Įvadas
Diagnozavus kepenų cirozę, varikozinis stemplės venų išsiplėtimas nustatomas 30 proc. ligonių, o esant dekompensuotai cirozei – 60 proc. ir dažniau. Gastroezofaginis kraujavimas yra viena dažniausių portinės hipertenzijos komplikacijų. Dažniausiai kraujuoja stemplės venos, rečiau – plonosios dvylikapirštės žarnos ar pradinės tuščiosios žarnos dalies ir hemorojinės venos. Tiesa, gastroezofaginis varikozinis kraujavimas yra dažniausias viršutinės virškinimo trakto dalies kraujavimo atvejis – sudaro apie 70 proc. tokių kraujavimų. Per pirmuosius metus, nustačius varikozinį stemplės venų išsiplėtimą, kraujuoja 12–30 proc. ligonių. Kartotiniai ankstyvi ar vėlyvi kraujavimai būna taip pat apie 70 proc. atvejų (1).
Kraujavimo iš varikozinių mazgų rizika
Dėl cirozės atsiradęs aktyvus kraujavimas iš virškinimo trakto trečdalį atvejų baigiasi mirtimi.
Aktyvaus kraujavimo baigtis priklauso nuo kraujavimo kontrolės, komplikacijų gydymo ir prevencijos.
Skiriamos 2 varikozinio kraujavimo fazės: ūmi ir vėlyva. Vėlyvosios fazės metu yra didelė pakartotinio kraujavimo rizika (2). Ūmi fazė prasideda aktyviu kraujavimu. Tik apie 50 proc. pacientų kraujavimas sustoja savaime. Pacientams, kuriems pagal Child klasifikaciją nustatytas C klasės kepenų funkcijos nepakankamumas, spontaninė hemostazė yra ypač mažai tikėtina (3). Be to, portinio spaudimo padidėjimas >20 mmHg yra susijęs su didesne pakartotinio kraujavimo rizika (4). Aktyvi infekcija taip pat didina šią riziką, be to, yra susijusi su daugybiniu organų funkcijos nepakankamumu.
Pasibaigus kraujavimui, per 6 savaites pakartotinio kraujavimo rizika išlieka padidėjusi. Ypač didelė ji yra per pirmąsias 48–72 val. Daugiau nei 50 proc. pakartotinio kraujavimo atvejų nustatoma per pirmąsias 10 dienų po buvusio kraujavimo (5).
Ankstyvo pakartotinio kraujavimo rizikos veiksniai: 1. Amžius >60 metų. 2. Inkstų funkcijos nepakankamumas. 3. Platūs varikoziniai mazgai. 4. Itin aktyvus pirmas kraujavimo epizodas (hemoglobino kiekio sumažėjimas <80 g/l) (5).
Pakartotinio kraujavimo ir mirties rizika pacientams, kurie po pirmojo kraujavimo išgyveno 6 savaites, yra tokia pati, kaip ir nekraujavusiems pacientams. Vienų metų išgyvenamumo prognozė pacientams, kurie po kraujavimo išgyveno 2 savaites, yra 52 proc. (2). Esant aktyviam kraujavimui iš varikozinių mazgų, mirtingumas per 3 dienas siekia 15–20 proc. (6).
Kraujavimo stabdymas
Gydymo tikslai: ·Koreguoti hipovolemiją, stabilizuoti hemodinamiką. ·Kuo greičiau sustabdyti kraujavimą. ·Užkirsti kelią ankstyvam kartotiniam kraujavimui. ·Užkirsti kelią su kraujavimu susijusioms komplikacijoms. ·Koreguoti kepenų funkcijos sutrikimus.
Hemodinamikos stabilizavimas. Turi būti grąžintas netekto kraujo kiekis, esant reikalui, atliekama krešumo faktorių transfuzija. Per pirmas 48 val. gali sumažėti trombocitų. Jei trombocitopenija <50 000/mm3, tuomet indikuotina trombocitų masės transfuzija. Atliekant kraujo komponentų transfuzijas, atkuriant hipovolemiją, svarbu stebėti skysčių balansą, nes esant jų perkrovai, didėja portinis spaudimas ir pakartotinio kraujavimo rizika (7). Pacientams, kuriems skiriami dideli kiekiai kraujo komponentų transfuzijų, turėtų būti stebimas jonizuoto kalcio kiekis kraujyje (kadangi citratai suriša jonizuotą kalcį) ir trombocitopenijos.
