatin-EGIS negalima žindyti kūdikio (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu atorvastatinas patinų ir patelių vaisingumui poveikio neturėjo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atorvastatin-EGIS gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Šalutinis poveikis

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo su atorvastatinu duomenimis, 16 066 (8755 vartojo originalų atorvastatiną ir 7311 vartojo placebą) pacientai buvo gydomi vidutiniškai 53 savaites. 5,2 % iš atorvastatinu gydomų pacientų gydymas buvo nutrauktas dėl atorvastatino poveikio, palyginti su 4,0 % placebą vartojusių pacientų.

Toliau lentelėje nurodytas Atorvastatin-EGIS sukeliamas šalutinis poveikis, kuris pasireiškė atliekant klinikinius tyrimus ir gydant jau patekusiu į rinką originaliu preparatu. 

Šalutinio poveikio dažnis vertinamas taip: dažnas (nuo ≥1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); retas (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000); labai retas (≤1/10 000) dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažnos: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio padidėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmariški sapnai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimai, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regėjimo sutrikimai.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: ūžesys.

Labai reti: klausos netekimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklų skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ir apatinės pilvo dalių skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos bėrimas, niežėjimas, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, (įskaitant daugiaformę raudonę, Stivenso-Džonsono (Stevens–Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, galūnių skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija , kartais besikomplikuojanti sausgyslių plyšimu.

Dažnis nežinomas: imuninės kilmės nekrotizuojanti miopatija (žr. 4.4 skyrių).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės kiekio padidėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių aptikimas šlapime.

Gauta pranešimų, kad, kaip ir vartojant kitus HMG-KoA reduktazės inhibitorius, serumo transaminazių aktyvumas padidėjo pacientams, vartojantiems atorvastatiną. Paprastai šie pokyčiai būdavo nedideli ir trumpalaikiai, gydymo dėl to nutraukti nereikėdavo. Kliniškai reikšmingas transaminazių aktyvumo padidėjimas kraujo serume (> 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą) pasireiškė tik 0,8 % atorvastatiną vartojusių pacientų. Šis padidėjimas priklausė nuo dozės ir buvo grįžtamas.

Klinikinių tyrimų metu 2,5 % atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojusių pacientų kraujo serume kreatinkinazės (KK) aktyvumas tapo daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą. 0,4 % atorvastatiną vartojusių pacientų kraujo serume KK aktyvumas buvo 10 kartų didesnis už viršutinę normos ribą (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų saugumo duomenų bazėje yra saugumo duomenų apie 249 vaikus ir paauglius, kurie vartojo atorvastatiną, iš jų 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų amžius buvo nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alanino aminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Remiantis turimais duomenimis, tikimasi, kad šalutinio poveikio dažnis, pobūdis ir sunkumas vaikams yra toks pat kaip ir suaugusiesiems. Ilgalaikio saugumo vaikų populiacijoje duomenys yra riboti.

Vartojant kai kuriuos statinus, pranešta apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius:

- lytinės funkcijos sutrikimai;

- depresija;

- išskirtiniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač jei vaistinis preparatas vartojamas ilgai (žr. 4.4 skyrių);

- cukrinis diabetas: dažnis priklauso nuo rizikos faktorių buvimo arba nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius > 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, buvo ar yra hipertenzija).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Specifinio gydymo perdozavus Atorvastatin-EGIS nėra. Šio vaistinio preparato perdozavusį pacientą reikia gydyti simptominėmis, o prireikus – palaikomosiomis priemonėmis. Reikia tirti kepenų funkciją ir stebėti KK aktyvumą kraujo serume. Daug atorvastatino jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, todėl hemodializė jo klirensui neturėtų daryti didesnės įtakos.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai HMG KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG-KoA reduktazės, t. y. sintezės greitį ribojančio fermento, 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančio mevalonatu, t. y. pirmine medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį, aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL. MTL katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių afinitetas šiems lipoproteinams yra didelis, t. y. MTL receptoriai. 

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją serume, slopindamas HMG-KoA reduktazės aktyvumą, ir dėl to mažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, be to, jis kepenų ląstelių paviršiuje didina MTL receptorių kiekį, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama. 

Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Atorvastatinas gerokai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis cirkuliuojančių MTL dalelių pokytis. Atorvastatinas veiksmingai mažina MTL cholesterolio kiekį pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kraujyje, kuriems dažniausiai gydymas lipidų kiekį mažinančiais vaistiniais preparatais poveikio nedarė.

