Atorvastatin Ranbaxy

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atorvastatin Ranbaxy 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

20 mg: sudėtyje yra 76,7 mg laktozės monohidrato, 5,6 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Atorvastatin Ranbaxy 20 mg:

Baltos ar beveik baltos spalvos, plėvele dengta, ovalo formos, apie 6,6 mm pločio ir apie 12,1 mm ilgio tabletė, kurios vienoje pusėje yra užrašas ,,A31“, o kita pusė lygi. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija

Padidėjusio bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B ir trigliceridų koncentracijos kraujyje mažinimas kartu su tinkama dieta suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, arba kombinuota (mišria) hiperlipidemija (pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją atitinkančias IIa arba IIb tipą), tuo atveju, jeigu gydymas dieta ir kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje mažinimas suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Atorvastatinu gydoma kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jeigu jie negalimi.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Papildoma kardiovaskulinių reiškinių profilaktika pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), kartu koreguojant kitus rizikos veiksnius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš pradedant gydymą atorvastatinu, pacientui reikia skirti įprastą cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo atorvastatinu metu. 

Dozė nustatoma individualiai pagal pradinę MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje, gydymo tikslą ir paciento organizmo atsaką.

Įprasta pradinė dozė yra 10 mg vieną kartą per parą. Dozę reikia keisti kas 4 savaites arba rečiau. Didžiausia dozė yra 80 mg vieną kartą per parą.

Pirminė hipercholesterolemija ar kombinuota (mišri) hiperlipidemija

Daugumai pacientų pakanka vartoti po 10 mg atorvastatino kartą per parą. Gydomasis poveikis pasireiškia po 2 savaičių, stipriausias paprastai būna po 4 savaičių. Medikamento vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pradžioje reikia gerti po 10 mg atorvastatino per parą. Paros dozė, atsižvelgiant į paciento būklę, didinama kas 4 savaitės iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg, arba kartu su 40 mg doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Duomenys riboti (taip pat žr. 5.1 skyrių).

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems ligoniams atorvastatino paros dozė yra 10 – 80 mg (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatiną reikia vartoti kartu su kitokiais lipidų kiekį kraujyje mažinančiu gydymo būdu (pvz., MTL afereze) arba jeigu tokių gydymo būdų nėra.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Pirminės profilaktikos tyrimų metu buvo vartota 10 mg paros dozė. Gali prireikti didesnių dozių, norint palaikyti MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje tokiose ribose, kurios nurodytos dabartinėse rekomendacijose.

Inkstų pažeidimas

Dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų pažeidimas

Atorvastatiną reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Atorvastatino negalima vartoti pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi žmonės

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra panašios kaip jaunesniems.

Vaikai ir paaugliai

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gali gydyti tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties, ir jis turi reguliariai iš naujo įvertinti tokių pacientų ligos eigą. 

Rekomenduojama pradinė atorvastatino paros dozė 10 metų ir vyresniems pacientams yra 10 mg, kurią galima palaipsniui didinti iki 20 mg. Dozė turi būti didinama, atsižvelgiant į

individualų vaikų ir paauglių organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Saugumo informacija apie vaikus ir paauglius, gydytus didesnėmis kaip 20 mg (atitinka 0,5 mg/kg kūno

svorio) vaistinio preparato dozėmis, yra ribota. 

6-10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Jaunesniems kaip 10 metų pacientams gydymas atorvastatinu neskiriamas.

Šios grupės pacientams gali labiau tikti kitokios farmacinės formos ar stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatiną reikia vartoti per burną. Visą paros dozę reikia išgerti per vieną kartą bet kuriuo paros metu valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos 

Atorvastatino vartoti negalima pacientams:

• Padidėjęs organizmo jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.
• Aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties transaminazių kiekis kraujo serume daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį.
• Nėštumo, žindymo laikotarpis ir vaisingumo laikotarpis moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Poveikis kepenims

Prieš gydymą atorvastatinu ir periodiškai gydymo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu atsiranda bet koks kepenų pažeidimui būdingas požymis ar simptomas, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimą. Pacientus, kurių kraujyje transaminazių koncentracija padidėjusi, reikia sekti tol, kol ji sunormalės. Jeigu jų kiekis kraujyje tampa daugiau negu tris kartus didesnis už didžiausią leistiną ir toks išsilaiko, rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti atorvastatiną (žr. 4.8 skyrių).

Daug alkoholio vartojančius ir (arba) yra kepenų liga sirgusius žmones atorvastatinu reikia gydyti atsargiai.

