Atorvastatin Torrent

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Atorvastatin Torrent 10 mg plėvele dengtos tabletės

Atorvastatin Torrent 20 mg plėvele dengtos tabletės

Atorvastatin Torrent 40 mg plėvele dengtos tabletės

Atorvastatin Torrent 80 mg plėvele dengtos tabletės 

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Atorvastatin Torrent 10 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje Atorvastatin Torrent tabletėje yra 10 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga: vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 81,941 mg laktozės monohidrato.

Atorvastatin Torrent 20 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje Atorvastatin Torrent tabletėje yra 20 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga: vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra163,882 mg laktozės monohidrato.

Atorvastatin Torrent 40 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje Atorvastatin Torrent tabletėje yra 40 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga: vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 327,764 mg laktozės monohidrato.

Atorvastatin Torrent 80 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje Atorvastatin Torrent tabletėje yra 80 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga: vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 655,528 mg laktozės monohidrato. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Atorvastatin Torrent 10 mg plėvele dengtos tabletės

Baltos arba beveik baltos, apibus išgaubtos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su vagele iš abiejų pusių; vienoje tabletės pusėje įspausta „1“ abiejose vagelės pusėse.

Atorvastatin Torrent 20 mg plėvele dengtos tabletės

Baltos arba beveik baltos, apibus išgaubtos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su vagele iš abiejų pusių; vienoje tabletės pusėje įspausta „2“ abiejose vagelės pusėse.

Atorvastatin Torrent 40 mg plėvele dengtos tabletės

Baltos arba beveik baltos, apibus išgaubtos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su vagele iš abiejų pusių; vienoje tabletės pusėje įspausta „4“ abiejose vagelės pusėse.

Atorvastatin Torrent 80 mg plėvele dengtos tabletės

Baltos arba beveik baltos, apibus išgaubtos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su vagele iš abiejų pusių; vienoje tabletės pusėje įspausta „8“ abiejose vagelės pusėse.

Tabletes galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija

Atorvastatin Torrent skiriamas papildomai kartu su dieta padidėjusiai bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B ir trigliceridų koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų arba vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę (heterozigotinę) hipercholesterolemiją, arba kombinuota (mišria) hiperlipidemija (atitinkančią II a arba II b tipą pagal Fridriksono [Fredrickson]klasifikaciją) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Atorvastatin Torrent taip pat skiriamas bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, papildomai kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jeigu jie negalimi.

Kardiovaskulinės ligos reiškinių profilaktika

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą Atorvastatin Torrent pacientui reikia skirti cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo Atorvastatin Torrent metu.

Dozė nustatoma atsižvelgiant MTL cholesterolio kiekį kraujyje prieš gydymą, gydymo tikslą ir paciento reakciją į vaisto poveikį. 

Įprasta pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 10 mg. Ją galima didinti kas 4 savaites arba rečiau. Suaugusiems didžiausia dozė, geriama kartą per parą, yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ir kombinuota (mišri) hiperlipidemija

Daugumai pacientų pakanka vartoti po 10 mg Atorvastatin Torrent kartą per parą. Gydomasis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias poveikis paprastai pasireiškia per 4 savaites. Vaisto vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pradžioje reikia gerti po 10 mg Atorvastatin Torrent per parą. Paros dozė, atsižvelgiant į paciento būklę, didinama kas 4 savaites iki 40 mg. Po to galima didinti paros dozę iki didžiausios, t. y. 80 mg, arba kartu su 40 mg paros doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Yra tik nedaug duomenų (žr. 5.1 skyrių). 

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatino paros dozė yra 10–80 mg (žr. 5.1 skyrių). Tokius pacientus reikia gydyti atorvastatinu, kartu derinant su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze), arba, jeigu pastarieji gydymo būdai negalimi, galima gydyti vien atorvastatinu.

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

Pirminiuose tyrimuose profilaktiškai buvo skiriama 10 mg vaistinio preparato dozė per parą. Gali reikėti skirti didesnes dozes, kad būtų pasiektas (LDL-) cholesterolio kiekis kraujyje, atitinkantis pasiektų dabartines rekomendacijas.

Inkstų nepakankamumas

Dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, Atorvastatin Torrent reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Atorvastatin Torrent negalima vartoti pacientams, sergantiems aktyvia kepenų liga (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Vyresniems nei 70 metų pacientams rekomenduojamos dozės yra panašiai veiksmingos ir saugios, kaip ir jaunesniems.

Vaikams

Hipercholesterolemija

Vaikus turi gydyti tik gydytojas, turintis vaikų hiperlipidemijos gydymo patirties; siekiant įvertinti progresą, pacientai turi būti reguliariai pakartotinai vertinami.

10 metų amžiaus ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinė atorvastatino dozė yra 10 mg per parą, titruojant iki 20 mg per parą. Dozė turi būti koreguojama atsižvelgiant į individualų gydomo vaiko atsaką ir toleravimą. Saugumo informacijos duomenų apie vaikus, gydomus didesnėmis nei 20 mg dozėmis, kas atitinka maždaug 0,5 mg/kg, yra nedaug.

6–10 metų amžiaus vaikų gydymo patirtis yra nedidelė (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatinas netaikomas jaunesniems nei 10 metų amžiaus pacientams gydyti.

Šios grupės pacientams gali labiau tikti kitokios farmacinės formos ar stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatin Torrent skirtas vartoti per burną. Kiekviena atorvastatino paros dozė skiriama visa iš karto ir gali būti vartojama bet kuriuo paros metu su maistu arba be jo.

4.3 Kontraindikacijos

Atorvastatin Torrent vartoti negalima:

• jeigu yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei šio vaistinio preparato medžiagai;
• jeigu yra aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties transaminazių kiekis kraujo serume yra daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą;
• nėštumo laikotarpiu;
• žindymo laikotarpiu;
• vaisingo amžiaus moterims, nenaudojančioms tinkamų kontraceptinių metodų (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš gydymą ir periodiškai gydymo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu pacientams atsiranda bet koks kepenų pažeidimui būdingas požymis ar simptomas, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientus, kurių kraujyje transaminazių koncentracija padidėjusi, reikia stebėti tol, kol ji sunormalės. Jeigu laikosi daugiau negu tris kartus už viršutinę normos ribą (VNR) didesnis jų kiekis kraujyje , rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti Atorvastatin Torrent vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Daug alkoholio vartojančius ir (arba) kepenų liga sirgusius pacientus Atorvastatin Torrent reikia gydyti atsargiai.

