Sandostatin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Sandostatin 0,1 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 0,1 mg oktreotido (oktreotido acetato pavidalu).
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Injekcinis tirpalas.
Skaidrus bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

 Augimo hormono ir IGF-1 (insulin-like growth factor-1) kiekio plazmoje mažinimas arba simptominė kontrolė ligonių, sergančių akromegalija, tokiu atveju, jei minėtų medžiagų kiekiui kontroliuoti chirurginės operacijos ir švitinimo radioaktyviaisiais spinduliais nepakanka. Be to, gydymas Sandostatin tinka akromegalija sergantiems ligoniams, kurių negalima operuoti, kurie būti operuojami nesutinka ar kurie yra gydomi radioaktyviaisiais spinduliais (pastaruoju atveju vaisto vartojama laikinai, t. y. tol, kol atsiras visiškas radioaktyviųjų spindulių poveikis).
 Simptomų, susijusių su aktyviais skrandžio, žarnų ar kasos endokrininiais navikais, lengvinimas. Minėtiems navikams priklauso:
 į vėžį panašūs navikai, kuriems būdingi karcinoidinio sindromo simptomai;
 navikas, išskiriantis vazoaktyvų žarnų peptidą (VIP);
 gliukagonoma;
 gastrinoma, dėl kurios atsiranda Zolingerio ir Elisono sindromas (paprastai vaisto vartojama kartu su protonų siurblio inhibitoriais ar H2 receptorių antagonistais);
 insulinoma (medikamentas tinka hipoglikemijai kontroliuoti prieš operaciją bei palaikomajam gydymui);
 navikas, išskiriantis augimo hormoną išlaisvinantį faktorių(GRF).
Sandostatin navikų neveikia, todėl ligonių, kuriems yra navikas, nuo jo neišgydo.
 ŽIV sergančių ligonių viduriavimo, kurio neįmanoma išgydyti įprastinėmis priemonėmis, kontrolė.
 Komplikacijų po kasos operacijos profilaktika.
 Kraujavimo iš stemplės ir skrandžio varikozinių mazgų stabdymas ligoniams, sergantiems kepenų ciroze (vaisto vartojama ūminiam kraujavimui stabdyti ir jo pasikartojimo profilaktikai). Sandostatin galima vartoti kartu su specifinėmis gydymo priemonėmis, pvz., endoskopine skleroterapija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Akromegalija
Iš pradžių reikia injekuoti po oda kas 8 arba 12 valandų po 0,05-0,1 mg. Dozę reikėtų koreguoti atsižvelgiant į kas mėnesį nustatomą augimo hormono ir IGF-1 kiekį (reikia siekti, kad būtų mažiau negu 2,5 ng/ml augimo hormono ir normalus IGF-1 kiekis), klinikinius simptomus bei toleravimą. Didžiausia paros dozė yra 1,5 mg. Jos viršyti negalima. Ligoniams, kurie vartoja pastovią Sandostatin dozę, augimo hormono kiekį reikėtų nustatyti kas 6 mėnesius. Jei per tris gydymo Sandostatin mėnesius pakankamai nesumažėja augimo hormono kiekis ir klinikiniai simptomai, gydymą reikėtų nutraukti.

Endokrininis skrandžio, žarnų ar kasos navikas
Iš pradžių reikia injekuoti po oda kartą arba du kartus per parą po 0,05 mg. Atsižvelgiant į sukeliamą poveikį, naviko išskiriamų hormonų kiekio pokyčius (jeigu yra karcinoidas, reikia nustatyti išskiriamos su šlapimu 5-hidroksiindolacto rūgšties kiekį) bei vaisto toleravimą, dozavimą galima laipsniškai didinti, t. y. vartoti 3 kartus per parą po 0,1 mg arba net po 0,2 mg. Išimtiniu atveju gali reikėti didesnės dozės. Palaikomoji dozė nustatoma atsižvelgiant į paciento poreikį.
Jei karcinoidą gydant didžiausia toleruojama Sandostatin doze per savaitę ligonio būklė nepagerėja, vaisto toliau vartoti nepatariama.

