Atorvastatin Orion

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atorvastatin Orion 80 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje 80 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje Atorvastatin Orion 80 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 516 mg laktozės ir 31,1 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Atorvastatin Orion 80 mg tabletė yra balta, pailga (ovalo formos), plėvele dengta tabletė, vienoje pusėje įrėžta „R568“, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos 

Hipercholesterolemija

Atorvastatinas, padidėjusio bendrojo cholesterolio (BCh), mažo tankio lipoproteinų (MTL-C) cholesterolio, apolipoproteino B ar trigliceridų kiekio mažinimui skiriamas kartu su dieta suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų ar vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, arba kombinuota (mišria) hiperlipidemija (pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją atitinkančias IIa arba IIb tipo) tuo atveju, jeigu gydymas specialia dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Atorvastatinas taip pat yra vartojamas bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze), arba tuo atveju, jeigu jie negalimi.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą atorvastatinu pacientui reikia skirti įprastinę cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo atorvastatinu metu.

Dozė nustatoma atsižvelgiant į MTL cholesterolio kiekį paciento kraujyje, gydymo tikslą ir paciento organizmo reakciją į medikamento poveikį.

Įprastinė pradinė dozė, geriama kartą per parą, yra 10 mg. Ją galima koreguoti kas 4 savaitės arba rečiau. Didžiausia dozė, geriama kartą per parą, yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ar kombinuota (mišri) hiperlipidemija

Daugumai pacientų tinkama paros dozė yra 10 mg atorvastatino. Aiški reakcija į medikamentą pasireiškia per 2 gydymo savaites, stipriausia - per 4 savaites. Medikamento vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pradinė paros dozė yra 10 mg atorvastatino. Tolesnė dozė nustatoma, atsižvelgiant į paciento būklę, ir kas 4 savaitės didinama iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg, arba kartu su 40 mg atorvastatino vieną kartą per dieną doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų (pvz., kolestipolio).

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Yra tik riboti duomenys (žr. 5.1 skyrių).

10–80 mg atorvastatino paros doze ir kartu kitokiu lipidų kiekį kraujyje mažinančiu būdu (pvz., kitais MTL cholesterolio kiekį mažinančiais vaistiniais preparatais) buvo gydomi tie homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantys ligoniai, kuriems pastarasis gydymo būdas buvo neveiksmingas.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Pirminiuose tyrimuose profilaktikai buvo skiriama 10 mg vaistinio preparato dozė per parą. Gali būti reikalinga skirti didesnes dozes tam, kad pasiektume (MTL) cholesterolio kiekį kraujyje, atitinkantį dabartines rekomendacijas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Atorvastatinas kepenų ligomis sergantiems pacientams turi būti skiriamas atsargiai (žr. skyrių 4.4 ir 5.2). Atorvastatino negalima skirti aktyvia kepenų liga sergantiems ligoniams (žr. skyrių 4.3).

Vartojimas senyviems pacientams

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra tiek pat veiksmingos ir saugios kaip jaunesniems.

Vaikų populiacija 

Hipercholesterolemija

Vaikus gydyti gali tik gydytojas, turintis vaikų hiperlipidemijos gydymo patirties ir reikia reguliariai pakartotinai vertinti pacientų būklę, kad būtų įvertinta pažanga.

Rekomenduojama pradinė atorvastatino dozė 10 metų bei vyresniems vaikams yra 10 mg, kuri turi būti palaipsniui padidinta iki 20 mg per parą. Dozė vaikams turi būti didinama palaipsniui, atsižvelgiant į individualų atsaką ir toleravimą. Saugumo informacija apie didesnių kaip 20 mg dozių, atitinka maždaug 0,5 mg/kg, vartojimą vaikams yra ribota.

6‑10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatinas nevartotinas jaunesniems kaip 10 metų pacientams.