Insulto prevencija intensyviai mažinant cholesterolio kiekį (angl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Vėlyvoji insulto pogrupio pacientų, nesergančių vainikinių arterijų liga (VAD), kurie neseniai patyrė insultą arba praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), duomenų analizė parodė dažnesnius hemoraginio insulto atvejus pacientams, kurie gydyti pradine 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu. Padidėjusi rizika buvo ypač būdinga pacientams, kurie anksčiau, prieš patekdami į tyrimą, buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą. Pacientams, kurie anksčiau yra patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą, naudos ir rizikos santykis vartojant 80 mg atorvastatino yra nežinomas, todėl galimo hemoraginio insulto rizika prieš pradedant gydymą turi būti kruopščiai įvertinta (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis skeleto raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenis ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią kreatinfosfokinazės (KFK) kiekio padidėjimu (> 10 kartų viršijančiu viršutinę normos ribą), mioglobinemija ir mioglobinurija, galinčia sukelti inkstų nepakankamumą.

Cukrinis diabetas

Yra įrodymų, kad statinai (kaip klasė) didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems padidintą cukrinio diabeto pasireiškimo riziką, gali sukelti hiperglikemiją, kurios metu reikalinga tinkama cukrinio diabeto priežiūra. Vis dėlto šią riziką nusveria kraujagyslinės rizikos mažinimas gydant statinais ir dėl jos gydymo statinais nutraukti nereikia. Pacientai, esantys rizikos grupėje (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m2, padidintas trigleciridų kiekis, hipertenzija) turi būti stebimi (atliekami klinikiniai ir biocheminiai tyrimai) remiantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

Prieš pradedant gydymą

Atorvastatinas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra rabdomiolizės rizikos faktorių. Prieš pradedant gydymą statinais, reikia nustatyti kreatinfosfokinazės (KFK) koncentraciją, esant šiems rizikos faktoriams:

• inkstų nepakankamumas;
• hipotirozė;
• asmeninis arba giminės anamnezėje buvęs paveldėtas raumenų sutrikimas;
• buvęs statinų ar fibratų toksinis poveikis raumenims;
• buvusios kepenų ligos ir (arba) vartojami dideli alkoholio kiekiai;
• senyvi pacientai (>70 metų amžiaus); apie šio įvertinimo būtinumą reikia spręsti pagal tai, ar yra kitų rabdomiolizės rizikos faktorių;
• situacijos, kai gali padidėti koncentracija plazmoje, pvz., dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialiose pacientų grupėse, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Esant anksčiau išvardytoms aplinkybėms, gydymą skirti galima tik įvertinus galimą naudą; gydymo metu reikalinga atidi klinikinė priežiūra.

Jeigu pradinio įvertinimo metu KFK koncentracija labai padidėjusi (> 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), gydymo pradėti negalima.

Kreatinfosfokinazės koncentracijos įvertinimas

Kreatinfosfokinazės (KFK) koncentracijos negalima matuoti po įtempto fizinio krūvio ar esant kitoms priežastims, dėl kurių gali padidėti KFK koncentracija, kadangi tai gali iškreipti vertinimo rezultatus. Jeigu pradinio įvertinimo metu KFK koncentracija labai padidėjusi (> 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), rezultatams patvirtinti matavimą reikia pakartoti po 5–7 parų.

Gydymo metu

• Pacientus būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu atsiranda skeleto raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, ypač susijęs su bendrojo pobūdžio negalavimu ar karščiavimu, būtina tuoj pat informuoti gydytoją.
• Jeigu gydymo atorvastatinu metu atsiranda pirmiau išvardintų simptomų, šiems pacientams reikia išmatuoti KFK koncentraciją. Jeigu KFK koncentracija labai padidėjusi (> 5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.
• Jeigu raumenų simptomai yra sunkūs ir sukelia kasdieninį diskomfortą, net jeigu ir KFK koncentracija yra 5 kartus mažesnė ar lygi VNR, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą.
• Jeigu simptomai praeina ir KFK koncentracija sumažėja iki normalaus lygio, galima vėl pradėti gydymą mažiausia atorvastatino ar kito statinų grupės preparato doze ir atidžiai sekti gydymą.
• Jeigu KFK koncentracijos padidėjimas yra reikšmingas klinikai (> 10 kartų viršija VNR) arba nustatoma arba įtariama rabdomiolizė, atorvastatino vartojimą būtina nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Atorvastatiną vartojant kartu su kai kuriais vaistiniais preparatais, kurie gali padidinti atorvastatino koncentraciją kraujo plazmoje, tokiais kaip stiprūs CYP3A4 arba baltymų pernešėjų inhibitoriai (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.), rabdomiolizės rizika būna didesnė. Miopatijos rizika taip pat gali padidėti kartu vartojant gemfibrozilio ir kitus fibrino rūgšties darinius, eritromicino, niacino ir ezetimibo. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia apsvarstyti kitokį gydymą (vaistiniais preparatais, su kuriais sąveikos nepasireiškia).

Tais atvejais, kai šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu su atorvastatinu būtina, reikia atidžiai įvertinti vartojimo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama vartoti mažesnę didžiausią atorvastatino dozę. Be to, jei kartu vartojami stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, galbūt pradinė atorvastatino dozė turėtų būti mažesnė, rekomenduojamas atitinkamas klinikinis šių pacientų stebėjimas (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatino ir fuzido rūgšties tuo pačiu metu vartoti nerekomenduojama, todėl, gydant fuzido rūgštimi, galima apsvarstyti laikiną atorvastatino vartojimo nutraukimą (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kurių statinų, ypač ilgalaikio gydymo metu, pranešta apie išimtinius intersticinės plaučių ligos atvejus (žr. 4.8 skyrių). Būdingi požymiai gali būti dusulys, neproduktyvus kosulys ir bendras sveikatos būklės pablogėjimas (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Įtarus, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymas statinais turi būti nutrauktas.