Įprastinėms gydymo priemonėms atsparus su ŽIV susijęs viduriavimas
Tyrimų duomenimis, optimali pradinė dozė yra 0,1 mg. Ją reikia injekuoti po oda tris kartus per parą. Jei po savaitės gydymo viduriavimas nepraeina, dozavimą galima laipsniškai didinti ir būtinu atveju vartoti 3 kartus per parą net po 0,25 mg. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į tuštinimosi dažnumą bei vaisto toleravimą.
Jei vartojant 3 kartus per parą po 0,25 mg per savaitę būklė nepagerėja, gydymą reikėtų nutraukti.

Komplikacijos po kasos operacijos
Įprastinė dozė yra 0,1 mg. Ją reikia injekuoti po oda tris kartus per parą 7 dienas. Gydymą reikia pradėti operacijos dieną likus iki laparotomijos ne mažiau kaip valandai.

Kraujavimas iš varikozinių skrandžio ir stemplės mazgų
Rekomenduojama 5 dienas nuolatinės infuzijos būdu į veną lašinti kas valandą po 25 mikrogramus preparato. Sandostatin galima skiesti fiziologiniu tirpalu.
Kepenų ciroze sergantys ligoniai, kuriems kraujavo iš varikozinių stemplės ir skrandžio mazgų, nuolatinę Sandostatin injekciją (5 dienas kas valandą į veną buvo suleidžiama net po 50 mikrogramų preparato) toleravo gerai.

Dozavimas pagyvenusiems žmonėms
Duomenų, kad Sandostatin gydomi pagyvenę ligoniai blogiau toleruoja vaistą ar kad jiems reikia keisti dozavimą, nėra.

Dozavimas vaikams
Sandostatin vartojimo vaikams patirtis yra maža.

Dozavimas pacientams, kurių kepenų veikla susilpnėjusi
Ligoniams, sergantiems kepenų ciroze, gali ilgėti vaisto pusinės eliminacijos periodas, todėl gali reikėti koreguoti palaikomąją dozę.