Šios grupės pacientams gali geriau tikti kitokios farmacinės formos / stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Visą atorvastatino paros dozę reikia išgerti per vieną kartą bet kuriuo paros laiku valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties išliekantis transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimas 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą (VNR).
• Nėštumo metu, žindymo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydyti ir periodiškai gydymo metu reikia atlikinėti kepenų funkcijos tyrimus. Juos reikia atlikti ir pacientams, kuriems atsiranda kepenų pakenkimui būdingų požymių ar simptomų. Pacientus, kurių kraujyje padidėja transaminazių kiekis, reikia sekti tol, kol jis sunormalės. Jeigu minėtų fermentų kiekis tampa daugiau negu tris kartus didesnis už viršutinę normos ribą (VNR), rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti atorvastatino vartojimą (žr. 4.8 skyrių). 

Daug alkoholio geriančius ir (arba) kepenų liga sirgusius žmones atorvastatinu reikia gydyti atsargiai.

Insulto profilaktika, smarkiai mažinant cholesterolio koncentraciją (pagal SPARCL tyrimo duomenis)

Insulto potipių vėlyvoji (angl. post-hoc) analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo išemine širdies liga ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Padidėjusi rizika nustatyta pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientams, anksčiau patyrusiems hemoraginį insultą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis nežinomas, taigi prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią kreatino fosfokinazės (KFK) kiekio padidėjimu (10 kartų viršijančiu didžiausią leistiną kiekį), mioglobinemija ir mioglobinurija, galinčia sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš pradedant gydymą

Į rabdomiolizę linkusius žmones atorvastatinu reikia gydyti atsargiai. Prieš pradedant gydymą statinais, reikia nustatyti KFK kiekį, jeigu:

- jeigu pacientas serga inkstų funkcijos sutrikimu;

- jeigu pacientas serga hipotiroze;

- jeigu pacientas arba jo kraujo giminaičiai serga arba sirgo įgimtu raumenų sutrikimu;

- jeigu anksčiau pasireiškė statinų ar fibratų toksinis poveikis raumenims;

- jeigu pacientas anksčiau sirgo kepenų liga ir (arba) vartoja daug alkoholio;

- atsižvelgiant į rabdomiolizę perdisponuojančius veiksnius, tokių tyrimų būtinybę reikia apsvarstyti senyviems pacientams (vyresniems kaip 70 metų);

- atižvelgiant į aplinkybes, kai gali padidėti aktyvumas plazmoje, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Tokiais atvejais reikia nustatyti laukiamos gydymo naudos ir rizikos santykį ir rekomenduojama stebėti paciento būklę.

Jeigu KFK kiekis yra reikšmingai didelis (daugiau negu 5 kartus didesnis už VNR), pradėti gydyti atorvastatinu negalima.

Kreatino fosfokinazės kiekio nustatymas

Kreatino fosfokinazės (KFK) koncentracijos kraujyje negalima matuoti po intensyvios treniruotės arba esant kitoms priežastims, dėl kurių gali padidinti KFK koncentracija kraujyje, nes gali būti sunku įvertinti tyrimų duomenis. Jeigu prieš pradedant tyrimą KFK koncentracija kraujyje yra reikšmingai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), koncentraciją reikia išmatuoti dar kartą po 5‑7 parų ir duomenis patvirtinti.

Gydymo metu

• Pacientų reikia paprašyti, kad nedelsdami praneštų apie raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač, jeigu kartu pasireiškia negalavimas ar karščiavimas.
• Jeigu šių simptomų atsiranda vartojant atorvastatiną, reikia išmatuoti KFK koncentraciją kraujyje. Jeigu koncentracija yra reikšmingai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.
• Jeigu raumenų pažaidos simptomai sunkūs arba sukelia diskomfortą dienos metu, net jeigu KFK koncentracijos kraujyje padidėjimas yra < 5 x VNR, reikia apgalvoti, ar galima nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu.
• Jeigu simptomai išnykta ir KFK koncentracija kraujyje sunormalėja, galima svarstyti, ar atnaujinti gydymą atorvastatinu arba pradėti vartoti kitokį statiną, skiriant vartoti mažiausią dozę ir atidžiai stebint paciento būklę.
• Jeigu KFK koncentracija kraujyje padidėja kliniškai reikšmingai (> 10 x VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė, gydymą atorvastatinu reikia nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės rizika padidėja vartojant atorvastatiną kartu su kai kuriais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipraus poveikio CYP3A4 ar pernašos baltymų inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika gali padidėti vartojant kartu gemfibrozilį ir kitus fibro rūgšties darinius, eritromiciną, nikotino rūgštį ir ezetimibą. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia vartoti kitokius (nesąveikaujančius) vaistinius preparatus.