Rekombinantinis VIIa faktorius. Kai kuriems pacientams, ypač tiems, kuriems yra skysčių perkrova, kraujavimui stabdyti skiriamos šviežiai šaldytos plazmos gali nepakakti. Atliktuose nedidelės apimties klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad tokiems pacientams rekombinantinis VIIa faktorius padidina serumo protrombino kiekį (8–14). Remiantis 2 atliktų atsitiktinės imties klinikinių tyrimų duomenimis bei 1 metaanalize, nustatyta, kad rekombinantis VIIa faktorius nėra pakankamai efektyvus stabdant aktyvų kraujavimą iš varikozinių mazgų (14–16).
Medikamentinis gydymas. Prieš atliekant endoskopinį tyrimą, gali būti taikomas gydymas vaistais. Skiriama vazopresino derinio su nitroglicerinu, terlipresino, somatostatino ar oktreotido. Šie vaistai stabdo ūminį kraujavimą ir sudaro palankesnes sąlygas atlikti endoskopinį tyrimą ir skleroterapiją.
Intraveninis vazopresinas (0,4 vieneto boliuso, tęsiant 0,4–1 vnt./min. palaikomąją infuziją) sukelia tiesioginį mezenterinių arteriolių vazokonstrikcinį poveikį, sumažina veninio kraujo pritekėjimą į vartų veną ir taip sumažina portinį spaudimą (17). Daugelio klinikinių tyrimų metu analizuotas vazopresino efektyvumas kontroliuojant aktyvų kraujavimą. Skiriant vazopresiną, pradinė hemostazė pasiekiama 60–80 proc. kraujuojančių pacientų, tačiau jis nesumažina pakartotinio kraujavimo ir mirties rizikos (18). Be to, sukeldamas ekstrasplanchninę vazokonstrikciją, gali lemti miokardo, galvos smegenų, žarnyno, galūnių išemiją. Dėl šių priežasčių vazopresinas vartojamas ypač retai. Jei tam tikrais atvejais vazopresino skyrimas yra būtinas, jį rekomenduojama derinti su nitroglicerinu (10–50 μg/min.) – tuomet vazopresinas sukelia hipotenziją vartų venos sistemoje, o nitroglicerinas sumažina jo sisteminį hemodinaminį poveikį (19–22).
Terlipresinas yra sintetinis vazopresino analogas. Pradinė dozė yra 2 mg i/v, kas 4 val. stebimas jo poveikis. Nustojus kraujavimui, dozė gali būti mažinama iki 1 mg i/v. Šio preparato efektyvumas vertintas 20 klinikinių tyrimų (18). Atliktoje metaanalizėje nustatyta, kad terlipresinas statistiškai patikimai efektyviau nei placebas sumažina mirtingumo riziką kraujuojantiems pacientams (RR 0,66; 95 proc. PI 0,49–0,88) (18).
Terlipresinas yra sintetinis vazopresino analogas. Jį galima skirti pakartotinėmis injekcijomis. Terlipresino pradedama skirti nuo 2 mg dozės i/v kas 4 val., o sustojus kraujavimui, jo dozė mažinama kas 4 val. po 1 mg/val. Tyrimuose, kuriuose lygintas terlipresino, somatostatino, oktreotido ir endoskopinio gydymo efektyvumas gydant aktyvų kraujavimą, nustatyta, kad, palyginti terlipresino ir oktreotido poveikį hemodinamiškai stabiliems ciroze sergantiems pacientams, terlipresino poveikis hemodinamikai buvo pastovesnis nei oktreotido.