Dozavimas pacientams, kurių inkstų veikla susilpnėjusi
Susilpnėjusi inkstų veikla suleisto po oda oktreotido buvimui organizme, t. y. AUC (plotui, kurį koordinačių sistemoje riboja vaisto koncentracijos ir laiko kreivė), įtakos nedaro, todėl Sandostatin dozę koreguoti nebūtina.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas oktreotidui ar bet kuriai kitai medžiagai, esančiai preparato sudėtyje (žr. 6.1 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kadangi dėl augimo hormoną išskiriančios posmegeninės liaukos naviko padidėjimo kartais atsiranda sunkių komplikacijų, pvz., regėjimo lauko defektų, pacientą būtina labai atidžiai stebėti. Jei pastebima naviko didėjimo požymių, galbūt reikėtų kitokių gydymo priemonių.
15 – 30 % Sandostatin gydomų pacientų pastebėta tulžies akmenų. Paprastai jų būna 5 – 20 % visų žmonių. Dėl to rekomenduojama prieš pradedant vartoti Sandostatin ir gydymo metu kas 6 – 12 mėnesių ultragarsu ištirti ligonio tulžies pūslę. Sandostatin gydomiems pacientams tulžies pūslės akmenys dažniausiai yra besimtomiai. Jei atsiranda akmenligės simptomų, akmenis patariama tirpinti tulžies rūgštimis arba šalinti chirurginiu būdu. Išsamesnės informacijos gali pateikti Novartis Pharma Services Inc. atstovybė Lietuvoje.
Gydant endokrininį skrandžio, žarnų ar kasos endokrininį naviką, retais atvejais, staiga praradus kontolę Sandostatin, gali greitai atsinaujinti sunkūs ligos simptomai.
Oktreotidas augimo hormono ir gliukagono sekreciją slopina stipriau ir ilgiau negu insulino, todėl jis ligoniams, sergantiems insulinoma, gali sunkinti ir ilginti hipoglikemiją. Minėta liga sergančius pacientus gydymo Sandostatin pradžioje bei keičiant dozavimą reikia atidžiai stebėti. Reikšmingus gliukozės koncentracijos kraujyje pokyčius galbūt galima sumažinti vaisto vartojant dažniau, bet mažesnę dozę.
Ligoniams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu, vartojant Sandostatin gali sumažėti insulino poreikis. Sandostatin gydomiems pacientams, kurie cukriniu diabetu neserga arba serga II tipo cukriniu diabetu (sergant šia liga, dalį reikiamo insulino organizmas sintetina pats), pavalgius kraujyje gali padidėti gliukozės kiekis.
Kadangi po kraujavimo iš varikozinių stemplės venų gali dažniau atsirasti nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas ar šia liga sergantiems ligoniams pakisti insulino poreikis, būtina tinkamai stebėti gliukozės kiekį kraujyje.
52 savaičių toksinio poveikio tyrimo su žiurkėmis metu didžiausios dozės (maždaug 40 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui dozę) injekcijos po oda vietoje atsirado (dažniausiai patinams) sarkomų. 52 savaičių toksinio poveikio tyrimo su šunimis metu injekcijos vietoje audinių hiperplazijos ar neoplazijos nepastebėta. Žmonėms, vartojusiems Sandostatin net 15 metų, navikų injekcijos vietose neatsiranda. Remiantis visa informacija daroma išvada, kad žiurkėms atsiradę pokyčiai yra specifiniai šiai gyvūnų rūšiai ir yra nereikšmingi vaisto vartojančiam žmogui.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sandostatin mažina ciklosporino ir lėtina cimetidino rezorbciją iš virškinimo trakto.
Oktreotidas didina kartu su juo vartojamo bromkriptino biologinį pasisavinimą.
Yra šiek tiek duomenų, rodančių, kad Sandostatin analogai gali mažinti junginių, kuriuos metabolizuoja citochromo P450 fermentai, metabolinį klirensą, kuris galbūt priklauso nuo augimo hormono slopinimo. Kadangi prielaidos, jog panašų poveikį gali sukelti ir oktreotidas, atmesti negalima, medikamentų, kuriuos daugiausiai metabolizuoja CTP 3A4 ir kurių mažas terapinis indeksas, pvz., terfenadino, reikėtų vartoti atsargiai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščių moterų ir žindyvių gydymo Sandostatin patirtis yra maža, todėl joms šio preparato reikėtų vartoti tik būtinu atveju.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų apie Sandostatin įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mašinas nėra.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant Sandostatin, dažniausiai atsiranda lokalus nepageidaujamas poveikis ir poveikis virškinimo traktui.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Retai. Padidėjusio odos jautrumo reakcija, laikinas nuplikimas.
Pavieniai atvejai. Anafilaksinė reakcija.
Poodinės injekcijos vietoje atsiradęs skausmas, dūrimo, dilgčiojimo ir deginimo pojūtis, patinimas bei paraudimas retai trunka ilgiau negu 15 minučių. Lokalų nepageidaujamą poveikį galima sumažinti injekuojant iki kambario temperatūros sušildytą preparatą ar didesnės koncentracijos mažesnį tirpalo tūrį.

Širdies sutrikimai
Pavieniai atvejai. Bradikardija.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Ilgai vartojant Sandostatin, gali atsirasti tulžies akmenų (žr. 4.4 skyrių).
Pastebėta pavienių kepenų veiklos sutrikimo, susijusio su Sandostatin vartojimu, atvejų:
 ūminis kepenų uždegimas be tulžies stazės (nutraukus Sandostatin vartojimą, transaminazių romenys sunormalėja);
 lėtai didėjanti hiperbilirubinemija, susijusi su šarminės fosfatazės, gama gliutamiltranferazės ir transaminazių (mažesniu laipsniu) aktyvumo didėjimu.