Insulto profilaktika labai sumažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje (SPARCL tyrimas)

Vėlyvoji (angl. post-hoc) insulto pogrupio pacientų, nesergančių koronarine širdies liga (KŠL), kurie neseniai patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), duomenų analizė parodė hemoraginio insulto padažnėjimą pacientams, kurie gydyti pradine 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu. Rizikos padidėjimas buvo ypač pastebimas pacientams, kurie prieš patekdami į tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą arba mažą galvos smegenų infarktą (lakūninį infarktą). Pacientams, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą, rizikos ir naudos santykis vartojant 80 mg atorvastatino dozę nežinomas, taigi prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai apsvarstyti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis skeleto raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį skeleto raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, kuri gali progresuoti ir pasireikšti gyvybei pavojinga būklė rabdomiolizė, kuriai būdinga žymus kreatinfosfokinazės (KFK) koncentracijos kraujyje padidėjimas (daugiau kaip 10 kartų viršija VNR), mioglobinemija ir mioglobinurija, dėl kurios gali pasireikšti inkstų nepakankamumas.

Prieš pradedant gydymą

Atorvastatiną reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra rabdomiolizę predisponuojančių veiksnių. Prieš pradedant gydymą statinais, KFK koncentraciją kraujyje reikia išmatuoti šiais atvejais:

- jeigu pacientas serga inkstų funkcijos sutrikimu;

- jeigu pacientas serga hipotiroze;

- jeigu pacientas arba jo kraujo giminaičiai serga arba sirgo įgimtu raumenų sutrikimu;

- jeigu anksčiau pasireiškė statinų ar fibratų toksinis poveikis raumenims;

- jeigu pacientas anksčiau sirgo kepenų liga ir (arba) vartoja daug alkoholio;

- atsižvelgiant į rabdomiolizę perdisponuojančius veiksnius, tokių tyrimų būtinybę reikia apsvarstyti senyviems pacientams (vyresniems kaip 70 metų);

- kai plazmoje yra padidėjęs aktyvumas, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių) 

Tokiais atvejais reikia nustatyti laukiamos gydymo naudos ir rizikos santykį ir rekomenduojama stebėti paciento būklę. 

Jeigu KFK koncentracija kraujyje yra reikšmingai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymo atnaujinti negalima.

Kreatinfosfokinazės koncentracijos kraujyje matavimas

Kreatinfosfokinazės (KFK) koncentracijos kraujyje negalima matuoti po intensyvios treniruotės arba esant kitoms priežastims, dėl kurių gali padidinti KFK koncentracija kraujyje, nes gali būti sunku įvertinti tyrimų duomenis. Jeigu prieš pradedant tyrimą KFK koncentracija kraujyje yra reikšmingai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), koncentraciją reikia išmatuoti dar kartą po 5‑7 parų ir duomenis patvirtinti.

Gydymo metu

• Pacientų reikia paprašyti, kad nedelsdami praneštų apie raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač, jeigu kartu pasireiškia negalavimas ar karščiavimas.

• Jeigu šių simptomų atsiranda vartojant atorvastatiną, reikia išmatuoti KK koncentraciją kraujyje. Jeigu koncentracija yra reikšmingai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.

• Jeigu raumenų pažaidos simptomai sunkūs arba sukelia diskomfortą dienos metu, net jeigu KFK koncentracijos kraujyje padidėjimas yra £5 x VNR, reikia apgalvoti, ar galima nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu.

• Jeigu simptomai išnykta ir KFK koncentracija kraujyje sunormalėja, galima svarstyti, ar atnaujinti gydymą atorvastatinu arba pradėti vartoti kitokį statiną, skiriant vartoti mažiausią dozę ir atidžiai stebint paciento būklę.

• Jeigu KFK koncentracija kraujyje padidėja kliniškai reikšmingai (> 10 x VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė, gydymą atorvastatinu reikia nutraukti.

Kitų vaistinių preparatų vartojimas kartu

Atorvastatiną vartojant kartu su tam tikrais vaistiniais preparatais, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipriais CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.), rabdomiolizės rizika būna didesnė. Miopatijos rizika taip pat gali būti didesnė, vartojant kartu gemfibrozilį ar kitokius fibrino rūgšties darinius, boceprevirą, eritromiciną, niaciną, ezetimibą, telaprevirą arba tipranaviro/ ritonaviro darinius. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia apgalvotai skirti kitokius (nesąveikaujančius) vaistinius preparatus.