Vaikai

Saugumas vystymosi požiūriu vaikams tirtas nebuvo (žr. 4.8 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu skiriamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromas P450 3A4 ( CYP3A4), jis yra pernešančių baltymų, pvz., OATP1B1, substratas kepenyse. Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A4 ar pernešančių baltymų inhibitoriais, gali padidėti atorvastatino koncentracija kraujo plazmoje ir padidėti miopatijos rizika. Rizika taip pat padidėja atorvastatino skiriant kartu su kitais miopatiją galinčiais sukelti vaistiniais preparatais, tokiais kaip fibrino rūgšties dariniai ir ezetimibas (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Žinoma, kad potencialūs CYP3A4 inhibitoriai sąlygoja ženklų atorvastatino koncentracijos padidėjimą (žr. toliau pateiktą 1 lentelę ir specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, reikia vengti kartu skirti stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., ciklosporiną, telitromiciną, klaritromiciną, delavirdiną, stiripentolą, ketokonazolą, vorikonazolą, itrakonazolą, pozakonazolą ir ŽIV proteazės inhibitorius, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.).Tais atvejais, kai neįmanoma išvengti šių vaistinių preparatų skyrimo kartu su atorvastatinu, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės ir didžiausios atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama atitinkamai sekti pacientą (žr. 1 lentelę).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 1 lentelę). Vartojant eritromiciną kartu su statinais, stebėta padidėjusi miopatijos rizika. Sąveikos tyrimų, įvertinančių amiodarono ar verapamilio poveikį atorvastatinui, neatlikta. Žinoma, kad tiek amiodaronas, tiek verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą, todėl jų skyrimas kartu su atorvastatinu gali sąlygoti padidėjusią atorvastatino ekspoziciją. Dėl to, skiriant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais, reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojamas atitinkamas klinikinis paciento stebėjimas. Pradėjus gydymą arba vėliau keičiant inhibitoriaus dozę, rekomenduojamas atitinkamas klinikinis stebėjimas.

CYP3A4 sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromą P450 3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz., efavirenzu, rifampinu, paprastosios jonažolės preparatais), gali kintamai sumažėti atorvastatino koncentracija plazmoje. Dėl dvejopos sąveikos su rifampinu būdo (citochromo P450 3A4 sužadinimo ir OATP1B1 pernašos kepenų ląstelėse slopinimo) atorvastatiną rekomenduojama vartoti kartu su rifampinu, nes pavartojus atorvastatino po to, kai buvo pavartota rifampino, reikšmingai sumažėjo atorvastatino koncentracija plazmoje. Tačiau rifampino poveikis atorvastatino koncentracijai kepenų ląstelėse yra nežinomas, taigi, jeigu šių vaistinių preparatų skyrimo kartu neįmanoma išvengti, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl efektyvumo.

Pernešančių baltymų inhibitoriai

Pernešančių baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. 1 lentelę). Pernešančių baltymų kepenyse inhibicijos poveikis atorvastatino koncentracijai kepenų ląstelėse yra nežinomas. Jeigu neįmanoma išvengti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu, rekomenduojama sumažinti dozę ir kliniškai stebėti efektyvumą (žr. 1 lentelę).

Gemfibrozilis, fibrino rūgšties dariniai

Vien fibratų vartojimas kartais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su fibrino rūgšties dariniais, šių atorvastatino sukeltų sutrikimų rizika gali padidėti. Jeigu vartojimo kartu neįmanoma išvengti, reikia vartoti mažiausią gydymui reikalingą atorvastatino dozę ir pacientus atitinkamai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vien ezetimibo vartojimas buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Todėl, kartu vartojant ezetimibo ir atorvastatino, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Rekomenduojama atitinkamai kliniškai stebėti šiuos pacientus.

Kolestipolis

Atorvastatin Torrent vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija kraujo plazmoje buvo mažesnė (maždaug 25 %). Tačiau poveikis lipidams buvo stipresnis, kai Atorvastatin Torrent ir kolestipolis buvo vartojami kartu, nei kai šie vaistiniai preparatai buvo vartojami atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino ir fuzido rūgšties sąveikos tyrimų neatlikta. Kaip ir vartojant kitų statinų, preparatui jau esant rinkoje ir vartojant atorvastatino kartu su fuzidino rūgštimi, buvo pranešta apie raumenų sutrikimus, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nėra žinomas. Pacientai turi būti atidžiai stebimi, gali reikėti laikinai nutraukti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu skiriamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino kiekis kraujo plazmoje tuo metu, kai dioksino koncentracija buvo pusiausvyrinė, didėjo nedaug. Digoksiną vartojantys pacientai turi būti atitinkamai stebimi.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatin Torrent vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, kuriuose yra noretindrono ir etinilestradiolio, didėja šių hormonų koncentracija kraujyje.

Varfarinas

Klinikiniame tyrime tiriamiesiems taikant ilgalaikę varfarino terapiją, 80 mg atorvastatino skyrimas kasdien kartu su varfarinu sąlygojo nedidelį, maždaug 1,7 sekundžių protrombino laiko sumažėjimą per pirmas 4 vartojimo paras, o per 15 atorvastatino vartojimo parų šis rodiklis grįžo į normos ribas. Nors pranešta tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus pacientams, vartojantiems kumarino antikoaguliantus, protrombino laikas turi būti įvertintas prieš pradedant gydymą atorvastatinu ir pakankamai dažnai ankstyvuoju gydymo laikotarpiu, siekiant įsitikinti, kad nepasireiškė joks reikšmingas protrombino laiko pokytis. Kai tik protrombino laikas bus stabilus, šis rodiklis gali būti vertinamas tokiu dažniu, kaip paprastai rekomenduojama jį vertinti kumarino antikoaguliantus vartojantiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus jo vartojimą, turi būti kartojama ta pati procedūra. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų.

1 lentelė. Kartu skiriamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

& Duomenys, pateikti kaip x kartų pokytis, rodo santykį tarp vaistinių preparatų derinio ir vien atorvastatino vartojimo (pvz., 1 kartą = pokyčio nėra). Duomenys, pateikti kaip proc. pokytis, rodo proc. skirtumą, palyginti su vien atorvastatino vartojimu (pvz., 0 % = pokyčio nėra).