Tiriant poveikio priklausomumą nuo dozės, nustatyta, kad atorvastatinas mažina bendro cholesterolio (30–46 %), MTL cholesterolio (41–61 %), apolipoproteino B (34–50 %) ir trigliceridų (14–33 %) kiekį, nevienodai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 kiekį. 

Šie rezultatai atitinka duomenis, gautus gydant pacientus, sergančius heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeiminių formų hipercholesterolemija, mišria hiperlipidemija, įskaitant pacientus, sergančius nuo insulino nepriklausomu diabetu. 

Įrodyta, kad bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B kiekio sumažėjimas sumažina kardiovaskulinių ligų ir kardiovaskulinio mirštamumo riziką.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

8 savaičių trukmės atvirame daugiacentriame pagal vaistų labdaros programą tyrime su kintamos trukmės pasirenkamąja pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš kurių 89 buvo nustatyta homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Šiems 89 pacientams vidutiniškai MTL-C koncentracija sumažėjo apie 20 %. Atorvastatinas buvo vartojamas 80 mg per parą dozėmis.

Aterosklerozė

Atliekant tyrimą REVERSAL (angl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering) su originaliu preparatu, buvo tiriamas atorvastatino 80 mg dozės ir pravastatino 40 mg dozės intensyviai lipidus mažinantis poveikis, sergant koronarine ateroskleroze. Poveikis pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, buvo vertinamas naudojant intravaskulinę ultragarso metodiką (IVUS) angiografijos metu. Šio atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, daugiacentrio kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu intravaskulinis ultragarsinis vertinimas buvo atliktas 502 pacientams tyrimo pradžioje ir po 18 mėnesių. Atorvastatiną vartojusiųjų grupėje (n=253) aterosklerozė neprogresavo.

Vidutinis bendro ateromos tūrio procentinis kitimas skaičiuojant nuo pradinio tūrio (pagrindinis tyrimų kriterijus) buvo –0,4 % (p=0,98) atorvastatino grupėje ir +2,7 % (p=0,001) pravastatino grupėje. (n=249). Palyginti su pravastatinu, atorvastatino poveikis buvo statistiškai didesnis (p=0,02). Lipidų kiekį mažinantis poveikis vertinamosioms kardiovaskulinėms baigtims (pvz., revaskuliarizacijos poreikiui, nemirtinam miokardo infarktui, koronarinei mirčiai) šių tyrimų metu tiriamas nebuvo.

Atorvastatino grupėje MTL cholesterolio koncentracija, anksčiau buvusi 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), sumažėjo iki 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), o pravastatino grupėje anksčiau buvusi 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Be to, bendrą cholesterolio kiekį atorvastatinas pastebimai sumažino iki 34,1 % (pravastatinas – iki -18,4 %, p<0,0001), trigliceridų kiekį – iki 20 % (pravastatinas – iki -6,8 %, p<0,0009), o apolipoproteino B kiekį – iki 39,1 % (pravastatinas – iki -22 %, p<0,0001). Atorvastatinas padidino DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas +5,6 %, p=NS). Atorvastatino grupėje 36,4 % sumažėjo CRB kiekis, kai tuo tarpu pravastatino grupėje jis sumažėjo 5,2 % (p<0,0001).

Tyrimų rezultatai gauti vartojant 80 mg atorvastatino dozę per parą, todėl jie negali būti ekstrapoliuojami vartojant mažesnes šio vaistinio preparato dozes.

Vaistinio preparato saugumas ir toleravimas dviejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Šio tyrimo metu nebuvo vertinama atorvastatino lipidus mažinančio poveikio įtaka pagrindinėms kardiovaskulinėms baigtims. Todėl šių rezultatų klinikinė reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių komplikacijų profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas 