Buvo gauta labai nedaug pranešimų apie imuninę nekrolizuojančią miopatiją (IMNM) bei autoimuninę miopatiją susijusią su kai kurių statinų vartojimu. IMNM būdinga: proksimalinis raumenų silpnumas ir padidėjęs kreatino kinazės kiekis, kuris išlieka, net ir nutraukus gydymą statinais. 

Tais atvejais, kai šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu su atorvastatinu būtina, reikia atidžiai įvertinti vartojimo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama sumažinti didžiausią atorvastatino dozę. Be to,  vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, reikia apgalvotai skirti mažesnę pradinę atorvastatino dozę ir rekomenduojama šiuos pacientus tinkamai stebėti (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatiną nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi, todėl taikant gydymą fuzido rūgštimi, reikia apgalvotai laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas vaikams ir paaugliams

Saugumas vaikų ir paauglių vystymuisi nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač taikant ilgalaikį gydymą, pavieniais atvejais pasireiškė intersticinė plaučių liga (žr. 4.8 skyrių). Gali atsirasti tokių simptomų: dusulys, sausas kosulys ir bendros sveikatos būklės pablogėjimas (nuovargis, kūno svorio mažėjimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui pasireiškė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Kai kurie duomenys rodo, kad statinai, kaip klasė, didina gliukozės koncentraciją kraujyje. Kai kuriems pacientams, turintiems didelę riziką sirgti diabetu, gali sukelti hiperglikemiją, kurią reikia koreguoti kaip diabetą. Tačiau šią riziką nusveria kraujagyslių ligų rizikos mažinimas statinais ir todėl tai neturėtų būti priežastis nutraukti gydymą statinais. Rizikos grupės pacientai (gliukozės kiekis nevalgius 5,6-6,9 mmol/L, KMI>30kg/m² , padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) turėtų būti stebimi kliniškai ir biochemiškai pagal nacionalines rekomendacijas.

Pagalbinės medžiagos

Atorvastatin Ranbaxy sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius, galaktozės netoleravimas arba gliukozė - galaktozės malabsorbcija.

Atorvastatin Ranbaxy vienoje tabletėje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t.y. jis iš esmės yra be natrio.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P450 3A4 (CYP3A4) izofermentai ir jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos OATP1B1 pernešėjo, substratas. Kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriai, vartojamo atorvastatino koncentracijos plazmoje gali padidėti ir padidėti miopatijos rizika. Rizika gali padidėti ir atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibrino rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Jeigu negalima išvengti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu, reikia apgalvotai skirti vartoti mažesnę pradinę ir didžiausią atorvastatino dozes, ir rekomenduojama tinkamai stebėti pacientą (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: eritromicinas, diltiazemas, verapamilis, flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą, taigi vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Todėl jeigu pacientas kartu vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, reikia apgalvotai skirti mažesnę didžiausią atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę. Tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę rekomenduojama pradėjus gydymą arba pakeitus šio inhibitoriaus dozę.

CYP3A4 sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromą P450 3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, paprastosios jonažolės preparatais), gali kintamai sumažėti atorvastatino koncentracija plazmoje. Dėl dvejopo sąveikos su rifampinu būdo (citochromo P450 3A4 sužadinimo ir OATP1B1 pernašos kepenų ląstelėse slopinimo), atorvastatiną rekomenduojama vartoti kartu su rifampinu, nes pavartojus atorvastatino vėliau po to, kai buvo pavartota rifampino, reikšmingai sumažėjo atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampino įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma, todėl jeigu negalima išvengti vartojimo kartu, reikia tinkamai stebėti vaistinio preparato veiksmingumą pacientui.

Pernašos inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis, fibrino rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas kartais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su fibrino rūgšties dariniais, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, reikia skirti mažiausią gydomąjį poveikį sukeliančią atorvastatino dozę ir pacientą tinkamai stebėti (žr. 4.4 skyrių)

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Ezetimibą vartojant kartu su atorvastatinu, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo metabolitų koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 25 % mažesnė, tačiau poveikis lipidams buvo stipresnis, negu vartojant kiekvieno medikamento atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, pasireiškė raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali prireikti laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Kolchicinas