# Informaciją apie klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Sudėtyje yra vieno ar daugiau CYP3A4 slopinančių komponentų; gali padidinti CYP3A4 metabolizuojamo vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje. Vienos 240 ml stiklinės greipfrutų sulčių pavartojimas taip pat sukėlė aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC sumažėjimą 20,4 %. Didelis greipfrutų sulčių kiekis (daugiau nei 1,2 l kasdien 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir aktyvios formos AUC (atorvastatino ir metabolitų).

** Vienkartinis mėginys paimtas praėjus 8–6 val. po dozės pavartojimo.

^ Bendras atorvastatino ekvivalento aktyvumas

Padidėjimas žymimas „↑“, sumažėjimas – „↓“.

KP = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; DKP = du kartus per parą; KKP = keturis kartus per parą

2 lentelė. Atorvastatino poveikis kartu skiriamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

& Duomenys, pateikti kaip proc. pokytis, rodo proc. skirtumą, palyginti su vien atorvastatino vartojimu (pvz., 0 % = pokyčio nėra).

* Kartotinių atorvastatino ir fenazono dozių skyrimas rodo mažą arba jokio aptinkamo poveikio fenazono klirensui.

Padidėjimas žymimas „↑“, sumažėjimas – „↓“

KP = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė

Vaikams

Vaistų tarpusavio sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vaikų amžiaus grupėje nežinomas. Skiriant vaikams, reikia atsižvelgti į pirmiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir į 4.4 skyriuje pateiktus įspėjimus.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorvastatin Torrent negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Saugumas nėščioms moterims neįvertintas. Kontroliuojamųjų klinikinių atorvastatino tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Retais atvejais pranešta apie įgimtus sklaidos trūkumus po intrauterininės HMG-CoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė toksinio poveikio reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali sumažinti vaisiaus mevalonato, kuris yra cholesterolio biosintezės pirmtakas, koncentraciją. Aterosklerozė – lėtinis procesas; paprastai nėštumo metu nutraukus lipidų koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų vartojimą, poveikis ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, yra mažas.

Dėl šių priežasčių Atorvastatin Torrent negalima vartoti nėščioms, pastoti mėginančioms arba įtariančioms, kad gali būti nėščios moterims. Gydymas Atorvastatin Torrent nėštumo laikotarpiu turi būti nutrauktas, kol bus nustatyta, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar atorvastatinas ir jo  metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Žiurkių kraujo plazmoje ir piene atorvastatino bei jo veikliųjų metabolitų koncentracija buvo panaši (žr. 5.3 skyrių). Dėl galimų sunkių nepageidaujamų reakcijų Atorvastatin Torrent vartojančioms moterims negalima žindyti kūdikių (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatin negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais atorvastatino poveikio patinėlių ar patelių vaisingumui neparodė (žr.5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atorvastatin Torrent gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamo atorvastatino klinikinio tyrimo duomenų bazėje iš 16 066 (8 755 vartojusių Lipitor ir 7 311 – placebą) tyrime vidutiniškai 53 savaites dalyvavusių tiriamųjų 5,2 % atorvastatiną vartojusių tiriamųjų nutraukė vartojimą dėl nepageidaujamo poveikio, palyginti su 4,0 % placebą vartojusių tiriamųjų.

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir didele patirtimi preparatui patekus į rinką, toliau lentelėje pateikiamos Atorvastatin Torrent nepageidaujamos reakcijos.

Numatomas reakcijų dažnis pateiktas pagal tokį dažnio apibūdinimą: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (≥ 1/10 000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginė reakcija.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, svorio padidėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: galvos svaigimas, parestezija, hipestezija, disgeuzija, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: neaiškus matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: spengimas ausyse.

Labai reti: klausos praradimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklų skausmas, nosies kraujavimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ir apatinės pilvo srities skausmas, raugulys, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis išbėrimas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą bei toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, skausmas galūnėse, raumenų spazmai, sąnarių sutinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija, kurią kartais lydi sausgyslių plyšimo komplikacija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai, padidėjęs kreatinkinazės kiekis kraujyje.

Nedažni: teigiamas leukocitų šlapime tyrimas.

Kaip ir vartojant kitų HMG-CoA reduktazės inhibitorių, Atorvastatin Torrent vartojančių pacientų kraujo serume padidėjo transaminazių kiekis. Paprastai padidėjimas būdavo mažas, trumpalaikis ir gydymo dėl jo nutraukti nereikėdavo. Klinikai reikšmingas transaminazių aktyvumo padidėjimas kraujo serume (> 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą) pasireiškė tik 0,8 % Atorvastatin Torrent vartojusių pacientų. Padidėjimas visiems pacientams priklausė nuo dozės ir buvo laikinas.

Klinikinių tyrimų metu 2,5 % Atorvastatin Torrent, vartojusių pacientų kraujo serume KFK kiekis tapo daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, panašiai kaip ir vartojant kitų HMG-CoA reduktazės inhibitorių. 0,4 % atorvastatino vartojusių pacientų kraujo serume KFK koncentracija buvo 10 kartų didesnė už viršutinę normos ribą (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant kai kuriuos statinus, nustatyti šie nepageidaujami reiškiniai:

- miego sutrikimai;

- lytinės funkcijos sutrikimas;

- depresija;

- išimtiniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač gydant ilgą laiką (žr. 4.4 skyrių);

- cukrinis diabetas: dažnis priklauso nuo rizikos faktorių (gliukozės kiekio kraujyje nevalgius ≥5,6 mmol/l, KMI >30 kg/m², padidėjusio trigliceridų kiekio, buvusios hipertenzijos) buvimo ar nebuvimo.

Vaikams

Klinikinio saugumo duomenų bazėje yra saugumo duomenys, surinkti iš 249 vaikų amžiaus pacientų, vartojusių atorvastatiną, iš jų 7 pacientai buvo < 6 metų amžiaus. 14 pacientų buvo nuo 6 iki 9 metų amžiaus, o 228 pacientai buvo nuo 10 iki 17 metų amžiaus.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas

Tyrimai

Dažni: padidėjęs alanino aminotransferazės kiekis, padidėjęs kreatinfosfokinazės kiekis kraujyje

Remiantis turimais duomenimis, vaikams tikėtinas nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas yra toks pat, kaip ir suaugusiesiems. Ilgalaikio saugumo vaikams patirtis vaikams vis dar nedidelė.