Tais atvejais, kai šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu su atorvastatinu būtina, reikia atidžiai įvertinti vartojimo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama mažesnė didžiausia atorvastatino dozė. Be to, vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama atitinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatiną nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi, todėl taikant gydymą fuzido rūgštimi, reikia apsvarstyti laikiną gydymo atorvastatinu nutraukimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas vaikams

Vystymosi saugumas vaikų populiacijoje nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. 

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sacharozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės-izomaltazės stygius.

Cukrinis diabetas 

Kai kurie duomenys rodo, kad statinų klasės preparatai didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir pacientams, kuriems yra didelė cukrinio diabeto atsiradimo rizika, gali sukelti tokią hiperglikemiją, kuriai pasireiškus reikia pradėti įprastinį cukrinio diabeto gydymą.

Vis dėlto ši rizika mažiau svarbi nei statinų sukeliamas kraujagyslių sutrikimų rizikos sumažėjimas, ir dėl to gydymo statinais nutraukti nereikia. Jei pacientams yra didelė rizika (glikemija nevalgius 5,6–6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, hipertenzija), būtina stebėti tokio paciento klinikinę būklę bei biocheminius rodmenis vadovaujantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P450 3A4 (CYP3A4) izofermentai ir jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1, substratas. Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 inhibitoriaus ar pernašos baltymus, gali padidėti atorvastatino koncentracijos ir miopatijos rizika. Be to, rizika gali padidėti atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specialią informaciją). Jeigu įmanoma, reikėtų nevartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Tais atvejais, kai šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu išvengti neįmanoma, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės bei didžiausios atorvastatino dozės skyrimo galimybę ir atitinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. lentelę Nr. 1). 

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali didinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Žinoma, kad ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą ir gali padidinti kartu vartojamo atorvastatino ekspoziciją. Todėl reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama atitinkamai stebėti paciento klinikinę būklę, vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais. Pradėjus vartoti arba pakeitus inhibitoriaus dozę, rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę.

CYP3A4 induktoriai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, jonažolės preparatais), gali įvairiu mastu sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvigubo sąveikos su rifampicinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1 slopinimas), atorvastatino nerekomenduojama vartoti kartu su rifampinu, nes atorvastatino pavartojus vėliau po rifampicino pavartojimo buvo susijęs su reikšmingu atorvastatino koncentracijos plazmoje sumažėjimu. Vis dėlto rifampicino poveikis atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinomas ir, jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia atidžiai stebėti veiksmingumą pacientams.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis / fibro rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas kartais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Šių reiškinių rizika gali padidėti fibro rūgšties darinius ir atorvastatiną vartojant kartu. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia vartoti mažiausią atorvastatino dozę gydymo tikslams pasiekti ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas yra susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Todėl šių reiškinių rizika gali padidėti ezetimibą ir atorvastatiną vartojant kartu. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Kartu su kolestipoliu vartojamo atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25%). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvasatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinų preparatus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, nustatyta raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali būti naudinga laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Kartotines digoksino dozes pavartojus kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino pusiausvyros koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozės vartojimas kartu su varfarinu lėmė nedidelį protrombino laiko pailgėjimą maždaug 1,7 sekundės pirmomis 4 vartojimo paromis, kuris normalizavosi per 15 gydymo atorvastatinu parų. Nors pranešta tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus, prieš pradedant pacientų, kurie vartoja kumarinų grupės antikoaguliantus, gydymą atorvastatinu, reikia išmatuoti protrombino laiką ir dažnai matuoti gydymo pradžioje, kad būtų įsitikinta, jog neatsiranda reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nekinta, protrombino laiką galima matuoti intervalais, kurie paprastai rekomenduojami kumarinų grupės antikoaguliantais gydomiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos mastas vaikų populiacijoje nežinomas. Skiriant vaistinius preparatus vaikams, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^&  Duomenys, pateikti kaip pokytis x kartų, rodo paprastą rodmenų vartojant vaistinius preparatus kartu ir vartojant vieną atorvastatiną santykį (t. y., 1 kartas = pokyčio nėra). Duomenys, pateikti kaip pokytis%, rodo% rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0% = pokyčio nėra).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Sudėtyje yra viena arba daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir gali didinti vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, veikliojo ortohidroksimetabolito AUC irgi sumažėjo 20,4%. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir veikliosios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Iš viso su atorvastatinu susijusio aktyvumo.