Nors atorvastatino ir kolchicino sąveikos tyrimai nebuvo atlikti, atorvastatiną vartojant kartu su kolchicinu buvo gauta pranešimų apie miopatijos atvejus, todėl atorvastatino skiriant kartu su kolchicinu turi būti imamasi atsargumo priemonių.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino paros doze, digoksino pusiausvyros apykaitos koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksino vartojančius pacientus būtina tinkamai sekti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracija plazmoje padidėja.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozę vartojant kartu su varfarinu, per pirmąsias 4 šių dozių vartojimo paras nedaug maždaug 1,7 sekundės pailgėjo protrombino laikas, kuris sunormalėjo per 15 gydymo atorvastatinu parų. Kliniškai reikšmingas poveikis krešėjimui pasireiškė tik labai retais atvejais, tačiau pacientams, kurie vartoja kumarino grupės antikoaguliantų, prieš pradedant vartoti atorvastatiną, reikia išmatuoti protrombino laiką ir gydymo pradžioje jį dažnai tikrinti, kad būtų galima įsitikinti, jog nėra reikšmingo protrombino laiko pailgėjimo. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nebekinta, protrombino laiką galima stebėti tokiais laiko intervalais, kokiais paprastai rekomenduojama tikrinti kumarino grupės antikoaguliantų vartojantiems pacientams. Jeigu keičiama atorvastatino dozė arba jo vartojimas nutraukiamas, reikia kartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, nevartojantiems antikoaguliantų.

Vaikai ir paaugliai

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vaikų ir paauglių organizme nežinoma. Gydant vaikus ir paauglius, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiųjų organizme ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis x-kartų, parodo paprastą santykį vartojant kartu ir vieną atorvastatiną (pvz., 1-kartą = pokyčio nebuvo). Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Yra viena ar daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir didina vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Be to, išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, 20,4 % sumažėjo aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto ir taip pat padidino aktyvios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendro atorvastatino aktyvumo ekvivalentas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą; x 3 = tris kartus per parą; x 4 = keturis kartus per parą.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo)

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, fenazono klirensui poveikio nebuvo arba jis buvo nenustatomas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

4.6 Vaisingumo, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu

(žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorvastatino nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo nėščioms moterims saugumas nenustatytas. Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Retais atvejais dėl HMG-CoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos gimdoje, nustatyta apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali mažinti mevalonato, iš kurio organizme sintezuojamas cholesterolis, koncentraciją vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi nėštumo metu laikinai pertraukus lipidų koncentraciją mažinantį gydymą didelės įtakos ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, neturėtų būti.

Todėl atorvastatinas nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims arba galvojančioms, kad gali būti nėščios, moterims vartoti negalima. Gydymą atorvastatinu nėštumo metu reikia pristabdyti arba iki tol, kol paaiškėja, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Ar atorvastatino bei jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje buvo panašios kaip piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų tikimybės, moterims, vartojančioms Atorvastatin Ranbaxy, žindyti kūdikio negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino žindymo laikotarpiu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia patelių ar patinų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atorvastatinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo16 066 (8755 atorvastatino grupės pacientų, palyginti su 7311 placebo grupės pacientų) pacientų, gydytų vidutiniškai 53 savaites, duomenimis, 5,2 % pacientų nutraukė gydymą atorvastatinu dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4,0 % pacientų placebo grupėje.

Toliau nurodytas nepageidaujamas atorvastatino poveikis pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir gydant šiuo medikamentu po to, kai jis pateko į rinką.

Reakcijų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥1/100, < 1/10); nedažnas (≥ 1/1000, < 1/100), reti ≥ (> 1/10000, < 1/1000), labai reti (≤ 1/10000); dažnis nežinomas (negali būti įvertinta remiantis turimais duomenimis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: galvos svaigimas, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regėjimo sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni spengimas ausyse.

Labai reti: prikurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų kaupimasis virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, vėmimas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežėjimas, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę raudonę (eritema), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą bei toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, galūnių skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslių plyšimu.

Dažnis nežinomas: imuninė nekrotizuojanti miopatija (IMNM).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija,  krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, kūno svorio padidėjimas, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Kai kurių atorvastatino, kaip ir kitokių HMG-CoA reduktazės inhibitorių, vartojančių žmonių kraujo serume padidėjo transaminazių kiekis. Paprastai padidėjimas būdavo mažas ir trumpalaikis, gydymo dėl jo nutraukti nereikėdavo. Klinikai reikšmingas transaminazių koncentracijos padidėjimas kraujo serume (> 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį) pasireiškė tik 0,8 % atorvastatino vartojusių pacientų. Padidėjimas priklausė nuo dozės ir visiems tiriamiesiems buvo grįžtamas.