Somatostatinas ir jo analogai. Somatostatinas slopina vazodilatacinių hormonų, tokių kaip gliukagonas, išsiskyrimą ir tokiu būdu sukelia splanchninę vazodilataciją, sumažina kraujo pritekėjimą į vartų veną (23). Jo skilimo pusperiodis yra labai trumpas, skyla per 1 min. po boliuso infuzijos.
Oktreotidas yra ilgo veikimo somatostatino analogas. Jis skiriamas 50 μg boliusu, toliau tęsiant infuziją 50 μg/val. greičiu 3–5 dienas.
Didesnės oktreotido dozės nepadidina hipotenzinio poveikio vartų venoje, tačiau gali padidinti sisteminį veninį spaudimą. Optimali gydymo trukmė nėra aiški, nors daugumoje atliktų klinikinių tyrimų jis buvo skiriamas 5 dienas.
Buvo atlikti klinikiniai tyrimai, kuriuose lygintas somatostatino ir skleroterapijos efektyvumas stabdant kraujavimą (24–27). Nustatyta, kad skleroterapija nėra efektyvesnė už somatostatiną ar oktreotidą (24). Buvo atliktas atsitiktinės imties tyrimas, kuriame dalyvavo 70 pacientų su aktyviu kraujavimu iš virškinimo trakto. Pacientams buvo skirta somatostatino ar taikoma skleroterapija (25). Pradinė hemostazė (80 ir 83 proc.), ankstyvo pakartotinio kraujavimo rizika (25 ir 17 proc.) ir mirtingumo rizika (29 ir 23 proc.) abiejose tiriamųjų grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė.
Tačiau, atliktų tyrimų duomenimis, taikant abu šiuos gydymo būdus, sumažėja pakartotinio kraujavimo tikimybė, pagerėja išgyvenamumas (28–30). Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 100 aktyviai kraujuojančių pacientų, buvo skiriamas kombinuotas gydymas skleroterapija bei somatostatinu. Nustatyta, kad kombinuota terapija buvo efektyvesnė kontroliuojant aktyvų kraujavimą (92 ir 76 proc.) ir mažinant ankstyvo pakartotinio kraujavimo riziką (93 ir 76 proc.).
Somatostatinas ir endoskopinis mazgų ligavimas. Buvo atlikta keletas tyrimų, kurių metu vertintas kombinuotos terapijos efektyvumas, skiriant medikamentinį gydymą ir varikozinių mazgų ligavimą (31, 32). Atliktų tyrimų duomenimis, kombinuota terapija yra efektyvesnė, nei vien tik endoskopinis mazgų ligavimas (31, 32). Tiesa, įtakos mirtingumui šis gydymas neturėjo.
Endoskopinis gydymas. Endoskopija yra ir diagnostinė, ir gydomoji procedūra esant kraujavimui iš virškinimo trakto. Endoskopinis gydymas gali būti taikomas dvejopai – atliekant skleroterapiją arba liguojant varikozinius mazgus.
Skleroterapijos metu į varikozinį mazgą injekcine adata suleidžiamas sklerozantas.
Liguojant varikozinius mazgus, ant varikozinio mazgo užveržiamas elastinis žiedas.
Balioninė tamponada. Tai geras būdas trumpalaikei hemostazei. Atliktų tyrimų metu nustatyta, kad stabdant kraujavimą balionine tamponada, pradinė hemostazė pasiekiama 30–90 proc. pacientų (32– 37). Efektyvumas priklauso nuo pacientų parinkimo šiam gydymui taikyti, taikomo medikamentinio gydymo ir personalo patirties. Balioninė tamponada dažniausia būna nesėkminga pacientams, kuriems medikamentinis gydymas yra neefektyvus, nustatytas ankstyvas pakartotinis kraujavimas. Balioninei tamponadai naudojami Sengstaken-Blakemore arba Minesotos zondai. Jie įvedami į stemplę griežtai laikantis protokole aprašytų taisyklių.
Viena pagrindinių problemų taikant balioninę tamponadą yra didelė pakartotinio kraujavimo rizika atleidus balioną. Taip pat viena komplikacijų, galinčių sukelti mirtį, yra stemplės plyšimas.