Padidėjimas žymimas „↑“, sumažėjimas – „↓”.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys pateikti kaip pokytis% rodo% rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0% = pokyčio nėra).

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, poveikio nebuvo arba pasireiškė neišmatuojamas poveikis fenazono klirensui.

Padidėjimas žymimas „↑”, sumažėjimas – „↓”.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu turi naudoti tinkamas kontracepcijos priemones (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas 

Atorvastatino negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Vaistinio preparato saugumas nėščiosioms nenustatytas. Kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų moterims nėštumo metu neatlikta. Gauta retų pranešimų apie apsigimimus po HMG-KoA retuktazės inhibitorių ekspozicijos intrauterininiu laikotarpiu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motiną gydant atorvastatinu, gali sumažėti mevalonato – cholesterolio biosintezės pirmtako – koncentracija vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi laikinas lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo pertraukimas nėštumo metu susijęs tik su menka įtaka ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija.

Todėl atorvastatino negalima vartoti nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims ir moterims, kurios galvoja, kad pastojo. Atorvastatino negalima vartoti nėštumo metu arba tol, kol paaiškės, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas 

Nežinoma, ar atorvastatinas arba jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje būna panašios į koncentracijas piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos atorvastatino vartojančioms motinoms negalima žindyti kūdikio (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia vyrų ar moterų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Atorvastatinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis 16 066 pacientų (8 755 atorvastatino grupės pacientai, palyginti su 7 311 placebo grupės pacientų), dalyvavusių placebu kontroliuojamuosiuose atorvastatino klinikiniuose tyrimuose, duomenų baze, pacientai gydyti vidutiniškai 53 savaites, 5,2% pacientų nutraukė atorvastatino vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4,0% pacientų placebo grupėje.

Toliau nurodytas nepageidaujamas poveikis pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir medikamentu gydant po to, kai jis pateko į rinką.

Reakcijų dažnis nurodytas, naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipoestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: spengimas ausyse.

Labai reti: prikurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų funkcijos nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stevens-Johnson‘o sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, galūnės skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslių plyšimu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojantiems pacientams išmatuotas transaminazių suaktyvėjimas serume. Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi, trumpalaikiai ir gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (> 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą) transaminazių suaktyvėjimas serume pasireiškė tik 0,8% atorvastatiną vartojančių pacientų. Toks suaktyvėjimas priklausė nuo dozės ir visiems pacientams buvo grįžtamas.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5% atorvastatiną, panašiai kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojančių pacientų serume kreatinkinazės (KK) aktyvumas padidėjo daugiau kaip 3 kartus virš viršutinės normos ribos. Aktyvumo padidėjimas daugiau kaip 10 kartų virš viršutinės normos ribos išmatuotas 0,4% atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra saugumo duomenys apie 249 vaikus, vartojusius atorvastatiną: 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų – nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alaninaminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Remiantis turimais duomenimis, tikimasi, kad vaikams turėtų pasireikšti tokio pat pobūdžio ir sunkumo nepageidaujamos reakcijos, kaip ir suaugusiesiems. Ilgalaikio saugumo vaikų populiacijoje duomenys šiuo metu yra riboti.

Vartojant kai kuriuos statinus, pranešta apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius.

- Lytinės funkcijos sutrikimas.

- Depresija.

- Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

- Cukrinis diabetas. Dažnis priklausys nuo rizikos faktorių buvimo arba nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥ 5,6 mmol/l, KMI>30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, jeigu yra buvusi hipertenzija).