Klinikinių tyrimų metu 2,5 % atorvastatino, kaip ir kitokių HMG-CoA reduktazės inhibitorių, vartojusių ligonių kraujo serume kreatinfosfokinazės (KFK) kiekis tapo daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį. 0,4% atorvastatino vartojusių pacientų kraujo serume KFK koncentracija buvo 10 kartų didesnė už didžiausią leistiną kiekį. (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai ir paaugliai

Klinikinių tyrimų saugumo duomenų bazėje yra saugumo duomenys apie 249 vaikus ir paauglius, kurie vartojo atorvastatiną, iš jų 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų amžius buvo nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alanino aminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Remiantis turimais duomenimis, tikimasi, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas vaikams yra toks pat kaip suaugusiesiems. Šiuo metu ilgalaikio saugumo vaikams ir paaugliams patirtis yra ribota.

Vaistų klasės poveikis

• Lytinės funkcijos sutrikimas
• Depresija
• Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių)
• Cukrinis diabetas: dažnumas priklauso nuo rizikos faktorių buvimo ar nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥5.6 mmol/L, KMI>30kg/m² , padidėjusi trigliceridų koncentracija, praeityje pasireiškusi hipertenzija).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo nėra. Vaisto perdozavus, gydoma tinkamomis simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Reikia tirti kepenų funkciją, nustatinėti KFK kiekį kraujo serume. Kadangi daug atorvastatino jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, todėl hemodializė jo klirensui didesnės įtakos neturėtų daryti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - lipidų koncentraciją reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG-CoA reduktazės, t. y. sintezės greitį ribojančio fermento, 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančio mevalonatu, t. y. pirminė medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį, aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL. MTL katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių trauka šiems lipoproteinams yra didelė, t. y. MTL receptoriai. 

Slopindamas HMG-CoA reduktazės aktyvumą, atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją serume ir dėl to sumažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, daugėja MTL receptorių kepenų ląstelių paviršiuje, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama.

Atorvastatinas mažina MTL gamybą ir MTL dalelių kiekį. Vaistinis preparatas stipriai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, siejamą su palankiu cirkuliuojančių MTL dalelių kokybės pokyčiu. Atorvastatinas veiksmingai mažina MTL cholesterolio koncentraciją pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, organizme. Šios grupės pacientai paprastai nereaguoja į lipidų koncentraciją mažinančius vaistinius preparatus.

Atsako priklausomybės nuo dozės tyrimo duomenimis, atorvastatinas mažino bendrojo cholesterolio (30‑46 %), MTL cholesterolio (41‑61 %), apolipoproteino B (34‑50 %) ir trigliceridų (14‑33 %) koncentracijas, bet nepastoviai didino didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-C) ir apolipoproteino A1 koncentracijas. Šie duomenys atitinka pacientų, sergančių heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeiminėmis hipercholesterolemijos formomis ir mišria hiperlipidemija, įskaitant pacientus, kurie serga nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu, duomenis.

Įrodyta, kad bendrojo cholesterolio (C), MTL cholesterolio (MTL-C) ir apolipoproteino B (Apo B) koncentracijų sumažėjimas mažina kardiovaskulinių reiškinių ir kardiovaskulinio mirtingumo riziką.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Keliuose centruose atliktame 8 savaičių trukmės atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Iš šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimo vidurkis buvo maždaug 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

Aterosklerozės grįžtamumo, taikant intensyvų lipidų koncentraciją mažinantį gydymą, tyrimo (angl., the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study [REVERSAL]) metu intensyvus lipidų koncentracijos kraujyje mažinimas 80 mg atorvastatino doze buvo palygintas su įprastos apimties lipidų koncentracijos kraujyje mažinimu 40 mg pravastatino doze pacientams, sergantiems vainikinių kraujagyslių ateroskleroze, atliekant intravaskulinį ultragarsinį tyrimą (IVUG) angiografijos metu pacientams, kurie serga išemine širdies liga. Šio dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių daugiacentrio kontroliuojamojo klinikinio tyrimo metu 502 pacientams IVUG buvo atlikta prieš pradedant tyrimą ir 18-tą mėnesį. Atorvastatino grupėje (n = 253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendro ateromų tūrio (svarbiausias tyrimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, palyginti su pradiniu, atorvastatino grupėje buvo -0,4 % (p = 0,98), pravastatino grupėje +2,7 % (p = 0,001) (n = 249). Atorvastatino poveikį palyginus su pravastatino, skirtumas statiškai reikšmingas (p = 0,02). Šio tyrimo metu intensyvaus lipidų koncentracijos kraujyje mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosios baigtims (pvz., revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtino miokardo infarkto, koronarinės mirties) netirta. 