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo, perdozavus Atorvastatin Torrent, nėra. Vaistinio preparato perdozavus, gydoma tinkamomis simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Reikia tirti kepenų funkciją, nustatinėti KFK kiekį kraujo serume. Kadangi daug atorvastatino jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, todėl hemodializė atorvastatino klirenso didinti neturėtų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – lipidų kiekį modifikuojančios medžiagos, HMG-CoA-reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05 

Atorvastatinas konkurenciniu būdu selektyviai slopina HMG-CoA reduktazę. Šis fermentas katalizuoja 3-hidroksi-3-metil-gliutaril-kofermento A virtimą į mevalonatą. Mevalonatas yra pirminė medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL. MTL katabolizmui svarbiausi MTL receptoriai, kurių trauka šiems lipoproteinams yra didelė, t.y. MTL receptoriai.

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją kraujo serume, kadangi slopina HMG-CoA reduktazės aktyvumą ir dėl to mažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, be to, medikamentas kepenų ląstelių paviršiuje didina MTL receptorių kiekį, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama. 

Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Jis ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Atorvastatinas veiksmingai mažina MTL cholesterolio kiekį kraujyje pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Kiti lipidų kiekį kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai tokiems pacientams paprastai yra neveiksmingi.

Tiriant poveikio priklausomumą nuo dozės, nustatyta, jog kraujyje atorvastatinas mažina bendrojo cholesterolio (30–46 %), MTL cholesterolio (41–61 %), apolipoproteino B (34–50 %) ir trigliceridų (14–33 %) kiekį ir nevienodai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 kiekį.

Toks poveikis būna pastovus pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeimine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipidemija, taip pat pacientams, sergantiems nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu. 

Įrodyta, jog sumažėjus bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B kiekiui kraujyje, sumažėja širdies ir kraujagyslių sistemos ligų bei mirštamumas nuo jų komplikacijų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Į daugiacentrį, 8 savaičių trukmės atvirą tiriamojo vaistinio preparato vartojimo tyrimą su neprivaloma skirtingos trukmės pratęsimo faze buvo įtraukti 335 tiriamieji, iš kurių 89-iems buvo nustatyta homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Iš šių 89 tiriamųjų MTL cholesterolio vidutinis procentinis sumažėjimas buvo maždaug 20 %. Atorvastatinas buvo skiriamas iki 80 mg/parą dozėmis.

Aterosklerozė

Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering (REVERSAL) tyrimuose buvo tiriamas atorvastatino 80 mg dozės ir pravastatino 40 mg dozės intensyviai lipidus mažinantis poveikis, esant koronarinei aterosklerozei. Tyrimai buvo atliekami pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, naudojant intravaskulinį ultragarsinį tyrimą (IVUS) angiografijos metu. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduotuose, daugiacentriuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose intravaskulinis ultragarsinis tyrimas buvo naudojama pradinio įvertinimo metu ir 18 tyrimo mėnesį 502 pacientams. Atorvastatino grupėje (n = 253) aterosklerozės progresavimo nebuvo. 

Vidutinis bendro ateromos tūrio pokytis procentais nuo pradinio įvertinimo (pagrindinis tyrimo kriterijus) buvo -0,4 % (p = 0,98) atorvastatino grupėje ir +2,7 % (p = 0,001) pravastatino grupėje (n = 249). Palyginti su pravastatinu, atorvastatino poveikis buvo statistiškai reikšmingesnis (p = 0,02). Lipidų kiekį mažinantis poveikis širdies ir kraujagyslių ligoms (pvz., revaskulizacijos poreikis, nemirtinas miokardo infarktas, koronarinė mirtis) šiuose tyrimuose tirtas nebuvo.

Atorvastatino grupėje MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo vidutiniškai iki 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) nuo pradinio įvertinimo metu buvusios 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), o pravastatino grupėje iki 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) nuo pradinio įvertinimo metu buvusios 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatinas taip pat žymiai sumažino vidutinį bendrojo cholesterolio kiekį 34,1 % (pravastatinas -18,4 %, p < 0,0001), vidutinį trigliceridų kiekį 20 % (pravastatinas -6,8 %, p < 0,0009) ir vidutinį apolipoproteino B kiekį 39,1 % (pravastatinas -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas: +5,6%, p=NS). Atorvastatino grupėje CRB (C reaktyviojo baltymo) kiekis sumažėjo 36,4 %, o pravastatino grupėje 5,2 % (p < 0,0001).

Tyrimų rezultatai gauti vartojant 80 mg atorvastatino dozę per parą. Todėl jie negali būti ekstrapoliuojami vartojant mažesnes šio vaistinio preparato dozes.

Saugumo ir toleravimo savybės abiejose grupėse buvo panašios.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo atorvastatinu įtaka kardiovaskuliniam mirtingumui ir sergamumui šio tyrimo metu netirta. Taigi šių vizualizavimo rezultatų klinikinė reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimų metu atorvastatino 80 mg dozės buvo vertinamos 3 086 pacientams (atorvastatino n = 1 538; placebo n = 1 548), kurie sirgo ūminiu koronariniu sindromu (ne Q bangos miokardo infarktas ar nestabili krūtinės angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu hospitalizavus ir tęsėsi 16 savaičių. Gydant 80 mg per parą atorvastatino doze, pagrindinės kombinuotos vertinamosios baigties, apibūdinamos kaip mirtis dėl bet kokios priežasties, nemirtino MI, atgaivinamo širdies sustojimo ar krūtinės anginos su miokardo išemija, reikalaujančia hospitalizacijos, rizika sumažėjo 16 % (p = 0,048). Tai daugiausia sąlygojo 26 % krūtinės anginos su miokardo išemija pakartotinės hospitalizacijos atvejų sumažėjimas (p = 0,018). Antrinės vertinamosios baigtys statistiškai reikšmingai nesiskyrė (bendrai: placebas – 22,2 %, atorvastatinas – 22,4 %).