MIRACL tyrimo metu įvertintas 80 mg atorvastatino vartojimas 3086 pacientų (atorvastatino n = 1538, placebo n = 1548), sergančių ūminiu koronariniu sindromu (ne Q bangos MI ar nestabiliąja angina). Gydymas buvo pradėtas ūmios fazės metu po hospitalizavimo ir tęsėsi 16 savaičių. MIRACL tyrimo metu nustatytas atorvastatino saugumo profilis buvo toks pat, koks aprašytas 4.8 skyriuje. Gydant 80 mg atorvastatino paros doze, padidėjo laikas iki pirminės vertinamosios baigties, apibūdinamos kaip bet kokios priežasties sukelta mirtis, nemirtinas MI, atgaivinamas širdies sustojimas ar krūtinės angina su miokardo išemija, kai reikalinga hospitalizacija, rizika sumažėjo 16 % (p=0,048). Taip buvo daugiausia dėl to, kad 26 % sumažėjo pakartotinė hospitalizacija dėl krūtinės anginos su miokardo išemija (p=0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistiniu atžvilgiu klinikinės reikšmės neturėjo (bendrai: placebas – 22,2 %, atorvastatinas – 22,4 %).

MIRACL tyrimo metu nustatytos atorvastatino saugumo savybės buvo tokios pat, kokios aprašytos 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino poveikis mirtinoms ir nemirtinoms širdies ligoms buvo tiriamas atliekant atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus (angl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)) su originaliu preparatu. Tiriami pacientai sirgo hipertenzine liga, buvo 40–79 metų amžiaus, anksčiau nepatyrę miokardo infarkto ir negydyti nuo krūtinės anginos, o cholesterolio kiekis jų kraujyje buvo ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Visiems pacientams buvo nustatyti mažiausiai trys širdies kraujagyslių ligų rizikos veiksniai: vyriška lytis, amžius ≥55 metai, rūkymas, cukrinis diabetas, pirmos eilės giminaičių koronarinės širdies ligos, DTL cholesterolio kiekis kraujyje >6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, buvęs cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG pakitimai, proteinurija arba albuminurija. Ne visi įtraukti tyrimo dalyviai buvo priskirti pacientų, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Pacientai buvo gydomi arba antihipertenziniais vaistiniais preparatais (amlodipinu ar atenololiu), arba 10 mg per parą atorvastatino (n=5 168), arba jiems buvo duodamas placebas (n=5 137).

Absoliutus ir santykinis atorvastatino riziką mažinantis poveikis buvo toks:

¹Remiantis skirtumu įvykių, per 3,3 po tyrimo praėjusių metų atsiradusių apytikriai dažniau negu vidurkis.

KŠL – koronarinė širdies liga, MI – miokardo infarktas.

Bendras mirštamumas ir mirštamumas dėl širdies bei kraujagyslių ligų pastebimai nesumažėjo (185 atvejai, palyginti su 212, p=0,17, ir 74 atvejai, palyginti su 82, p=0,51). Pogrupiuose pagal lytį (81% vyrų, 19 % moterų) teigiamas atorvastatino poveikis buvo nustatytas vyrams, bet nenustatytas moterims, greičiausiai dėl mažo atvejų kiekio moterų pogrupyje. Bendras mirštamumas ir kardiovaskulinis mirštamumas skaičiais buvo didesnis tarp moterų (38 atvejai, palyginti su 30, ir 17 atvejų, palyginti su 12), tačiau šie duomenys nėra statistiškai reikšmingi. Didelę įtaką rezultatams turėjo antihipertenzinių vaistų vartojimas tyrimų metu. Pirminių vertinamųjų baigčių (mirtinos koronarinės širdies ligos ir nemirtino miokardo infarkto) gerokai sumažėjo tarp atorvastatiną vartojusių ir amlodipinu gydytų pacientų (rizikos santykis [RS] 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), tačiau jų nesumažėjo tarp pacientų, gydytų atenololiu (RS 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinoms ir nemirtinoms širdies ir kraujagyslių ligoms taip pat buvo tiriama atliekant atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, daugiacentrį, placebu kontroliuojamą tyrimą „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)”, kurio metu buvo vartojamas originalus preparatas. Atliekant tyrimą dalyvavo 40–75 metų pacientai, kurie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu, nebuvo sirgę širdies ir kraujagyslių ligomis ir kurių MTL cholesterolio koncentracija buvo ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). 

Visiems pacientams buvo nustatytas bent vienas iš toliau išvardytų rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas, retinopatija, mikroalbuminurija arba makroalbuminurija.

Pacientai maždaug 3,9 metų buvo gydomi 10 mg per parą atorvastatino doze (n=1 428) arba vartojo placebą (n=1 410).

Absoliutus ir santykinis atorvastatino riziką mažinantis poveikis buvo toks:

¹Remiantis skirtumu įvykių, atsiradusių per 3,9 po tyrimo praėjusių metų apytikriai dažniau negu vidurkis.