Atorvastatino grupėje MTL cholesterolio koncentracija kraujyje sumažėjo vidutiniškai 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), palyginti su pradine 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), o pravastatino grupėje MTL cholesterolio koncentracija kraujyje sumažėjo vidutiniškai 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), palyginti su pradine 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją kraujyje 34,1 % (pravastatinas: -18,4 %, p < 0,0001), vidutinę trigliceridų koncentraciją kraujyje 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p < 0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją kraujyje 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją kraujyje 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p = nereikšmingas). CRB (C reaktyvinio baltymo) atorvastatino grupėje sumažėjimo vidutiniškai 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino grupėje (p < 0,0001).

Tyrimo duomenys gauti, vartojant 80 mg dozę, taigi jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms

Saugumo ir toleravimo duomenys abiejose gydymo grupėse buvo panašūs. 

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo atorvastatinu įtaka kardiovaskuliniam mirtingumui ir sergamumui šio tyrimo metu netirta. Taigi šių pastebėjimų rezultatų  klinikinė reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimo metu įvertintas 80 mg atorvastatino vartojimas 3086 pacientų (atorvastatino n = 1538, placebo n = 1548), sergančių ūminiu koronariniu sindromu (ne Q bangos MI ar nestabiliąja angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir tęstas 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės jungtinės vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kurių priežasčių, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino riziką 16 % (p = 0,048). Rizika sumažėjo daugiausiai dėl pakartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais sumažėjimo 26 % (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys nepasiekė statistinio reikšmingumo (bendrai: placebas: 22,2 %, atorvastatinas: 22,4 %).

Atorvastatino saugumo savybės MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytas 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai išeminei širdies ligai buvo įvertintas dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamojo Anglijoje ir Skandinavijoje atlikto širdies vertinamųjų baigčių tyrimo su lipidų koncentracijos kraujyje mažinimo grupe metu (angl., Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]). Tyrime dalyvavo hipertenzija sergantys 40‑79 metų pacientai, anksčiau nepatyrę miokardo infarkto ir negydyti nuo krūtinės anginos, kurių bendrojo cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti bent 3 iš anksčiau numatytų kardiovaskulinės rizikos veiksnių: vyriška lytis, amžius ≥ 55 metų, rūkymas, cukrinis diabetas, IŠL istorija pirmos eilės kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau pasireiškę cerebrovaskuliniai reiškiniai, specifiniai EKG sutrikimai, proteinurija ar albuminurija. Ne visiems į tyrimą priimtiems pacientams nustatyta didelė rizika pirmajam kardiovaskuliniam reiškiniui atsirasti. 

Pacientai buvo gydyti antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pagal gydymo planą, kuriame yra arba amlodipino, arba atenololio) ir arba 10 mg atorvastatino paros doze (n = 5168), arba placebu (n = 5137). 

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74, palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Moterų bendrasis ir kardiovaskulinis mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi vaistinių preparatų sąveika su prieš pradedant tyrimą taikytu antihipertenziniu gydymu. Svarbiausia vertinamoji baigtis (mirtina IŠL + nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo pacientams, gydytiems amlodipinu (SR 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008), bet ne tiems, kurie vartojo atenololį (SR 0,83 (0,59‑1,17), p = 0,287).

Be to, atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai aklu būdu atliktu atsitiktinių imčių daugiacentriu placebu kontroliuojamuoju cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimu (angl., The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)) su 40‑75 metų pacientais, sergančiais 2 tipo diabetu, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Visiems pacientams nustatytas bent vienas iš šių rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n = 1428), arba placebą (n = 1410) vidutiniškai 3,9 stebėjimo metus.

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantys insultai

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]), kuriame dalyvavo 4731 pacientas, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL), metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui. 60 % pacientų buvo 21‑92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių vidutinė MTL koncentracija kraujyje prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ir 129 mg/dl (3,3 mmol/l), vartojant placebą. Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15 % (SR 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius), palyginti su placebu. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties vartojant atorvastatiną buvo 9,1 % (216/2365), palyginti su 8,9 % (211/2366), vartojant placebą. 

Vėlyvoji (angl. post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218/2365, 9,2 %, palyginti su 274/2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas dažniau (55/2365, 2,3 %, palyginti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), palyginti su placebu.

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 4,06, 95 % PI, 0,84‑19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 1,64; 95 % PI, 0,27‑9,82).

