Diflucan

1. VAISTO PAVADINIMAS
Diflucan 2 mg/ml infuzinis tirpalas
Diflucan 50 mg kapsulės, minkštos
Diflucan 100 mg kapsulės, minkštos
Diflucan 150 mg kapsulės, minkštos

2. VEIKLIOJI MEDŽIAGA IR JOS KIEKIS

Kapsulėje yra 50 mg, 100 mg, 150 mg arba 200 mg flukonazolio.
1 ml tirpalo infuzijoms į veną yra 2 mg flukonazolio.

3. VAISTO FORMA

Minkštos kapsulės, infuzinis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Šio vaisto galima skirti dar negavus mikrobiologinių ir kitų laboratorinių tyrimų rezultatų. Prireikus infekcinės ligos gydymas atitinkamai koreguojamas juos gavus.
1.Kriptokokozė: kriptokokų sukeltas meningitas ir kitų vietų (pvz., plaučių, odos) infekcijos. Šio vaisto galima skirti pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija normali, taip pat sergantiems AIDS, po organų transplantavimo ir kai imuninės sistemos funkcija susilpnėjusi dėl kitos priežasties. Flukonazolį galima vartoti palaikomajam gydymui, norint išvengti kriptokokų infekcijos atkryčio AIDS sergantiems pacientams.
2.Sisteminė kandidozė: kandidemija, diseminuota kandidozė ir kitos invazinės kandidozės formos (pilvaplėvės, endokardo, akių, plaučių ir šlapimo takų). Šio vaisto galima skirti piktybinėmis ligomis sergantiems, intensyviosios pagalbos skyriuose gydomiems, citotoksinius ar imuninę sistemą slopinančius vaistus vartojantiems pacientams, taip pat kai yra kitų kandidozės pavojų didinančių veiksnių.
3.Gleivinės kandidozė: burnos ertmės ir ryklės, stemplės, neinvazinė bronchų ir plaučių, kandidurija, odos ir gleivinės, lėtinė atrofinė burnos ertmės (nešiojant dantų protezus). Šio vaisto galima skirti tiek jeigu imuninės sistemos funkcija normali, tiek jeigu ji sutrikusi. Pacientams, sergantiems AIDS, šio vaisto skiriama burnos ertmės ir ryklės kandidozės atkryčio profilaktikai.
4.Genitalijų kandidozė: ūminė arba atsinaujinanti makšties kandidozė; makšties kandidozės atkryčiams, kurie kartojasi 3 kartus per metus arba dažniau, retinti; kandidozinis balanitas.
5.Grybelių infekcijos profilaktikai piktybinėmis ligomis sergantiems pacientams, kuriems jos pavojus padidėjęs dėl citotoksinės chemoterapijos arba radioterapijos.
6.Dermatomikozės: pėdų, kūno ar blauzdų dermatofitija, įvairiaspalvė dedervinė, nagų dermatofitija (onichomikozė), odos kandidozė.
7.Giliosios endeminės mikozės, kai imuninės sistemos funkcija normali: kokcidioidomikozė, parakokcidioidomikozė, sporotrichozė ir histoplazmozė.

Vaikams
Diflucan gydyti galvos odos grybelinę ligą (tinea capitis) negalima.