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo, perdozavus atorvastatino nėra. Medikamento perdozavus, gydoma, jeigu reikia, tinkamomis simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Reikia tirti kepenų funkciją, matuoti KFK kiekį kraujo serume. Kadangi daug atorvastatino prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl hemodializė reikšmingai atorvastatino klirenso padidinti neturėtų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė - lipidų koncentraciją reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG-CoA reduktazę, t. y. sintezės greitį ribojantį fermentą, kuris yra atsakingas už 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermento A virtimą į mevalonatą, t. y. pirminę medžiagą, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL ir katabolizuojami daugiausiai per MTL receptorius, kadangi prie jų MTL trauka yra didelė.

Slopindamas HMG-CoA reduktazės aktyvumą, atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją serume ir dėl to sumažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, daugėja MTL receptorių kepenų ląstelių paviršiuje, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama.

Atorvastatinas mažina MTL gamybą ir MTL dalelių kiekį. Atorvastatinas stipriai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, siejamą su teigiamu cirkuliuojančių MTL dalelių kokybės pokyčiu. Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatinas reikšmingai sumažina MTL cholesterolio kiekį, tačiau šios grupės ligoniai į lipidų kiekį kraujyje mažinantį gydymą paprastai nereaguoja.

Atorvastatinas mažina bendro cholesterolio (30–46%), MTL cholesterolio (41–61%), apolipoproteino B (Apo B) (34–50%) ir trigliceridų (TG) (14–33%) kiekį, tačiau priklausomai nuo dozės dydžio nepastoviai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 kiekį. Tokie duomenys buvo panašūs pacientams, kuriems diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija, nešeiminė hipercholesterinemija ar mišri hiperlipidemija, įskaitant pacientus, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu. 

Įrodyta, kad bendrojo cholesterolio (BCh), MTL cholesterolio (MTL-C) ir apolipoproteino B (Apo B) koncentracijų sumažėjimas mažina kardiovaskulinių reiškinių ir kardiovaskulinio mirtingumo riziką.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija 

Daugiacentriame 8 savaičių atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija. Šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjo vidutiniškai 20%. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

REVERSAL (angl., Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) tyrimo metu koronarine širdies liga sergantiems pacientams agresyvaus lipidų mažinimas 80 mg atorvastatino doze ir lipidų mažinimo iki standartinio lygio 40 mg pravastatinu efektas vertintas intravaskuliniu ultragarso tyrimu (IVUG) angiografijos metu. Šio dvigubai aklo, daugiacentrio, placebo kontroliuojamo tyrimo metu 502 pacientams IVUG atliktas tyrimo pradžioje ir po 18 mėnesių. Atorvastatino grupėje (253 tiriamieji) aterosklerozės progresavimas nenustatytas.

Bendro ateromos tūrio (pagrindinis vertinimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, lyginant su pradiniu, buvo -0.4% (p=0.98) atorvastatino grupėje ir +2.7% (p=0.001) pravastatino grupėje (n=249). Atorvastatino poveikis lyginant su pravastatino buvo statistiškai reikšmingas (p=0.002). Intensyvaus lipidų kiekio mažinimo poveikis širdies kraujagyslių ligos baigčiai (pvz., revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtinas miokardo infarktas, išeminė [koronarinė] mirtis) šio tyrimo metu netirti.

Atorvastatino grupėje MTL cholesterolio kiekis buvo sumažintas nuo pradinio dydžio 3.98 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 28). iki 2.04 mmol/l± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30). Pravastatino grupėje MTL cholesterolio kiekis buvo sumažintas nuo pradinio dydžio 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 26) (p<0.0001) iki 2.85 mmol/l ± 0.7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatinas ženkliai sumažino BCh kiekį 34.1% (pravastatinas -18.4%, p<0.0001), TG lygį 20% (pravastatinas -6.8%, p<0.0009), apolipoproteino B lygį 39.1% (pravastatinas -22.0%, p<0.0001). Atorvastatinas padidino DTL cholesterolio kiekį 2.9% (pravastatinas +5.6%, p=nereikšm.). C reaktyvaus baltymo (CRB) reikšmė sumažėjo nuo 36.4% atorvastatino grupėje lyginant su 5.2% pokyčiu pravastatino grupėje (p<0.0001).

Tyrimas atliktas su 80 mg atorvastatino dozėmis ir todėl negali būti taikomi mažesnėms dozėms.