Atorvastatino saugumo savybės, nustatytos MIRACL tyrimų metu, atitiko savybes, aprašytas 4.8 skyriuje.

Širdies ir kraujagyslių ligų prevencija

Atorvastatino poveikis mirtinai ir nemirtinai koronarinei širdies ligai buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotuose klinikiniuose tyrimuose (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA] tyrimai), kontroliuojamuose placebu. Tiriami pacientai sirgo hipertenzine liga, buvo 40–79 metų amžiaus, anksčiau nepatyrė miokardo infarkto, jiems nebuvo gydyta krūtinės angina ir jų cholesterolio kiekis kraujyje buvo ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo mažiausiai trys širdies ir kraujagyslių ligų rizikos faktoriai: vyriška lytis, ≥ 55 metų amžius, rūkymas, diabetas, koronarinė širdies liga pirmos eilės giminių tarpe, > 6 DTL cholesterolio kiekis kraujyje, ankstesnė periferinė kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, ankstesnė smegenų kraujagyslių liga, specifinės EKG anomalijos, proteinurija ir (ar) albuminurija. Ne visi įtraukti pacientai buvo priskirti prie turinčių didelę širdies ir kraujagyslių ligų riziką.

Pacientai buvo gydomi antihipertenziniais vaistiniais preparatais (amlodipinu ar atenololiu) ir 10 mg per parą atorvastatino (n = 5 168) arba placebu (n = 5 137).

Absoliučią ir santykinę riziką mažinantis atorvastatino poveikis nurodytas toliau.

¹Remiantis bendro atvejų, atsiradusių per 3,3 kontrolinio stebėjimo metų medianą, dažnio skirtumu.

KŠL – koronarinė širdies liga, MI – miokardo infarktas

Bendras mirtingumas ir mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių ligų ženkliai nesumažėjo (185 ir 212 atvejų, p = 0,17 ir 74 bei 82 atvejai, p = 0,51). Pogrupių analizėse pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų) teigiamas atorvastatino poveikis nustatytas vyrams, bet nenustatytas moterims, galbūt dėl mažo atvejų kiekio moterų pogrupyje. Bendro mirtingumo ir mirtingumo dėl širdies ir kraujagyslių ligų didesnis skaičius buvo moterų pogrupyje (38 ir 30 atvejų bei 17 ir 12 atvejų), tačiau šie duomenys nebuvo statistiškai reikšmingi. Žymią įtaką rezultatams turėjo pagrindinių antihipertenzinių vaistų vartojimas tyrimų metu. Mirtinų koronarinės širdies ligos ir nemirtino miokardo infarkto atvejų žymiai sumažėjo atorvastatiną vartojusiems ir amlodipinu gydytiems pacientams (HR 0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), tačiau tai nepatvirtinta gydytiems atenololiu (HR 0,83 (0,59–1,17 ), p = 0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinoms ir nemirtinoms širdies ir kraujagyslių ligoms taip pat buvo tirta atsitiktinių imčių, dvigubai koduotuose, daugiacentriuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose ,,Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS), kuriuose dalyvavę pacientai sirgo 2 tipo cukriniu diabetu, buvo 40–75 metų amžiaus, nebuvo sirgę širdies ir kraujagyslių ligomis, kurių MTL cholesterolio koncentracija buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ir trigliceridų koncentracija ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiems pacientams buvo bent vienas iš šių rizikos faktorių: hipertenzija, rūkymas, retinopatija, mikroalbuminurija arba makroalbuminurija. 

Pacientai buvo gydomi 10 mg per parą atorvastatino doze (n = 1 428) arba placebu (n=1 410) vidutiniškai 3,9 metų.

Absoliučią ir santykinę riziką mažinantis atorvastatino poveikis nurodytas toliau.

¹ Remiantis bendro atvejų, atsiradusių per 3,9 kontrolinio stebėjimo metų medianą, dažnio skirtumu.

ŪMI – ūminis miokardo infarktas, MI – miokardo infarktas, KŠL – koronarinės širdies ligos, AKŠO – aortokoronarinio šuntavimo operacija, PTKA – perkutaninė transliuminalinė koronarų angioplastika.

Gydymo poveikio skirtumų pagal pacientų lytį, amžių ar mažo tankio cholesterolio koncentraciją pradinio įvertinimo metu nenustatyta. Gauti palankūs mirtingumo atvejų rezultatai (82 mirties atvejai placebo grupėje, 61 atvejis atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantis insultas

Insulto profilaktikos smarkiai mažinant cholesterolio koncentraciją (angl. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]) tyrimo metu buvo tiriama 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui, dalyvaujant 4 731 pacientams, kurie per 6 mėnesius prieš pradedant tyrimą patyrė insultą arba praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60 % pacientų buvo 21‑92 metų vyrai (amžiaus vidurkis – 63 metai), kurių MTL koncentracija prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija vartojant atorvastatiną buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), o vartojant placebą – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Po tyrimo pacientai buvo toliau stebimi vidutiniškai 4,9 metų.

Palyginti su placebu, 80 mg atorvastatino sumažino pirminės mirtino ir nemirtino insulto vertinamosios baigties riziką 15 % (RS 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, atmetus kitų rizikos veiksnių poveikį). Mirtingumas dėl bet kurių priežasčių atorvastatino grupėje buvo 9,1 % (216 iš 2 365), palyginti su 8,9 % placebo grupėje (211 iš 2 366).

Duomenų analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, lyginant su placebu, išeminis insultas pasireiškė rečiau (atitinkamai 218 iš 2 365, 9,2 %, ir 274 iš 2 366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas – dažniau (55 iš 2 365, 2,3 %, ir 33 iš 2 366, 1,4 %, p = 0,02).

- Hemoraginio insulto rizika buvo padidėjusi pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą (7 iš 45 atorvastatino ir 2 iš 48 placebo grupėje, RS 4,06, 95 % PI, 0,84‑19,57), o išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3 iš 45 atorvastatino ir 2 iš 48 placebo grupėje, RS 1,64, 95 % PI, 0,27‑9,82).