4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas

Flukonazolio paros dozė parenkama atsižvelgiant į grybelių infekcijos rūšį ir sunkumą. Makšties kandidozei išgydyti dauguma atvejų pakanka vienos dozės. Jei infekcinei ligai išgydyti reikia daug šio vaisto dozių, tai jo vartojama tol, kol klinikinių arba laboratorinių tyrimų duomenys parodys, kad aktyvi grybelių sukelta infekcinė liga praėjo. Vaisto vartojus per trumpai, gali atsinaujinti aktyvi infekcija. AIDS sergantiems pacientams po kriptokokų sukelto meningito ar pasikartojusios burnos ertmės ir ryklės kandidozės dažniausiai reikia palaikomojo gydymo, kad liga neatsinaujintų.
Suaugusiems
1.Kriptokokų sukeltas meningitas ir kitų vietų infekcijos. Paprastai pirmąją dieną skiriama 400 mg, vėliau – 200‑400 mg kartą per parą. Kriptokokų sukeltų infekcinių ligų gydymo trukmė priklauso nuo klinikinio ir mikologinio poveikio, tačiau kriptokokų sukeltas meningitas dažniausiai gydomas bent 6‑8 savaites.
Kriptokokų sukeliamo meningito atkryčio profilaktikai AIDS sergantiems pacientams galima neribotą laiką gerti 200 mg flukonazolio per parą (pilnutinai baigus pirminio gydymo kursą).
2.Kandidemija, diseminuota kandidozė ir kitos invazinės kandidozės formos. Paprastai pirmąją dieną skiriama 400 mg, vėliau – 200‑400 mg kartą per parą. Atsižvelgiant į klinikinį poveikį, paros dozę galima didinti iki 400 mg. Gydymo trukmė priklauso nuo klinikinio poveikio.
3.Burnos ertmės ir ryklės kandidozė. Paprastai skiriama 50‑100 mg kartą per parą 7‑14 dienų. Prireikus gydymą galima tęsti ilgiau (jei imuninės sistemos funkcija sunkiai sutrikusi). Atrofinei burnos ertmės kandidozei, susijusiai su dantų protezais, gydyti paprastai skiriama 50 mg kartą per parą 14 dienų (be to, gydymo metu antiseptiškai apdorojami dantų protezai).
Kitoms gleivinės kandidozėms, išskyrus genitalijų (žr. žemiau), pvz., ezofagitui, neinvazinei bronchų ir plaučių infekcijai, kandidurijai, gleivinės ir odos kandidozei gydyti paprastai būna veiksminga 50‑100 mg paros dozė, vartojama 14‑30 dienų.
Burnos ertmės ir ryklės kandidozės atkryčio profilaktikai AIDS sergantiems pacientams galima skirti 150 mg flukonazolio kartą per savaitę (pilnutinai baigus pirminio gydymo kursą).
4.Makšties kandidozei gydyti geriama viena 150 mg dozė.
Makšties kandidozės atkryčiams retinti galima gerti 150 mg kartą per mėnesį. Vaisto vartojimo trukmė yra individuali (4‑12 mėn.). Kai kurioms pacientėms šį vaistą gali tekti vartoti dažniau.
Kandidoziniam balanitui gydyti geriama viena 150 mg dozė.
5.Kandidozės profilaktikai rekomenduojama gerti 50‑400 mg flukonazolio kartą per parą (dozė priklauso nuo grybelių infekcijos pavojaus didumo). Kai sisteminės infekcijos pavojus didelis (pvz., numatant išreikštą arba ilgalaikę neutropeniją), rekomenduojama gerti 400 mg kartą per parą. Flukonazolis pradedamas vartoti likus kelioms dienoms iki numatomos leukopenijos pradžios ir, kai leukocitų skaičius pasidaro didesnis kaip 1000/mm3, toliau vartojamas dar 7 dienas.
6.Odos infekcinėms ligoms (pėdų, kūno ar blauzdų dermatofitijai, kandidozėms) gydyti rekomenduojama gerti 150 mg kartą per savaitę arba 50 mg kartą per parą. Paprastai gydymas trunka 2‑4 savaites, tačiau pėdų dedervinę gali tekti gydyti iki 6 savaičių.
Įvairiaspalvei dedervinei gydyti rekomenduojama vartoti 300 mg kartą per savaitę 2 savaites. Kai kuriems pacientams po savaitės gali tekti išgerti trečią 300 mg dozę, tačiau kitiems gali pakakti vienos 300‑400 mg dozės. Kita galima dozavimo tvarka – 50 mg kartą per parą 2‑4 savaites.
Nagų dedervinei gydyti rekomenduojama gerti 150 mg kartą per savaitę tol, kol infekuotą nagą pakeis naujas, neinfekuotas. Rankų pirštų nagai paprastai atauga per 3‑6 mėn., kojų – per 6‑12 mėn., tačiau jų augimo greitis gali gerokai skirtis, pvz., dėl amžiaus. Išgydžius ilgai trukusią lėtinę infekciją, nagų forma kartais lieka pakitusi.
7.Giliosioms endeminėms mikozėms gydyti gali tekti skirti 200-400 mg per parą iki 2 metų. Gydymo trukmė turėtų būti individuali, tačiau kokcidioidomikozė gydoma 11‑24 mėn., parakokcidioidomikozė – 2‑17 mėn., sporotrichozė - 1‑16 mėn., histoplazmozė – 3‑17 mėn.

Vaikams
Kaip ir panašių užkrečiamųjų ligų suaugusiesiems atveju, gydymo trukmė priklauso nuo klinikinio ir mikologinio atsako. Skiriama vartoti Diflucan vieną kartą per parą.

Kaip vaistinį preparatą dozuoti vaikams, kuriems diagnozuotas inkstų funkcijos sutrikimas, žr. skyrelyje “Pacientai, kuriems diagnozuotas inkstų funkcijos sutrikimas”.

Vyresni kaip 4 savaičių kūdikiai. Rekomenduojama Diflucan paros dozė gleivinės kandidozei gydyti – 3 mg/kg. Pirmą dieną galima vartoti įsotinamąją 6 mg/kg dozę, kad greičiau būtų pasiekta pusiausvyros apykaitos koncentracija.

Sisteminę kandidozę ir kriptokokų sukeliamą užkrečiamąją ligą, atsižvelgiant į ligos sunkumą, rekomenduojama gydyti 6‑12 mg/kg paros doze.

Grybelių sukeliamų užkrečiamųjų ligų profilaktikai ligoniams, kuriems yra didelė rizika susilpnėjus imunitetui dėl neutropenijos po citotoksinės chemoterapijos ar spindulinio gydymo, atsižvelgiant į sukeltos neutropenijos laipsnį ir trukmę, reikia vartoti 3‑12 mg/kg paros dozę (žr., dozavimą suaugusiesiems).

Vaikams negalima vartoti didesnės kaip didžiausios 400 mg paros dozės.