Saugumo ir toleravimo duomenys abiejose gydymo grupėse buvo panašūs.Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirta, todėl klinikinė šių vaizdžių rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimo metu buvo įvertintas 80 mg atorvastatino dozės vartojimas 3 086 pacientų (atorvastatino grupėje n = 1 538, placebo – n = 1 548), kuriems diagnozuotas ūminis koronarinis sindromas (ne Q bangos MI ar nestabilioji krūtinės angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir truko 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės bendros vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kurių priežasčių, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino riziką 16% (p = 0,048). Tai pasiekta daugiausia dėl 26% retesnio pakartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistinio reikšmingumo nepasiekė (bendrai: placebas: 22,2%, atorvastatinas: 22,4%).

Atorvastatino saugumo profilis MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytą 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai išeminei širdies ligai buvo įvertintas dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamojo Anglijoje ir Skandinavijoje atlikto širdies vertinamųjų baigčių tyrimo su lipidų koncentracijos kraujyje mažinimo grupe metu (angl., Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]). Tyrime dalyvavo hipertenzija sergantys 40‑79 metų pacientai, anksčiau nepatyrę miokardo infarkto ir negydyti nuo krūtinės anginos, kurių bendrojo cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti bent 3 iš anksčiau numatytų kardiovaskulinės rizikos veiksnių: vyriška lytis, amžius ≥ 55 metų, rūkymas, cukrinis diabetas, IŠL anamnezė pirmos eilės kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau pasireiškę cerebrovaskuliniai reiškiniai, specifiniai EKG sutrikimai, proteinurija ar albuminurija. Ne visiems į tyrimą priimtiems pacientams nustatyta didelė rizika pirmajam kardiovaskuliniam reiškiniui atsirasti.

Pacientai buvo gydyti antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pagal gydymo planą, kuriame yra arba amlodipino, arba atenololio) ir arba 10 mg atorvastatino paros doze (n = 5168), arba placebu (n = 5137).

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną

¹ Remiantis reiškinių, kurie pasireiškė per vidutiniškai 3,3 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu. IŠL = išeminė širdies liga. MI= miokardo infarktas.

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74, palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81% vyrų, 19% moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Moterų bendrasis ir kardiovaskulinis mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi vaistinių preparatų sąveika su prieš pradedant tyrimą taikytu antihipertenziniu gydymu. Svarbiausia vertinamoji baigtis (mirtina IŠL + nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo pacientams, gydytiems amlodipinu (SR 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), bet ne tiems, kurie vartojo atenololį (SR 0,83 [0,59‑1,17], p = 0,287).

Be to, atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai aklu būdu atliktu atsitiktinių imčių daugiacentriu placebu kontroliuojamuoju cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimu (angl., The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) su 40‑75 metų pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Visiems pacientams nustatytas bent vienas iš šių rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n = 1428), arba placebą (n = 1410) vidutiniškai 3,9 stebėjimo metus.

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną:

¹ Remiantis reiškinių, kurie pasireiškė per vidutiniškai 3,9 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

ŪMI = ūminis miokardo infarktas. KŠO = koronarų šuntavimo operacija. IŠL = išeminė širdies liga. MI = miokardo infarktas. PTKA = perkutaninė transliuminalinė koronarinė angioplastika.

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantys insultai

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]), kuriame dalyvavo 4731 pacientas, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL), metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui. 60% pacientų buvo 21‑92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių vidutinė MTL koncentracija kraujyje prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ir 129 mg/dl (3,3 mmol/l), vartojant placebą. Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15% (SR 0,85, 95% PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95% PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius), palyginti su placebu. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties vartojant atorvastatiną buvo 9,1% (216/2365), palyginti su 8,9% (211/2366), vartojant placebą.

Vėlyvoji (angl. post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218/2365, 9,2%, palyginti su 274/2366, 11,6%, p = 0,01), o hemoraginis insultas dažniau (55/2365, 2,3%, palyginti 33/2366, 1,4%, p = 0,02), palyginti su placebu.