Virškinimo trakto sutrikimai
Gali pablogėti apetitas, atsirasti pykinimas, vėmimas, pilvo dieglių, pūtimas, didelio dujų kiekio išėjimas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, steatorėja. Nors su išmatomis šalinamų riebalų kiekis, kurį įmanoma nustatyti, gali padidėti, duomenų, kad dėl ilgalaikio gydymo Sandostatin atsiranda rezorbcijos sutrikimo sukeltas maisto medžiagų trūkumas, nėra. Retai nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui gali būti panašus į ūminį žarnų nepraeinamumą: stiprėja pilvo įtempimas, atsiranda stiprus viršutinės pilvo dalies skausmas, pilvas tampa jautrus (jį pacientas saugo nuo bet kokio dirginimo). Nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui galbūt sumažėtų, jei prieš Sandostatin vartojimą, injekcijos metu ir tam tikrą laiką po jos pacientas nevalgytų, kitaip tariant, jei vaisto būtų injekuojama tarp valgymų arba einant gulti.

Endokrininiai sutrikimai
Sandostatin slopina augimo hormono, gliukagono ir insulino sekreciją, todėl gali daryti įtaką gliukozės reguliavimui. Po valgio gali blogėti gliukozės toleravimas ir kai kuriais atvejais dėl ilgalaikio vartojimo gali atsirasti pastovi hiperglikemija. Be to, pastebėta hipoglikemijos atvejų. Retai galimas ūminis kasos uždegimas. Paprastai toks poveikis atsiranda pirmosiomis gydymo Sandostatin valandomis ar dienomis ir nutraukus vaisto vartojimą išnyksta. Be to, ilgai Sandostatin gydomiems ligoniams buvo tulžies pūslės akmenligės sukelto kasos uždegimo atvejų.

4.9. Perdozavimas

Kelis mėnesius tris kartus per dieną buvo leidžiama po oda net po 2000 mikrogramų oktreotido. Tokią ar mažesnę dozę pacientai toleravo gerai.
Didžiausia į veną injekuota vienkartinė dozė suaugusiam žmogui yra 1 mg. Ši dozė suleista iš karto. Pastebėti perdozavimo požymiai ir simptomai (trumpalaikis širdies susitraukimų suretėjimas, staigus veido paraudimas, pilvo diegliai, viduriavimas, vidurių pilnumo pojūtis ir pykinimas) išnyko per 24 valandas.
Žinomas atvejis, kurio metu pacientui nuolatinės infuzijos būdu netyčia sulašinta per didelė Sandostatin dozė (48 valandas lašinta ne 0,025 g/val., bet 0,25 g/val. dozė), tačiau nepageidaujamas poveikis nepasireiškė.

Simptomai
Ūminio perdozavimo atveju gyvybei pavojingos reakcijos nepastebėta.

Gydymas
Perdozavimas gydomas simptominėmis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Fiziologinis augimo hormono antihormonas.
ATC kodas. H 01 CB02
Oktreotidas yra sintetinis oktapeptidas, natūralaus somatostatino darinys, sukeliantis panašų į somatostatino, bet daug ilgesnį farmakologinį poveikį. Jis slopina per didelę augimo hormono, peptidų bei serotonino sekreciją skrandžio, žarnų ir kasos endokrininėje sistemoje.
Gyvūnų augimo hormono, gliukagono ir insulino sekreciją oktreotidas slopina stipriau negu somatostatinas. Oktreotidas labiausiai veikia augimo hormono ir gliukagono sekreciją.
Nustatyta, kad sveikų žmonių organizme Sandostatin slopina:
 argininu, fiziniu krūviu ir insulino sukelta hipoglikemija skatinamą augimo hormono sekreciją;
 insulino, gliukagono, gastrino, kitokių skrandžio, žarnų ir kasos endokrininės sistemos peptidų išsiskyrimą pavalgius bei argininu skatinamą insulino ir gliukagono išsiskyrimą;
 tirotropiną atpalaiduojančiu hormonu (TRH) skatinamą skydliaukę stimuliuojančio hormono (TSH) išsiskyrimą.
Oktreotidas, skirtingai negu somatostatinas, augimo hormono sekreciją slopina labiau negu insulino, po jo vartojimo nebūna atoveiksmio sukelto hormonų, pvz., augimo hormono akromegalija sergantiems pacientams, sekrecijos padidėjimo.
Akromegalija sergančių ligonių plazmoje Sandostatin mažina augimo hormono ir IGF-1 kiekį. Augimo hormono kiekis sumažėja 50 % arba daugiau net 90 % pacientų. Šio hormono koncentracija plazmoje maždaug pusei ligonių būna mažesnė negu 5 ng/ml. Daugumai pacientų Sandostatin palengvina ligos simptomus: odos ir minkštųjų audinių patinimą, prakaitavimą, galvos, sąnarių skausmą, paresteziją. Ligoniams, kuriems yra didelė hipofizės adenoma, dėl gydymo Sandostatin navikas gali šiek tiek sumažėti.
Žmonėms, kuriems yra aktyvus skrandžio, žarnų ir kasos endokrininės sistemos navikas, Sandostatin daro įvairų poveikį endokrininei sistemai, todėl lengvina kai kuriuos ligos sukeltus sutrikimus. Vaistas gerina būklę bei lengvina simptomus pacientų, kuriems, nepaisant ankstesnio gydymo, įskaitant operaciją, kepenų arterijų embolizaciją bei įvairią chemoterapiją, pvz., streptozocinu ir 5-fluoruracilu, vis dar yra su naviku susijusių simptomų.