Atliktų tyrimų duomenimis, kraujavimą stabdant balionine tamponada, komplikacijų pasireiškė 14 proc. pacientų. Dažniausia tai buvo atvejai, kai zondą vedė mažai patyręs personalas (33). Be to, zondas turi būti atsargiai vedamas pacientams, kuriems diagnozuotas kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, širdies aritmijos, stemplinės angos išvarža (38).
Transjugulinis intrahepatinis portosisteminis šuntas (TIPS). Atlikti klinikiniai tyrimai su aktyviai kraujuojančiais iš varikozinių mazgų pacientais, kuriems endoskopinis gydymas buvo neefektyvus (kraujavimas pasikartojo per pirmas 72 val.), o chirurginis gydymas kontraindikuotinas dėl gretutinių būklių (sepsio, komos, pneumonijos, dauginio organų funkcijos nepakankamumo, inkstų funkcijos nepakankamumo, kitų sunkių gretutinių patologijų) (39). Šiems pacientams buvo atlikta balioninė tamponada ir per 12 val. suformuotas transjugulinis intrahepatinis portosisteminis šuntas. Hemostazė pasiekta 90 proc. pacientų, 63 proc. pacientų, kuriems nebuvo kvėpavimo funkcijos nepakankamumo, nustatytas 30 dienų išgyvenamumas, 30 dienų išgyvenamumas – 90 proc.
Angiografijos metu suformuojamas mažo rezistentiškumo kanalas tarp hepatinės venos ir intrahepatinės vartų venos dalies (dažniausiai dešinės šakos). Suformuotas šuntas leidžia kraujui grįžti į sisteminę kraujotaką. Jis funkcionuoja taip pat kaip chirurginės operacijos metu suformuoti portokavaliniai šuntai šonas į šoną.
Chirurginis gydymas. Jei kraujavimas po endoskopinio stabdymo nesiliauja arba jei po 24 val. kontroline gastroskopija nustatomas ankstyvas kartotinis kraujavimas, atliekama antroji endoskopinė kraujavimo stabdymo procedūra. Ligoniai, kuriems kraujavimas nesiliauja ar kartojasi, gydomi chirurginiais būdais. Chirurginiam gydymui taikomos šuntinės ir nešuntinės operacijos. Šuntinių operacijų metu suformuojamai portokavaliniai, splenorenaliniai šuntai. Nešuntinių operacijų metu gali būti atliekamas stemplės pjūvis, liguojami kraujuojantys varikoziniai mazgai ir stemplė vėl užsiuvama. Arba gali būti atliekama gastroezofaginės jungties devaskuliarizacija.
Komplikacijų gydymas ir profilaktika
Komplikacijos, susijusios su kraujavimu ar jo gydymu, daro įtaką pacientų mirtingumui (40). Hemostazė dažniausiai yra pasiekiama, tačiau kyla su kraujavimu susijusių komplikacijų. Pagrindinės komplikacijos, galinčios sukelti mirtį, yra aspiracija, pneumonija, sepsis, paūmėjęs lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas, hepatinė encefalopatija, inkstų funkcijos nepakankamumas (3, 40, 41).
Aspiravimas. Daug kraujuojantiems pacientams rekomenduojama endotrachėjinė intubacija (42). Tiesa, nėra aišku, ar ji apsaugo nuo aspiracinės pneumonijos. Vieno atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, rizika gali net padidėti (43). Sprendimas priklauso nuo gydytojo. Endotrachėjinė intubacija, esant hematemezei, prieš endoskopiją palengvina endoskopinę procedūrą, ypač jei pacientas yra intoksikuotas, ažituotas.