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 4,06, 95% PI, 0,84‑19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 1,64; 95% PI, 0,27‑9,82).
• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4/701, vartojant placebą; SR 4,99; 95% PI, 1,71‑14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102/701, vartojant placebą; SR 0,76; 95% PI, 0,57‑1,02). Yra tikimybė, kad ši rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę 

Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6% (7/45), palyginti su 10,4% (5/48), vartojant placebą. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9% (77/708), palyginti su 9,1% (64/701), vartojant placebą.

Vaikų populiacija

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija 6-17 metų vaikams ir paaugliams

Atliktas 8 savaičių atviras atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos, saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais, kuriems genetiškai buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija ir išmatuota pradinė MTL cholesterolio koncentracija ≥ 4 mmol/l. Į tyrimą buvo įtraukti iš viso 39 vaikai ir paaugliai (6‑17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6‑12 metų, I stadija pagal Tanner skalę), B kohortoje – 24 vaikai (10‑17 metų, II arba didesnė stadija pagal Tanner skalę). 

Pradinė atorvastatino paros dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė, o B kohortoje – viena 10 mg tabletė per parą. Jeigu 4-tą savaitę tiriamojo kraujyje nebuvo pasiekta tikslinė MTL cholesterolio koncentracija < 3,35 mmol/l ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, atorvastatino dozė buvo padvigubinta. 

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL cholesterolio ir apolipoproteino B rodmenys 2-ą savaitę sumažėjo. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, rodmenys sumažėjo papildomai anksčiausiai dar po 2 savaičių pirmojo įvertinimo po dozės padidinimo metu. Vidutinis procentinis lipidų rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar tiriamieji ir toliau vartojo pradinę, ar padvigubintą dozę. Aštuntą savaitę vidutinis procentinis MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio rodmenų, palyginti su pradiniais, pokytis esant įvairioms ekspozicijoms buvo atitinkamai maždaug 40% ir 30%.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 10‑17 metų vaikams ir paaugliams

Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo su pratęsimo atviru būdu faze duomenimis, 187 berniukai ir 10‑17 metų mergaitės, kurioms jau buvo pirmosios menstruacijos (vidutinis amžius 14,1 metų), kuriems buvo diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (ŠH) arba sunki hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Pirmas 4 savaites buvo vartota 10 mg atorvastatino dozė (vieną kartą per parą) ir, jeigu MTL cholesterolio koncentracija buvo > 3,36 mmol/l, padidinta iki 20 mg. Atorvastatinas per 26 savaičių dvigubai aklą fazę reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas. Atorvastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija, kuri buvo pasiekta per 26 savaičių dvigubai aklą fazę, buvo 3,38 mmol/l (kitimo sritis: 1,81‑6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (kitimo sritis: 3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas vaikų tyrimas, kurio metu buvo palygintas atorvastatino vartojimas su kolestipolio vartojimu 10‑18 metų pacientams, kuriems diagnozuota hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25), palyginti su kolestipoliu (n = 31), reikšmingai sumažino MTL cholesterolio koncentraciją 26-tą savaitę (p < 0,05).

Labdaringo vartojimo tyrime su pacientais, kuriems buvo diagnozuota sunki hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), dalyvavo 46 vaikai, gydyti atorvastatinu, kurio dozė buvo palaipsniui didinama atsižvelgiant į atsaką (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino dozę per parą). Tyrimas truko 3 metus: MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 36%.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą nenustatytas. 

Europos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agency) nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su atorvastatinu naujagimiams, kūdikiams ir vaikams nuo 0 iki 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterolemiją, ir naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, kombinuotą (mišrią) hipercholesterolemiją, pirminę hipercholesterolemiją bei vartojant kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Farmakokinetika ir vaistinių preparatų metabolizmas.

Absorbcija

Išgertas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 1–2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95–99% biologinio atorvastatino tirpalo prieinamumo. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12%, aktyvios HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas– maždaug 30%. Mažą sisteminį biologinį prieinamumą lemia preparato klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) kepenyse, prieš jam patenkant į sisteminę kraujotaką.

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 litrai, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ³ 98%.