Sandostatin sukelti pokyčiai sergant įvairių rūšių navikais

Karcinoidas (į vėžį panašus navikas). Gydymas Sandostatin gali lengvinti simptomus, ypač karščio pylimą ir viduriavimą. Daugeliu atvejų kartu su minėtais pokyčiais plazmoje sumažėja serotonino, šlapime 5-hidroksiindolacto rūgšties.

Navikas, išskiriantis vazoaktyvų žarnų peptidą (VIP). Šiam navikui yra būdinga per didelė vazoaktyvaus žarnų peptido sekrecija. Daugeliu atvejų Sandostatin vartojimas lengvina šiai ligai būdingą sunkų sekrecinį viduriavimą, todėl gerėja gyvenimo kokybė. Be to, sumažėja su minėtu pokyčiu susijęs elektrolitų kiekio sutrikimas, pvz., hipokaliemija, todėl galima nutraukti preparatų, vartojamų skysčio ir elektrolitų trūkumui šalinti, gėrimą bei injekciją. Kompiuterinės tomografijos duomenimis, kai kuriems ligoniams lėtėja ar sustoja naviko progresavimas arba navikas, ypač jo kepenų metastazės, net sumažėja. Ligonio būklės pagerėjimas paprastai yra susijęs su VIP koncentracijos plazmoje sumažėjimu (ji gali net sunormalėti).

Gliukagonoma. Daugumai ligonių gydymas Sandostatin reikšmingai sumažina ligai būdingą nekrolizinį migruojantį išbėrimą. Sandostatin įtaka lengvam cukriniam diabetui, kuris dažnai atsiranda, yra maža ir paprastai dėl jos insulino ir geriamųjų vaistų nuo diabeto poreikis nesumažėja. Sandostatin mažina viduriavimą, vadinasi, didina svorį, kuris tokių ligonių būna sumažėjęs. Nors Sandostatin iš karto pradeda mažinti gliukagono kiekį plazmoje, paprastai, vaisto vartojant ilgai, toks pokytis neišsilaiko. Nepaisant to, simptominis ligonio būklės pagerėjimas neišnyksta.

Gastrinoma, Zolingerio ir Elisono sindromas. Nors protonų siurblio inhibitoriais ar H2 receptorių blokatoriais galima kontroliuoti pasikartojantį skrandžio išopėjimą, kuris priklauso nuo nuolatinės gastrino stimuliacijos sukeltos skrandžio rūgšties hipersekrecijos, tokia kontrolė gali būti nepakankama. Viduriavimas gali būti reikšmingas simptomas, kuriam minėtas gydymas įtakos nedaro. Vien Sandostatin arba jis kartu su protonų siurblio inhibitoriais ar H2 receptorių blokatoriais gali sumažinti skrandžio rūgšties sekreciją bei lengvinti simptomus, įskaitant viduriavimą. Gali palengvėti ir kiti simptomai, galbūt susiję su naviko sintetinamais peptidais, pvz., karščio pylimas. Kai kurių pacientų plazmoje labai sumažėja gastrino kiekis.