Ar nazogastrinio zondo įvedimas apsaugo nuo aspiracijos, taip pat nėra įrodyta. Žinoma, kad zondas užtikrina skrandžio dekompresiją ir palengvina kraujo pašalinimą endoskopi- jos metu. Infekcijos ir antibiotikų var- tojimas. Bakterinės infekcijos nu- statomos 20 proc. ciroze sergan- čių pacientų, kurie stacionarizuo- jami dėl kraujavimo. Daugiau nei 50 proc. pacientų infekcija atsi- randa jau stacionare (44). Šiems pacientams yra padidėjusi mirties rizika (44). Dažniausiai nustatomos infek- cijos: šlapimo takų (apie 12–29 proc.), spontaninis bakterinis pe- ritonitas (7–23 proc.), kvėpavimo takų (6–10 proc.) ir pirminė bak- teremija (4–11 proc.). Daugumos atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, skiriant pro- filaktinį antibakterinį gydymą pa- cientams, sergantiems kepenų ci- roze, sumažinama bakterinių in- fekcijų ir mirtingumo rizika (45– 48). Antibiotikai taip pat sumažina pakartotinio kraujavimo tikimybę pacientams, kurie stacionarizuoti dėl kraujavimo iš stemplės vari- kozinių mazgų (49). Tačiau optimalaus sprendimo, kuriems pacien- tams, kiek ilgai ir kokį antibakterinį gydymą reikia skirti, nėra aišku. Įrodyta profilaktinio antibiotikų skyrimo nauda, tačiau tai įrodančiuose tyrimuose tirta nedidelė imtis pacientų, kuriems kepenų funk- cijos nepakankamumas buvo ne vienodo laipsnio, taip pat skyrėsi ir kraujavimo priežastys (nors dviem trečdaliams buvo diagnozuotas kraujavimas iš stem- plės varikozinių mazgų), be to, skyrėsi antibakteri- nio gydymo taktika. Atlikus 8 placebu kontroliuojamų tyrimų, ku- riuose dalyvavo 864 pacientai, apžvalgą, nustatyta, kad antibakterinis gydymas gerokai sumažino mir- tingumo (reliatyvi rizika (RR) 0,75, 95 proc., pati- kimumo intervalas (PI) 0,55–0,95), bakterinių in-fekcijų, įskaitant bakteriemiją, pneumoniją, spon- taninį bakterinį peritonitą, ir šlapimo takų infekcijų (RR 0,40, 95 proc., PI 0,32–0,51) riziką (44, 50). Buvo atlikta dar viena metaanalizė 12 klinikinių tyrimų, kurių metu lygintos pacientų grupės, skiriant profilaktinį antibakterinį gydymą, placebą ir neski- riant jokio papildomo gydymo. Nustatyta, kad pro- filaktinė antibiotikų terapija sumažina bendrą mir- tingumo (RR 0,79, 95 proc. PI 0,63–0,98), mirtin- gumo nuo bakterinių infekcijų riziką (RR 0,43, PI 95 proc., 0,19–0,97), bakterinių infekcijų (RR 0,35, 95 proc., PI 0,26–0,47), pakartotinio kraujavimo (RR 0,53, 95 proc., PI 0,38–0,74) riziką bei suma- žina stacionarinio gydymo dienų skaičių (vidutinis skirtumas 1,9 dienos, 95 proc., PI 3,8–0,02) (51). Remiantis atliktų tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad pacientams, sergantiems kepenų ciroze ir nustačius kraujavimą iš virškinimo trakto (varikozinių mazgų ar kitos priežasties), turi būti ski- riamas profilaktinis antibakterinis gydymas, geriau- sia prieš endoskopiją (nors efektyvumas nustatytas ir skiriant po jos). Antibakterinio gydymo efektyvumas yra didesnis pacientams, kuriems nustatyta didesnio laipsnio kepenų cirozė (pagal Child klasifikaciją B ar C klasės), tačiau šis gydymas turi būti skiriamas ir sergantiesiems lengvesnio laipsnio ciroze (46). Optimalus antibiotikų vartojimas ir trukmė nėra aiški. Įrodant jų efektyvumą, buvo atlikti tyrimai, ku- rių metu buvo vartojami ne vienodo spektro, skirtin- gų dozių antibiotikai, jų vartojimo trukmė taip pat skyrėsi (nuo vienkartinės dozės iki 10 dienų gydy- mo kurso). Daugeliu atvejų buvo skiriami chino-lonai: ofloksacinas nuo 4 000 mg, norfloksacinas 400–800 mg, ciprofloksacinas 400–1 000 mg. Re- čiau buvo skiriami cefalosporinai, chinolonai ski- riami su amoksicilino ir klavulano rūgšties deriniu, nesiabsorbuojantys antibiotikai, imipenemas. Vieno atsitiktinės imties klinikinio tyrimo duomenimis, palyginti su norfloksacinu, intraveninis ceftriaksonoas (1 g/d. skiriamas savaitę) yra statistiškai patikimai efektyvesnis (52).