- Hemoraginio insulto rizika buvo padidėjusi pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo patyrę lakūninį infarktą (20 iš 708 atorvastatino ir 4 iš 701 placebo grupėje, RS 4,99, 95 % PI, 1,71‑14,61), o išeminio insulto rizika šiems pacientams sumažėjo (79 iš 708 atorvastatino ir 102 iš 701 placebo grupėje, RS 0,76, 95 % PI, 0,57‑1,02). Tikėtina, kad bendra insulto rizika pacientams, patyrusiems lakūninį infarktą, vartojant 80 mg atorvastatino, padidėja.

Anksčiau hemoraginį insultą patyrusių pacientų pogrupyje mirtingumas dėl bet kurių priežasčių atorvastatino grupėje buvo 15,6 % (7 iš 45), palyginti su 10,4 % (5 iš 48) placebo grupėje. Anksčiau lakūninį infarktą patyrusių pacientų pogrupyje mirtingumas dėl bet kurių priežasčių atorvastatino grupėje buvo 10,9 % (77 iš 708), palyginti su 9,1 % (64 iš 701) placebo grupėje.

Vaikams

6–17 metų amžiaus vaikų heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Siekiant įvertinti atorvastatino farmakokinetiką, farmakodinamiką, saugumą ir efektyvumą buvo atliktas 8 savaičių trukmės, atviras tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiškai yra patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, o MTL cholesterolis pradinio įvertinimo metu buvo ≥ 4 mmol/l. Iš viso buvo įtraukti 39 vaikai ir paaugliai nuo 6 iki 17 metų amžiaus. A kohortoje buvo 15 vaikų nuo 6 iki 12 metų amžiaus, priklausantys 1 stadijai pagal Tanerio skalę. B kohortoje buvo 24 vaikai nuo 10 iki 17 metų amžiaus, priklausantys ≥ 2 stadijai pagal Tanerio skalę.

A kohortoje pradinė atorvastatino dozė buvo 5 mg kramtomos tabletės per parą, B kohortoje – 10 mg tabletės per parą. Buvo leidžiama padvigubinti atorvastatino dozę tuo atveju, jeigu 4 savaitę tiriamajam nebuvo pasiekta reikiama < 3,35 mmol/l MTL cholesterolio koncentracija ir jeigu atorvastatinas buvo gerai toleruojamas.

Vidutinės MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL cholesterolio ir ApoB (apolipoproteino B) reikšmės sumažėjo 2 savaitę visiems tiriamiesiems. Tiriamiesiems, kuriems dozė buvo padvigubinta, papildomas sumažėjimas stebėtas jau 2 savaitę, pirmojo įvertinimo metu po dozės padidinimo. Vidutinis lipidų parametrų sumažėjimas procentais buvo panašus abiejose kohortose, nepriklausomai nuo to, ar tiriamieji toliau vartojo pradinę dozę, ar jų pradinė dozė buvo padvigubinta. 8 savaitę vidutiniškai MTL ir bendrojo cholesterolio pokytis procentais nuo atskaitos taško buvo atitinkamai maždaug 40 % ir 30 % ekspozicijos ribose.

10-17 metų amžiaus vaikų homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, po kurio sekė atvira tyrimo fazė, dalyvavo 187 berniukai ir mergaitės po menarchės (10–17 metų amžiaus [vidutinis amžius – 14,1 metų]), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (ŠH) ar sunkia hipercholesterolemija, kurie buvo atsitiktinių imčių būdu suskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o vėliau 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Pirmas 4 savaites buvo vartota 10 mg atorvastatino dozė (kartą per parą), kuri buvo padidinta iki 20 mg, jeigu MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo didesnė kaip 3,36 mmol/l. Per 26 savaičių dvigubai koduotą tyrimo fazę atorvastatinas reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas plazmoje.

Vidutinė pasiekta MTL cholesterolio koncentracija kraujyje atorvastatino grupėje buvo 3,38 mmol/l (ribos: 1,81‑6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (ribos: 3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje per 26 savaičių dvigubai koduotą tyrimo fazę.

Papildomas atorvastatiną su kolestipoliu lyginantis pediatrinis tyrimas, kuriame dalyvavo 10–18 metų amžiaus pacientai, sergantys hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (N = 25) sąlygojo ženklų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimą 26 savaitę (p < 0,05), palyginti su kolestipoliu (N = 31).

Į labdaringo vaistinio preparato vartojimo tyrimą, kuriame dalyvavo sunkia hipercholesterolemijos forma (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją) sergantys pacientai, buvo įtraukti 46 vaikų amžiaus tiriamieji, kurie buvo gydomi atorvastatinu, titruojant dozę pagal atsaką (dalis tiriamųjų vartojo 80 mg atorvastatino per parą). Tyrimas truko 3 metus: MTL cholesterolis sumažintas 36 %.

Ilgalaikio gydymo atorvastatinu veiksmingumas vaikystėje, siekiant sumažinti sergamumą ir mirtingumą suaugus, tirtas nebuvo.

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti atorvastatino tyrimų, atliktų su vaikais nuo 0 iki 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterolemiją, ir su vaikais nuo 0 iki 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, kombinuotą (mišrią) hipercholesterolemiją, pirminę hipercholesterolemiją bei taikant kardiovaskulinių įvykių prevencijai, rezultatų (žr. 4.2 skyriuje pateiktą informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija.

Išgertas atorvastatinas rezorbuojamas greitai ir maksimali jo koncentracija plazmoje (C_max) pasiekiama per 1–2 valandas. Rezorbcija didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas, lyginant su geriamojo tirpalo biologiniu prieinamumu, yra 95–99 %. Absoliutus atorvastatino biologinis prieinamumas yra maždaug 12 %, HMG-CoA reduktazės aktyvumo slopinamosios frakcijos biologinis prieinamumas yra maždaug 30 %. Mažas biologinis prieinamumas paaiškinamas ikisisteminiu metabolizmu prasiskverbimo per virškinimo trakto gleivinę ir (arba) pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Pasiskirstymas

Atorvastatino vidutinis pasiskirstymo tūris yra apie 381 l, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ³ 98 %.

Metabolizmas

Atorvastatiną metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus. Be kitų kelių, produktas metabolizuojamas gliukoronizavimo būdu. In vitro HMG-CoA reduktazės aktyvumą ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai slopina taip pat, kaip atorvastatinas. Apie 70 % HMG-CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo sąlygoja veiklieji metabolitai.