Insulinoma. Pavartojus Sandostatin sumažėja cirkuliuojančio imunoreaktyvaus insulino kiekis, tačiau šis pokytis yra trumpalaikis, t. y. trunka maždaug 2 valandas. Jeigu auglį galima operuoti, Sandostatin prieš operaciją gali sunormalinti ir palaikyti kraujyje normalų gliukozės kiekį. Pacientų, kuriems gerybinio ar piktybinio naviko pašalinti neįmanoma, kraujyje gliukozės kiekio kontrolė gali pagerėti, bet pastovus cirkuliuojančio insulino kiekis nesumažėja.

Navikas, išskiriantis augimo hormoną atpalaiduojantį faktorių (GRF). Tai yra retas navikas, kuris išskiria vien GRF arba jį kartu su kitais aktyviais peptidais. Sandostatin lengvina minėtų medžiagų sukeltą akromegaliją ir jos simptomus. Šiuos pokyčius galbūt sukelia GRF ir augimo hormono sekrecijos slopinimas, todėl vėliau gali sumažėti išsiplėtusi hipofizė.

Su įgytu imunodeficito sindromu susijęs viduriavimas, kurio neįmanoma išgydyti įprastinėmis priemonėmis. Sandostatin galima visiškai arba iš dalies kontroliuoti išsituštinimą maždaug trečdaliui ligonių, kuriems įprastiniai vaistai nuo infekcijos ir (arba) viduriavimo nepadeda.

Kasos operacija. Operacijos metu ir po jos vartojamas Sandostatin mažina būdingų komplikacijų po operacijos (pvz., kasos fistulės, pūlinio ir po to pasireiškiančio sepsio, ūminio kasos uždegimo) dažnumą.

Kraujavimas iš varikozinių stemplės ir skrandžio mazgų, atsiradusių dėl kepenų cirozės. Sandostatin vartojimas kartu su specifinėmis priemonėmis, pvz., skleroterapija, yra susijęs su geresne kraujavimo ir ankstyvojo pakartotinio kraujavimo kontrole, sumažėjusiu kraujo perpylimo poreikiu bei pagerėjusiu ligonių išgyvenamumu 5 dienų laikotarpiu. Nors tikslus Sandostatin veikimo būdas nežinomas, manoma, kad vaistas slopina kraujagysles veikiančių peptidų, pvz., VIP, gliukagono, sintezę, todėl mažėja vidurių kraujotaka.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija
Suleistas po oda Sandostatin greitai ir visiškai rezorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda per 30 minučių.

Pasiskirstymas
Tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,27 l/kg kūno svorio, bendrasis organizmo klirensas – 160 ml/min. Prie plazmos baltymų prisijungia 65 % kraujyje esančio vaisto. Prie kraujo ląstelių prisijungia nereikšmingas Sandostatin kiekis.

Šalinimas
Suleisto po oda medikamento pusinės eliminacijos periodas trunka 100 min. Injekuoto į veną Sandostatin šalinimas yra dvifazis, pirmosios fazės metu šalinamo vaisto pusinės eliminacijos periodas trunka 10 min., antrosios – 90 min. Didžioji dalis peptidų išsiskiria su išmatomis, maždaug 32 % dozės – nepakitusia forma su šlapimu.

Specialios pacientų grupės
Inkstų veiklos sutrikimas nedaro įtakos po oda suleisto okreotido buvimui organizme, t. y. AUC (plotui, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė).
Jeigu pacientui yra ne riebalinė kepenų degeneracija, bet cirozė, vaisto šalinimas gali lėtėti.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis
Ūminio toksinio poveikio tyrimų duomenimis, pelėms į veną suleisto oktreotido LD50 yra 72 mg/kg kūno svorio, suleisto po oda – 470 mg/kg kūno svorio. Žiurkėms į veną suleisto oktreotido LD50 yra 18 mg/kg kūno svorio. Šunys, kuriems į veną iš karto buvo suleidžiama 1 mg/kg kūno svorio arba mažesnė dozė, oktreotido acetatą toleravo gerai.