Metabolizmas

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P 450 3A4 izofermentai, atsiranda ortohidroksilinti ir parahidroksilinti dariniai bei įvairūs beta oksidacijos produktai. Be kitų metabolizmo būdų, šie produktai toliau metabolizuojami gliukuronizacijos būdu. Ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-KoA reduktazės aktyvumą in vitro slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70% HMG-KoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo veikliųjų metabolitų.

Išsiskyrimas

Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 14 val. Pusinis HMG-CoA reduktazę slopinančio aktyvumo laikas yra 20–30 val., kadangi jis priklauso ir nuo aktyviųjų metabolitų.

Specialių grupių pacientai

• Senyvi pacientai. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos sveikų senyvų tiriamųjų plazmoje būna didesnės nei jaunų suaugusiųjų, bet poveikis lipidams panašus kaip jaunesnių pacientų grupėje.
• Atviro 8 savaičių tyrimo metu vaikai (6‑17 metų), kuriems buvo ³4 mmol/l, ir nustatyta I stadija pagal Tanner skalę (n = 15) arba II diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir pradinė MTL cholesterolio koncentracija arba didesnė stadija pagal Tanner skalę (n = 24), buvo atitinkamai gydyti 5 mg ar 10 mg kramtomosiomis tabletėmis arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtomis tabletėmis vieną kartą per parą. Vienintelis rodmuo, kurio kintamumas atorvastatino populiacijos FK modelyje buvo reikšmingas, buvo kūno svoris. Nustatyta, kad tariamas išgerto atorvastatino klirensas iš vaikų organizmo yra panašus į suaugusiųjų, apskaičiavus alometriškai pagal kūno svorį. Esant įvairioms atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijoms, nustatytas pastovus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijų sumažėjimas.
• Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų: C_max apie 20% didesnė, AUC apie 10% mažesnis. Toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas, todėl poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.
• Inkstų funkcijos sutrikimas. Inkstų ligos įtakos nedaro nei atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekiui, nei poveikiui lipidų kiekiui kraujo plazmoje.
• Kepenų funkcijos sutrikimas. Lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna reikšmingai didesnė (C_max apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų) negu nesergančių.
• SLOC1B1 polimorfizmas. HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, apykaita kepenyse susijusi su OATP1B1 nešikliu. Pacientams, kuriems yra SLCO1B1 polimorfizmas, yra atorvastatino ekspozicijos padidėjimo rizika, kuri gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Geno, koduojančio OATP1B1, polimorfizmas (SLCO1B1 c.521CC), susijęs su atorvastatino ekspozicijos (AUC) padidėjimu 2,4 karto, palyginti su asmenų, neturinčių šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai sutrinka atorvastatino apykaita šių pacientų kepenyse. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Atorvastatinas nesukėlė mutageninio ir klastogeninio poveikio 4 tyrimuose in vitro ir viename tyrime in vivo. Atorvastatinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms, bet didelės dozės sukėlė kepenų ląstelių adenomas pelių patinams (kai AUC_(0-24) buvo 6‑11 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme) ir kepenų ląstelių vėžį pelių patelėms.

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali sutrikdyti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neveikė žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau vartojant žiurkių ir triušių patelėms toksines dozes, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Sulėtėjo žiurkių jauniklių vystymasis, buvo sumažėjęs ir jų išgyvenimas po gimimo, besiveisiančioms patelėms skiriant dideles atorvastatino dozes. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbia per žiurkių placentą. Atorvastatino koncentracija žiurlių plazmoje buvo panaši į koncentraciją piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių branduolys

Butilhidroksianizolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Laktozė monohidratas

Natrio laurilsulfatas

Natrio-vandenilio karbonatas

Krospovidonas (tipas A)

Magnio stearatas

Dimetikonas 400

Sacharozė

Sorbitano tristearatas

Makrogolio 40 stearatas

2-brom-2-nitropropano-1,3-diolis

Tablečių plėvelė

Baltojo Opadry OYL-28900 sudėtyje yra laktozės monohidrato,hidroksipropilmetilceliuliozės (hipromeliozės 15 CP), titano dioksido (E171) ir makrogolio/PEG 4000.

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

PVC / aliuminio / poliamido / aliuminio lizdinės plokštelės.

Kartono dėžutėje 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 arba 100 tablečių.

DTPE buteliukas. 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.