ŪMI – ūmus miokardo infarktas; MI – miokardo infarktas, KŠL – koronarinės širdies ligos, VAŠ – vainikinės arterijos šuntavimas, PTK – perkutaninė transliuminalinė koronaro angioplastika.

Pacientų lytis, amžius ar pradinė MTL cholesterolio koncentracija gydymui įtakos neturėjo. 

Teigiami rezultatai gauti palyginus mirštamumą (82 mirties atvejai placebo grupėje, 61 atvejis atorvastatino grupėje, p=0,0592).

Pasikartojantis insultas

Insulto profilaktikos intensyviai mažinant cholesterolio kiekį (angl. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]) tyrimo metu buvo tiriama 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo poveikis 4731 pacientui, kurie per 6 mėnesius prieš pradedant tyrimą patyrė insultą arba praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60% pacientų buvo 21–92 metų amžiaus vyrai (amžiaus vidurkis – 63 metai), kurių MTL koncentracija prieš pradedant tyrimą buvo 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija vartojant atorvastatiną buvo 1,9 mmol/l (73 mg/dl), o vartojant placebą – 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Pacientai buvo toliau stebimi vidutiniškai 4,9 metų.

Palyginti su placebu, 80 mg atorvastatino sumažino pirminės mirtino ir nemirtino insulto vertinamosios baigties riziką iki 15 % (RS 0,85, 95 % PI, 0,72–1, p=0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71–0,99, p=0,03, atmetus kitų rizikos veiksnių poveikį). Visų priežasčių sukeltas mirštamumas atorvastatino grupėje buvo 9,1 % (216/2365), palyginti su 8,9 % placebo grupėje (211/2366). 

Duomenų vėlyvoji (angl. post hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, palyginti su placebu, išeminis insultas pasireiškė rečiau (atitinkamai 218/2365, 9,2 %, ir 274/2366, 11,6 %, p=0,01), o hemoraginis insultas – dažniau (55/2365, 2,3 %, ir 33/2366, 1,4 %, p=0,02).

• Hemoraginio insulto rizika buvo padidėjusi pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą (7/45 atorvastatino ir 2/48 placebo grupėje, RS 4,06, 95 % PI, 0,84–19,57), o išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45 atorvastatino ir 2/48 placebo grupėje, RS 1,64, 95 % PI, 0,27–9,82).
• Hemoraginio insulto rizika buvo padidėjusi pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau anksčiau buvo patyrę lakūninį infarktą (20/708 atorvastatino ir 4/701 placebo grupėje, RS 4,99, 95 % PI, 1,71–14,6), o išeminio insulto rizika šiems pacientams sumažėjo (79/708 atorvastatino ir 102/701 placebo grupėje, RS 0,76, 95 % PI, 0,57–1,02). Tikėtina, kad bendra insulto rizika pacientams, patyrusiems lakūninį infarktą, vartojant 80 mg atorvastatino, padidėja.

Anksčiau hemoraginį insultą patyrusių pacientų pogrupyje visų priežasčių sukeltas mirštamumas atorvastatino grupėje sudarė 15,6 % (7/45), palyginti su placebo 10,4 % (5/48). Anksčiau lakūninį infarktą patyrusių pacientų pogrupyje visų priežasčių sukeltas mirštamumas atorvastatino grupėje sudarė 10,9 % (77/708), palyginti su placebo 9,1 % (64/701).

Vaikų populiacija

6–17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Atliktas 8 savaičių trukmės atviras atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos bei saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiniais tyrimais buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir nustatyta pradinė MTL-C koncentracija ³ 4 mmol/l. Į tyrimą iš viso buvo įtraukti 39 vaikai ir paaugliai (6–17 metų). A kohortoje buvo15 vaikų (6–12 metų) nustatytas 1 laipsnio subrendimas pagal Tanner. B kohortoje buvo 24 vaikai ir paaugliai (10–17 metų), kuriems nustatytas ³ 2 laipsnio subrendimas pagal Tanner.