Toksinis daugkartinės dozės poveikis
Toksinio poveikio tyrimo su šunimis, kuriems 26 savaites du kartus per dieną į veną buvo leidžiama 0,5 mg/kg kūno svorio arba mažesnė dozė, duomenimis, hipofizio acidofilinėse ląstelėse, kuriose yra prolaktino, atsirado didėjančių pokyčių. Tolesnio tyrimo metu nustatyta, kad minėti pokyčiai yra fiziologiniai ir visiškai nesusiję su iš išorės vartojamu Sandostatin. Plazmoje reikšmingų hormonų kiekio pokyčių nepastebėta. Rezus beždžionių, kurios tris savaites du kartus per dieną vartojo 0,5 mg/kg kūno svorio arba mažesnę dozę, hipofizės pakitimų bei augimo hormono, prolaktino ar gliukozės normalaus kiekio plazmoje pokyčių nepastebėta.
Kadangi pakartotinai po žiurkių oda suleistas rūgštus tirpiklis sukelia uždegimą ir fibroplaziją, duomenų, kad oktreotido acetatas, jei į jūrų kiaulyčių į odą injekuojama jo 0,1 % tirpalo (preparatas ištirpintas 0,9 % druskos tirpale), sukeltų lėtąją padidėjusio jautrumo reakciją, nėra.

Mutageninis poveikis
Validuotų tyrimų in vitro ir in vivo su bakterijomis ir žinduolių ląstelėmis metu oktreotido ir jo metabolitų gebėjimo skatinti mutacijos atsiradimą nepastebėta. Tyrimo in vitro metu kininio žiurkėno V79 ląstelėse chromosomų pokyčių atsirasdavo dažniau. Jų atsirado tuo atveju, jei vaisto koncentracija buvo didelė ar net citotoksinė. Tyrimų in vitro metu žmogaus limfocituose, kurie inkubuojami su oktreotido acetatu, chromosomų aberacijų nepadaugėjo. Tyrimų in vivo duomenimis, pelių, kurioms į veną injekuojama oktreotido, kaulų čiulpuose klastogeninis aktyvumas nepadidėja (mikrobranduolių tyrimas), genotoksinis poveikis nepasireiškia (remtasi pelių patinų spermijų galvutės DNR atsistatymo analizės duomenimis). Validuoto tyrimo in vitro su bakterijomis duomenimis, gebėjimas sukelti mutaciją mikrosferoms yra nebūdingas.

Kancerogeninis ir lėtinis toksinis poveikis
Žiurkėms, kurioms kasdien po oda buvo suleidžiama ne didesnė kaip 1,25 mg/kg kūno svorio oktreotido acetato dozė, po 52, 104, ir 113 - 116 savaičių injekcijos vietoje atsirado, dažniausiai patinams, fibrosarkomų. Auglių injekcijos vietoje pastebėta ir kontrolinės grupės žiurkėms, tačiau jie priskiriami fibroplazijai, kurią sukelia nuolatinis injekcijos vietos dirginimas. Tokį poveikį stiprina rūgštus tirpiklis, kuriame yra pieno rūgšties ir manitolio. Minėta nespecifinė audinių reakcija, atrodo, yra būdinga žiurkėms. Nei pelėms, kurioms 98 savaites kasdien po oda buvo injekuojama net 2 mg/kg kūno svorio dozė, nei šunims, kuriems 52 savaites kasdien po oda buvo leidžiama vaisto, oktreotidas neoplazinio pažeidimo nesukėlė.
Kancerogeninio poveikio tyrimo su žiurkėmis, kurioms 116 savaičių po oda buvo leidžiama oktreotido, duomenimis, gyvūnams dažniau atsirasdavo gimdos gleivinės adenokarcinomų, tačiau statistiškai patikimas dažnumo padidėjimas yra tik žiurkėms, vartojusioms didžiausią, t. y. 1,25 mg/kg kūno svorio, oktreotido acetato dozę. Pastebėtas pokytis, susijęs su dažnesniu gimdos gleivinės uždegimu, sumažėjusiu kaiušidžių geltonkūnių kiekiu, pieno liaukų adenomų sumažėjimu bei gimdos liaukų ir ertmės išsiplėtimu, leidžia įtarti, kad yra sutrikusi hormonų pusiausvyra. Turimi duomenys aiškiai rodo, kad nuo endokrininės sistemos priklausomi žiurkių navikai yra specifiški rūšiai ir yra nereikšmingi vaisto vartojant žmogui.