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4/701, vartojant placebą; SR 4,99; 95 % PI, 1,71‑14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102/701, vartojant placebą; SR 0,76; 95 % PI, 0,57‑1,02). Yra tikimybė, kad ši rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį insultą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę.

Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6 % (7/45), palyginti su 10,4 % (5/48), vartojant placebą. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9 % (77/708), palyginti su 9,1 % (64/701), vartojant placebą.

Vaikai ir paaugliai

6-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Atliktas atviras 8 savaičių trukmės atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos bei saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiniais tyrimais buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir nustatyta pradinė MTL cholesterolio koncentracija ≥ 4 mmol/l. Į tyrimą iš viso buvo įtraukti 39 vaikai ir paaugliai (6-17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6-12 metų), kuriems nustatytas 1 laipsnio subrendimas pagal Tanner. B kohortoje buvo 24 vaikai ir paaugliai (10-17 metų), kuriems nustatytas ≥ 2 laipsnio subrendimas pagal Tanner. 

Pradinė atorvastatino dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė per parą, o B kohortoje 10 mg tabletė per parą. Jeigu tiriamojo MTL-cholesterolio koncentracija 4-tą savaitę nesumažėjo žemiau numatyto < 3,35 mmol/l lygmens ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, atorvastatino dozė buvo padvigubinta.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL-cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL-cholesterolio ir apolipoproteino B rodmenys 2-ąją savaitę buvo sumažėję. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, padidinus dozę, praėjus 2 savaitėms po ankstesnio įvertinimo, rodmenys sumažėjo papildomai. Vidutinis procentinis lipidų rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus, nežiūrint, ar toliau buvo vartota pradinė dozė, ar dozė buvo padvigubinta. 8-tą savaitę procentinis MTL-cholesterolio ir bendrojo cholesterolio pokytis, palyginti su pradiniu, buvo atitinkamai maždaug 40 % ir 30 % įvairių ekspozicijų ribose.

10-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamojo tyrimo, atlikto po atviros fazės, metu 187 10-17 metų berniukai ir mergaitės po menarchės (vidutinis amžius 14,1 metų), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (ŠH) arba sunkia hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo paskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Atorvastatino (vieną kartą per parą) dozė pirmas 4 savaites buvo 10 mg ir padidinta iki 20 mg, jeigu MTL-cholesterolio koncentracija buvo > 3,36 mmol/l. Atorvastatinas per 26 savaičių dvigubai aklą fazę reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL-cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas. Vidutinė pasiekta MTL-cholesterolio koncentracija per 26 savaičių dvigubai aklą fazę atorvastatino grupėje buvo 3,38 mmol/l (ribos: 1,81-6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (ribos: 3,93-9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas tyrimas, kurio metu atorvastatinas palygintas su kolestipoliu, su 10-18 metų vaikais ir paaugliais, sergančiais hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25) reikšmingai sumažino MTL-cholesterolio koncentraciją 26-tą savaitę (p < 0,05), palyginti su kolestipoliu (n = 31).

“Paskutinės vilties” vaisto vartojimo tyrime su pacientais, kurie serga sunkia hipercholesterolemija (įskaitant homozigotine hipercholesterolemija), dalyvavo 46 vaikai ir paaugliai, kurie vartojo pagal atsaką palaipsniui pritaikytą atorvastatino dozę (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino per parą). Tyrimas truko 3 metus. MTL-cholesterolio koncentracija sumažėjo 36 %.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant sergamumą ir mirtingumą netirtas. 

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti atorvastatino tyrimų rezultatus, gydant kūdikius ir vaikus iki 6 metų, sergančius heterozigotine hipercholesterolemija, ir gydant kūdikius, vaikus ir paauglius iki 18 metų, sergančius homozigotine šeimine hipercholesterolemija, mišria hipercholesterolemija, pirmine hipercholesterolemija, ir vartojant vaistinį preparatą kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams ir paaugliams).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Pavartotas per burną atorvastatinas rezorbuojamas greitai, C_max atsiranda per 1 - 2 valandas. Rezorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95 – 99 % tirpalo biologinio prieinamumo. Absoliutus vidutinis atorvastatino biologinis prieinamumas yra 12 %, sisteminis HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos – maždaug 30 %. Mažą biologinį prieinamumą lemia preparato metabolizmas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l. 98 % atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų.

Metabolizmas

Atorvastatinas metabolizuojamas, veikiant citochromo P450 3A4 izofermentams, susidaro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti dariniai bei įvairūs beta oksidacijos produktai. Greta kitų metabolizmo būdų, šios medžiagos toliau metabolizuojamos gliukuronidacijos būdu. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-CoA reduktazės aktyvumą slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70 % HMG-CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo kraujyje priklauso nuo aktyviųjų vaistinio preparato metabolitų.