Pradinė atorvastatino dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė per parą, o B kohortoje  – 10 mg tabletė per parą. Jeigu tiriamojo MTL-C koncentracija 4-ąją savaitę nesumažėjo žemiau numatyto < 3,35 mmol/l lygmens ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, atorvastatino dozė buvo padvigubinta.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL-C, bendrojo-C, LMTL-C ir apolipoproteino B rodmenys 2-ąją savaitę buvo sumažėję. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta padidinus dozę, praėjus 2 savaitėms po ankstesnio įvertinimo, rodmenys sumažėjo papildomai. Vidutinis procentinis lipidų rodmenų sumažėjimas abiejose grupėse buvo panašus, nepaisant to, ar toliau buvo vartota pradinė dozė, ar dozė buvo padvigubinta. 8-ąją savaitę vidutinis procentinis MTL-C ir bendrojo-C pokytis, palyginti su pradiniu, buvo atitinkamai maždaug 40 % ir 30 % įvairių ekspozicijų ribose.

10–17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamojo tyrimo, po kurio sekė atviroji fazė, metu 187 10–17 metų berniukai ir mergaitės po menarchės (vidutinis amžius 14,1 metų), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (ŠH) arba sunkia hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Atorvastatino (vieną kartą per parą) dozė pirmąsias 4 savaites buvo 10 mg ir padidinta iki 20 mg, jeigu MTL-C koncentracija buvo > 3,36 mmol/l. Atorvastatinas per 26 savaičių dvigubai aklą fazę reikšmingai sumažino bendrojo-C, MTL-C, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas. Vidutinė pasiekta MTL-C koncentracija per 26 savaičių dvigubai aklą fazę atorvastatino grupėje buvo 3,38 mmol/l (ribos: 1,81‑6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (ribos: 3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas tyrimas, kurio metu atorvastatinas palygintas su kolestipoliu, su 10–18 metų vaikais ir paaugliais, sergančiais hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25) reikšmingai sumažino MTL-C koncentraciją 26-ąją savaitę (p < 0,05), palyginti su kolestipoliu (n = 31).

Vaisto vartojimo pagal vaistų labdaros programą tyrime su pacientais, kurie serga sunkia hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), dalyvavo 46 vaikai ir paaugliai, kurie vartojo pagal atsaką palaipsniui pritaikytą atorvastatino dozę (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino per parą). Tyrimas truko 3 metus. MTL-cholesterolio koncentracija sumažėjo 36 %.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas, mažinant sergamumą ir mirtingumą sulaukus pilnametystės, netirtas.

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti atorvastatino tyrimų rezultatus, gautus gydant kūdikius nuo 0 metų ir jaunesnius kaip 6 metų vaikus, sergančius heterozigotine hipercholesterolemija, ir gydant kūdikius nuo 0 metų ir jaunesnius kaip 18 metų vaikus ir paauglius, sergančius homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kombinuotąja (mišriąja) hipercholesterolemija, pirmine hipercholesterolemija, ir vartojant vaistinį preparatą kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriaus informaciją apie vartojimą vaikams ir paaugliams).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Išgertas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) susidaro per 1–2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas sudaro 95–99 % geriamojo tirpalo biologinio prieinamumo. Absoliutus vidutinis atorvastatino biologinis prieinamumas yra 12 %, sisteminis HMG-KoA reduktazės slopinamosios frakcijos – maždaug 30 %. Mažą sisteminį prieinamumą lemia preparato metabolizmas virškinimo trakto gleivinėje ir (arba) pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Pasiskirstymas

Atorvastatino vidutinis pasiskirstymo tūris yra apie 381 l. Prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ³98 %.

Biotransformacija

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. Toliau šie dariniai metabolizuojami glukuronidacijos būdu. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai slopina HMG-KoA reduktazės aktyvumą taip pat kaip atorvastatinas. Maždaug 70 % kraujyje esančios HMG-KoA reduktazės slopinamosios frakcijos būna susijusios su veikliais metabolitais.

Eliminacija

Atorvastatinas pirmiausia išskiriamas į tulžį, metabolizuotas kepenyse ir ne kepenyse. Tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotaką atorvastatino patenka nedaug. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas plazmoje žmogaus organizme yra apie 14 val. Pusinis HMG-KoA reduktazės slopinimo laikas yra 20–30 val., kadangi jis priklauso ir nuo veiklių metabolitų.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Sveikų senyvų pacientų kraujyje atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracija būna didesnė, o poveikis lipidams panašus kaip jaunų suaugusių žmonių organizme.