Dauginimasis
Vaisingumo, vaisiaus vystymosi, jauniklių atsivedimo bei jų vystymosi tyrimų su žiurkių patelėmis, kurioms kasdien po oda buvo suleidžiama net 1 mg/kg kūno svorio dozė, duomenimis, oktreotidas nepageidaujamo poveikio dauginimuisi ir atsivestų jauniklių vystymuisi nedaro. Pastebėtas laikinas šiek tiek lėtesnis natūralus jauniklių augimas priklauso nuo per didelio farmakodinaminio aktyvumo sukelto augimo hormono slopinimo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6. 1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Pieno rūgštis
Manitolis
Natrio-vandenilio karbonatas
Injekcinis vanduo.

6. 2 Nesuderinamumas

Oktreotido acetatas yra nestabilus visiško parenteralinio maitinimo (TPN) tirpaluose.

6. 3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6. 4 Specialios laikymo sąlygos

Vidinę pakuotę reikia laikyti išorinėje pakuotėje.
Laikyti 2 – 8 C temperatūroje (šaldytuve).
Negalima užšaldyti.
Vartojimo metu preparatą galima laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje ne ilgiau kaip 2 savaites.

6. 5 Pakuotė ir jos turinys

Bespalvio 1 tipo stiklo 1 ml ampulės.
Pakuotėje yra 5 ampulės.

6. 6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei likučių naikinimo instrukcija

Injekcija po oda
Pacientams, kurie vaisto pageidauja injekuotis po oda patys, būtina tiksliai laikytis gydytojo ar medicinos sesers nurodymų.
Kad nemalonūs pojūčiai injekcijos vietoje būtų mažesni, rekomenduojama tirpalą prieš leidžiant pašildyti iki kambario temperatūros. Reikėtų vengti preparato injekuoti į tą pačią vietą daug kartų ir dažnai.
Ampulę reikia nulaužti prieš pat švirkštimą, vaisto likučius išmesti į atliekas.

Infuzija į veną
Prieš vartojant parenteralinį medikamentą reikia patikrinti, ar tirpalas nedrumzlėtas ir ar nepakitusi jo spalva.
Sandostatin (oktreotido aceato), ištirpinto steriliame fiziologiniame druskos ar 5 % dekstrozės (gliukozės) vandeniniame tirpale, fizinių ir cheminių pokyčių per 24 valandas nepastebėta. Kadangi Sandostatin gali daryti įtaką gliukozės homeostazei, vaistą rekomenduojama skiesti ne dekstrozės, bet fiziologinu druskos tirpalu. Paruošto vartoti tirpalo, laikomo žemesnėje kaip 25 ºC temperatūroje, fizinės ir cheminės savybės nekinta mažiausiai 24 valandas. Mikrobiologijos požiūriu, paruoštą tirpalą geriausiai suvartoti nedelsiant. Jei jis iš karto nesuleidžiamas, vartotojas privalo tirpalą iki vartojimo laikyti 2 – 8 ºC temperatūroje. Prieš injekciją medikamentą vėl reikia atšildyti iki kambario temperatūros.
Nuo vaisto tirpinimo pradžios iki infuzijos pabaigos (ištirpinamas, skiedimas infuzijų tirpalu, laikymas šaldytuve bei infuzija), turi praeiti ne daugiau kaip 24 valandos.
Jei infuzuojama į veną, paprastai 0,5 mg ampulėje esantį Sandostatin reikėtų ištirpinti 60 ml fiziologinio druskos tirpalo ir infuzijų siurbliuku suleisti į veną. Infuziją reikia kartoti reikiamu dažnumu tol, kol baigiamas skirtas gydymas. Be to, į veną galima lašinti ir mažesnės koncentracijos sandostatino tirpalą.