Išsiskyrimas

Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas išskiriamas daugiausiai su tulžimi. Tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas žmogaus kraujo plazmoje yra apie 14 val. Pusinis HMG-CoA reduktazės slopinimo laikas yra 20 – 30 val., nes jis priklauso ir nuo veikliųjų metabolitų.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai: sveikų senyvų pacientų kraujyje atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija būna didesnė nei jaunų suaugusiųjų, o poveikis lipidams panašus kaip jaunų suaugusiųjų organizme.

Vaikai: atvirame, 8 savaičių trukmės tyrime, 1 stadijai (N = 15) ir ≥ 2 stadijai (N = 24) pagal Tanerio skalę priklausantys tiriamieji vaikai (6–17 metų amžiaus), kurie sirgo heterozigotine šeimine hipercholesterolemija ir kurių MTL cholesterolis pradinio vertinimo metu buvo ≥4 mmol/l, buvo gydomi atitinkamai 5 mg arba 10 mg kramtomosiomis arba nuo 10 mg iki 20 mg plėvele dengtomis atorvastatino tabletėmis kartą per parą. Kūno masė buvo vienintelė reikšminga kovariantė FK atorvastatino populiacijos modelyje. Vaikų amžiaus tiriamųjų geriamojo atorvastatino klirensas, vertinant alometriškai pagal kūno svorį, buvo toks pats, kaip suaugusiųjų. Nuoseklus MTL ir bendrojo cholesterolio kiekio mažėjimas stebėtas esant atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijai.

Lytis: moterų ir vyrų kraujo plazmoje atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija būna skirtinga (moterims C_max apie 20 % didesnė ir AUC apie 10 % mažesnis). Toks skirtumas nėra kliniškai reikšmingas ir poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje pastebimai nesiskiria.

Inkstų nepakankamumas: inkstų pakenkimas neturi įtakos atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijai kraujo plazmoje ir jų poveikiui lipidų kiekiui.

Kepenų nepakankamumas: pacientų, sergančių lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B), kraujo plazmoje atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija būna daug didesnė (C_max apie 16 kartų ir AUC apie 11 kartų).

SLOC1B1 polimorfizmas: visų HMG-CoA reduktazės inhibitorių, įskaitant atorvastatiną, naudojimas kepenyse vyksta dalyvaujant OATP1B1 nešėjui. Pacientai, kuriems nustatytas SLCO1B1 polimorfizmas, yra padidėjusi atorvastatino ekspozicijos rizika, kas gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) koduojančio geno polimorfizmas yra susijęs su 2,4 kartus didesne atorvastatino ekspozicija (AUC), palyginti su asmenimis, kuriems nėra šio genotipo varianto (c.521TT). Šiems pacientams taip pat gali būti genetiškai sutrikęs atorvastatino naudojimas kepenyse. Galimos pasekmės veiksmingumui nežinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

4 tyrimai in vitro bei 1 tyrimas in vivo mutageninio ar klastogeninio atorvastatino poveikio neparodė. Žiurkėms kancerogeninio poveikio atorvastatinas nesukėlė, tačiau, skiriant didelėmis dozėmis pelėms (AUC_0-24 val. sisteminė ekspozicija buvo 6‑11 kartų didesnė, nei pacientams vartojant didžiausias rekomenduojamą dozes), padažnėjo kepenų ląstelių adenomų patinams ir kepenų ląstelių vėžio atvejų patelėms. Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad HMG-CoA reduktazės inhibitoriai gali turėti įtakos embriono ar vaisiaus vystymuisi. Žiurkėms, triušiams ir šunims atorvastatinas neveikė vaisingumo ir neturėjo teratogeninio poveikio, tačiau žiurkėms ir triušiams, skiriant patelei toksines dozes, stebėtas toksinis poveikis vaisiui. Skiriant dideles atorvastatino dozes patelėms, žiurkių palikuonių vystymasis buvo uždelstas, išgyvenamumas po gimimo buvo sumažėjęs. Yra duomenų apie placentos barjero perėjimą žiurkėms. Žiurkėms atorvastatino koncentracija kraujo plazmoje yra panaši, kaip ir piene. Nežinoma, ar atorvastatinas ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Laktozė monohidratas

Krospovidonas (A tipo)

Makrogolis 6000

Megluminas

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio-vandenilio karbonatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Talkas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

Po pirmojo atidarymo:

DTPE buteliukas, kuriame yra 10, 14, 28 arba 30 tablečių: 30 dienų

DTPE buteliukas, kuriame yra 50 arba 100 tablečių: 100 dienų

Aliuminio / aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 7 tabletės: 7 dienos

Aliuminio / aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 tablečių: 10 dienų

6.4 Specialios laikymo sąlygos

DTPE buteliukai

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

OPA/Al/PVC-Al lizdinė plokštelė

Atorvastatin Torrent 40 mg

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

Atorvastatin Torrent 40 mg

OPA/Al/PVC-Al lizdinių plokštelių pakuotės, kuriose yra 10, 14, 28, 30, 50, 100 plėvele dengtų tablečių. Lizdinėje plokštelėje taip pat yra raudona polistirolo kapsulė su deguonį sugeriančia medžiaga (atviroji pusė izoliuota neaustine polietileno danga).

DTPE buteliukas su polipropileniniu užsukamu dangteliu. Buteliuke taip pat yra talpyklė su sausikliu (silikageliu) ir talpyklė, užpildyta deguonį sugeriančiomis granulėmis. Sausiklio kiekis nurodytas toliau.

Atorvastatin Torrent 40 mg

Viename 40 ml talpos buteliuke, kuriame yra 10, 14 plėvele dengtų tablečių, yra 1 x 1 g sausiklio.

Viename 60 ml talpos buteliuke, kuriame yra 28, 30 plėvele dengtų tablečių, yra 1 x 1 g sausiklio.

Viename 75 ml talpos buteliuke, kuriame yra 50 plėvele dengtų tablečių, yra 1 x 1 g sausiklio.

Viename 120 ml talpos buteliuke, kuriame yra 100 plėvele dengtų tablečių, yra 1 x 1 g sausiklio.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.