Vaikų populiacija

Atviro 8 savaičių trukmės tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6–17 metų), kuriems nustatytas 1 (n = 15) ar ³ 2 (n = 24) laipsnio subrendimas pagal Tanner, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija ir kurių pradinė MTL-C koncentracija buvo ³ 4 mmol/l, vartojo atitinkamai 5 mg ar 10 mg kramtomųjų tablečių arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtų atorvastatino tablečių dozę vieną kartą per parą. Vienintelis reikšmingas kovariacijos kintamasis atorvastatino farmakokinetikos populiacijos modeliuose buvo kūno svoris. Pasirodė, kad, apskaičiavus pagal kūno svorį, menamas per burną pavartoto atorvastatino klirensas iš vaikų ir paauglių organizmo buvo panašus į suaugusiųjų. Stebėtas pastovus MTL-C ir bendrojo-C koncentracijų sumažėjimas įvairių atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijų ribose.

Lytis

Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų: C_max apie 20 % didesnė, AUC apie 10 % mažesnis.

Toks skirtumas nėra kliniškai reikšmingas, todėl poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje pastebimai nesiskiria.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų ligos įtakos atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracijai kraujo plazmoje ir poveikiui lipidų kiekiui nedaro.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių pacientų kraujo plazmoje atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracija būna daug didesnė (C_max apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų).

SLOC1B1 polimorfizmas

HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, patekimas į kepenis apima ir OATP1B1 pernešiklį. Pacientams, turintiems SLCO1B1 polimorfizmą, yra pavojus, kad gali padidėti atorvastatino poveikis, o tai gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Asmenims, turintiems geno OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmą, atorvastatino ekspozicija (AUC) yra 2,4 karto stipresnė nei asmenims, neturintiems šio genotipo (c.521TT). Taip pat gali būti, kad šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

4 tyrimų in vitro ir vieno tyrimo in vivo metu mutageninio ir klastogeninio poveikio atorvastatinas nedarė. Žiurkėms kancerogeninio poveikio atorvastatinas nesukėlė, tačiau didelės jo dozės pelių patinams sukėlė hepatoceliulinę adenomą, o patelėms - hepatoceliulinę karcinomą (preparato kiekis, atsižvelgiant į AUC_(0-24), buvo 6–11 kartų didesnis nei pasiekus didžiausią paros dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali neigiamai paveikti embriono ir vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neturėjo įtakos žiurkių, triušių ir šunų vaisingumui ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau žiurkių ir triušių patelėms duotos toksinės dozės turėjo toksinį poveikį vaisiui. Žiurkių jauniklių vystymasis buvo sulėtėjęs ir išgyvenamumas po gimimo buvo sumažėjęs tais atvejais, kai vaisingoms patelėms buvo skiriamos didelės atorvastatino dozės. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbė pro žiurkių patelių placentą. Žiurkių plazmoje atorvastatino koncentracija yra panaši kaip ir jų piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas (DCL 11)

Krospovidonas (XL 10)

Kalcio karbonatas 95MD – Ultra 250 (kalcio karbonatas, maltodekstrinas, polisorbatas 80)

Povidonas (K 30)

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry-Y-1-7000 baltasis (hipromeliozė, titano dioksidas (E 171), makrogolis 400)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

Gintaro spalvos stiklo buteliukas: 2 metai. 

Atorvastatin-EGIS 40 mg plėvele dengtos tabletės

Po pirmojo buteliuko atidarymo, šį vaistinį preparatą reikia suvartoti per 60 dienų. 

OPA/Al/PVC//Al lizdinės plokštelės: 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Gintaro spalvos stiklo buteliukas. Laikyti gamintojo pakuotėje. Pavartojus vaisto, buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

OPA/Al/PVC//Al lizdinė plokštelė. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

30 plėvele dengtų tablečių gintaro spalvos stiklo buteliuke su deguonies sugėrikliu; užsandarintu aliuminio įdėklu ir uždarytu baltu PP užsukamuoju dangteliu. Buteliukas įdėtas į kartono dėžutę.

Deguonies sugėriklis yra baltas plastikinis cilindras, įdėtas į buteliuką. Jis turi būti buteliuke tol, kol bus suvartota paskutinė tabletė. Pacientus reikia įspėti, kad jokiu būdu negalima šio sugėriklio praryti. 

arba

30 ar 90 plėvele dengtų tablečių OPA/Al/PVC//Al lizdinėse plokštelėse, kurios įdėtos į kartono dėžutę.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.