Eliminacija

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai slopina HMG-CoA reduktazės aktyvumą panašiai kaip atorvastatinas. Apie 70 % kraujyje esančios HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos būna susijusios su veikliais metabolitais.

Specialių grupių pacientai 

Senyvi žmonės: Atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija sveikų senyvų pacientų plazmoje būna didesnė, nei jaunų suaugusių asmenų, bet poveikis lipidams būna panašus kaip ir jaunesnių suaugusių žmonių organizme.

Vaikai ir paaugliai:  Atviro 8 savaičių trukmės tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6-17 metų), kuriems nustatytas 1 (n = 15) ar ≥2 (n = 24) laipsnio subrendimas pagal Tanner, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija ir kurių pradinė MTL-cholesterolio koncentracija buvo ≥4 mmol/l, vartojo atitinkamai 5 mg ar 10 mg kramtomųjų tablečių arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtų atorvastatino tablečių dozę vieną kartą per parą. Vienintelis reikšmingas kovariacijos kintamasis atorvastatino farmakokinetikos populiacijos modeliuose buvo kūno svoris. Pasirodė, kad apskaičiavus pagal kūno svorį, menamas per burną pavartoto atorvastatino klirensas iš vaikų ir paauglių organizmo buvo panašus į suaugusiųjų. Stebėtas pastovus MTL-cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijų sumažėjimas įvairių atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijų ribose.

Lytis: Atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija moterų ir vyrų plazmoje yra skirtinga (moterų: C_max maždaug 20 % didesnė, AUC maždaug 10 % mažesnė). Tokie skirtumai yra kliniškai nereikšmingi, todėl poveikis lipidams moterų ir vyrų organizme kliniškai reikšmingai nesiskiria.

Inkstų funkcijos sutrikimas: Inkstų ligos įtakos atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracijai kraujo plazmoje ir poveikiui lipidų kiekiui nedaro.

Kepenų funkcijos sutrikimas: Lėtine alkoholinė kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino ir veiklių jo metabolitų koncentracija būna daug didesnė (C_max apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų) negu nesergančių.

SLOC1B1 polimorfizmas: HMG-CoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, patekimas į kepenis apima ir OATP1B1 pernešimą. Pacientams, turintiems SLCO1B1 polimorfizmą, yra pavojus, kad gali padidėti atorvastatino poveikis ir tai gali padidinti rabdomiolizės pavojų (žr. 4.4. skyrių). Asmenims, turintiems geno OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmą, atorvastatino ekspozicija (AUC) yra 2,4 karto stipresnė nei asmenims, neturintiems šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

4 tyrimai in vitro bei 1 tyrimas in vivo mutageninio ar klastogeninio atorvastatino poveikio neparodė.

Žiurkėms kancerogeninio poveikio atorvastatinas nesukėlė, bet didelės dozės pelių patinams padažnino hepatoceliulinės adenomos, patelėms – hepatoceliulinės karcinomos atsiradimą (preparato kiekis, atsižvelgiant į AUC_(0-24), buvo 6 - 11 kartų didesnis nei pasiekus didžiausią paros dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui).

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-CoA reduktazės inhibitoriai gali neigiamai paveikti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neįtakojo žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau žiurkių ir triušių patelėms duotos toksinės dozės  turėjo poveikį  vaisiaus vystymuisi. Žiurkių jauniklių vystymasis buvo sulėtėjęs ir jų gyvybingumas  po gimimo buvo  gerokai mažesnis tais atvejais, kai vaisingoms patelėms buvo skiriamos didelės atorvastatino dozės. Yra įrodymų, kad žiurkių patelėms preparatas praėjo placentą. Nustatyta, kad žiurlių plazmoje atorvastatino koncentracija buvo tokia pat kaip ir jų piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria su moters pienu. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio-vandenilio karbonatas

Bevandenis natrio karbonatas

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Butilhidroksianizolas

Butilhidroksitoluenas

Tablečių plėvelė

Opadry YS-1-7040 baltasis:

Hipromeliozė

Makrogolis 8000

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti žemesnėje kaip 25⁰ C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Šaltu būdu suformuota lizdinė plokštelė (orientuotas poliamidas/aliuminio folija/PVC) dengta grūdinta aliuminio folija, kurios vidinė pusė padengta karščiui atsparia lako danga.

Pakuotėje yra 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.