Jei pacientai išleidžiami iš stacionaro ir antibakterinis gydymas buvo tęsiamas mažiau nei 7 dienas, ambulatoriškai skiriamas peroralinis norfloksacinas (400 mg 2 k/d.) iki suminės 7 dienų dozės.
Svarbu atsižvelgti į atsparumą antibiotikams. Kai kuriose gydymo įstaigose atsparumas chinolonams tapo svarbia problema (48). Atsparumo chinolonams tikimybė yra padidėjusi pacientams, kuriems spontaninio bakterinio peritonito profilaktikai yra skiriamas peroalinis norfloksacinas (52).
Amerikos kepenų ligų tyrimų asociacija (angl. American Association for the Study of Liver Diseases) išleido antibakterinio gydymo gaires (53): ·Trumpalaikis (maksimaliai 7 dienas) profilaktinis antibakterinis gydymas turi būti skiriamas visiems ciroze sergantiems pacientams, kuriems nustatytas kraujavimas iš virškinimo trakto. Peroralinis norfloksacinas (400 mg 2 k./d.) ar intraveninis ciprofloksacinas (pacientams, kuriems peraoralinis vaisto skyrimas negalimas). ·Pacientams, kurių cirozė pažengusi, geriau skirti intraveninį ceftriaksoną (1 g/d.), ypač besigydantiems centruose, kur nustatytas atsparumas chinolonams.
Hepatinė encefalopatija. Ji turi būti gydoma skiriant laktuliozę ir aktyviai ieškant kitų (be kraujavimo) encefalopatijos priežasčių. Viena galimų priežasčių – hipokalemija, kuri gali išsivystyti dėl padidėjusios amoniako gamybos inkstuose (54). Metabolinė alkalozė, hipokalemija, nulemta diuretikų ar vėmimo, taip pat gali prisidėti skatinant amoniako judėjimą per kraujo ir smegenų barjerą.
Inkstų funkcijos nepakankamumas. Inkstų funkcijos nepakankamumo rizika (dėl ūmios tubulinės nekrozės ar prisidėjusio hepatorenalinio sindromo) gali būti sumažinta koreguojant skysčių balansą ir vengiant aminoglikozidų, nereikalingų transfuzijų.
Kiti požymiai. Alkoholio vartojantiems pacientams turi būti skiriamas tiaminas. Pacientai turi būti stebimi dėl abstinencijos simptomų. Pacientams, kuriems nustatytas mitybos nepakankamumas, galima hipofosfatemija ir hipokalemija, ypač po dekstrozės infuzijų, kadangi po jų serume padidėja insulino koncentracija, skatinamas fosforo ir kalio grįžimas į ląstelę (55).
Apibendrinimas
·Dėl cirozės atsiradęs aktyvus kraujavimas iš virškinimo trakto trečdalį atvejų baigiasi mirtimi. ·Aktyvaus kraujavimo baigtis priklauso nuo kraujavimo kontrolės, komplikacijų gydymo ir prevencijos. ·Endoskopiniam gydymui taikoma skleroterapija, varikozinių mazgų ligavimas. ·Hemostazė efektyvesnė, kai endoskopinis gydymas derinamas su medikamentiniu gydymu. ·Pacientams, kuriems diagnozuotas kraujavimas iš varikozinių mazgų, infekcijų profilaktikai skiriamas antibakterinis gydymas chinolonais.
Parengė gyd. Dalia Kasperavičiūtė
LSMU Gastroenterologijos klinika
Žurnalas „Internistas“