4 savaičių ir jaunesni kūdikiai. Flukonazolas iš naujagimių organizmo išsiskiria lėčiau. Pirmas dvi gyvenimo savaites reikia skirti tą pačią dozę mg/kg, kaip ir vyresniems kūdikiams, bet kas 72 valandas. 3-čią ir 4-tą gyvenimo savaites – tą pačią dozę skirti kas 48 valandas. Toks dozavimas pagrįstas kai kuriais farmakokinetikos naujagimių organizme duomenimis (žr. 5.2 skyrių).

Naujagimiams pirmas dvi gyvenimo savaites negalima vartoti didesnės kaip didžiausios 12 mg/kg dozės kas 72 valandas. 3-čią ir 4-tą gyvenimo savaites kūdikiams negalima vartoti didesnės kaip didžiausios 12 mg/kg dozės kas 48 valandas.

Kad būtų galima tiksliau dozuoti mažesnes kaip 10 mg dozes, Diflucan skiriamas tik ligoninėje gydomiems kūdikiams ir vaikams. Atsižvelgus į kūdikio ar vaiko būklę, vartojama geriamoji 50 mg/5 ml suspensija arba infuzija į veną. Suspensijai dozuoti turi būti naudojamas reikiamas dozavimo prietaisas. Paruoštos suspensijos papildomai skiesti negalima.

Flukonazolo farmakokinetika vaikų, kuriems diagnozuotas inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme netirta.

Senyviems pacientams
Jeigu inkstų funkcijos sutrikimo nenustatyta, flukonazolį reikėtų vartoti įprastomis dozėmis. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 50 ml/min.), dozavimo tvarka koreguojama kaip nurodyta žemiau.

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu
Daugiausia flukonazolio išskiriama per inkstus nepakitusio. Kai gydoma viena doze, jos koreguoti nereikia. Pacientams (įskaitant vaikus), kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir kuriems numatoma skirti daug flukonazolio dozių, iš pradžių reikėtų vartoti 50‑400 mg įsotinimo dozę. Vėliau skiriama tokia paros dozė (atsižvelgiant į indikaciją):
jei kreatinino klirensas didesnis kaip 50 ml/min. – visa rekomenduojama dozė;
jei kreatinino klirensas 50 ml/min. arba mažesnis (nedializuojamiems pacientams) – pusė rekomenduojamos dozės;
reguliariai dializuojamiems pacientams – visa rekomenduojama dozė po kiekvienos dializės.

Vartojimo būdai
Flukonazolio geriama arba infuzuojama į veną ne didesniu kaip 10 ml/min. greičiu (vartojimo būdas priklauso nuo paciento klinikinės būklės). Pakeitus intraveninį flukonazolį geriamuoju arba atvirkščiai, paros dozės koreguoti nereikia. Šis vaistas išleidžiamas 0,9 % natrio chlorido tirpale. 200 mg flukonazolio (toks kiekis yra 100 ml butelyje) tenka po 15 mmol Na+ ir Cl-. Parenkant infuzavimo greitį pacientams, kuriems ribojamas natrio arba vandens vartojimą, į tai reikėtų atsižvelgti.

4.3. Kontraindikacijos

Flukonazolio nereikėtų vartoti pacientams, kurių organizmo jautrumas šiam vaistui arba į jį panašiems azolo dariniams padidėjęs. Flukonazolio negalima vartoti daugkartinėmis 400 mg arba didesnėmis paros dozėmis kartu su terfenadinu (remiantis daugkartinėmis dozėmis vartojamo flukonazolio ir terfenadino sąveikos tyrimo rezultatais). Flukonazolio negalima vartoti kartu su cisapridu (žr. skirsnyje “4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika”).

4.4. Specialieji perspėjimai ir atsargumo priemonės

Flukonazolį vartojantiems pacientams (ypač sergantiems sunkiomis terapinėmis ligomis) aprašyta retų sunkaus hepatotoksinio poveikio (net pasibaigusio mirtimi) atvejų. Aiškaus ryšio tarp flukonazolio hepatotoksinio poveikio ir jo paros dozės, gydymo trukmės, paciento lyties arba amžiaus nenustatyta. Baigus vartoti flukonazolį, jo hepatotoksinis poveikis paprastai praeina. Jei flukonazolį vartojančio paciento kepenų funkcija sutriko, tai reikėtų stebėti, ar nepasireikš sunkesnis kepenų pažeidimas. Atsiradus kepenų pažeidimui būdingų klinikinių požymių arba simptomų, kurie gali būti susiję su flukonazoliu, šio vaisto vartojimą reikėtų nutraukti. Retais atvejais flukonazolį vartojantiems pacientams pasireiškė odos eksfoliacinių reakcijų, pvz., Stevens-Johnson sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, sergantiems AIDS, sunkių odos reakcijų į įvairius vaistus pavojus yra didesnis. Jei pacientui, gydomam nuo paviršinės grybelių infekcijos, atsiranda odos išbėrimas, kuris laikomas susijusiu su flukonazoliu, šio vaisto vartojimą reikėtų nutraukti. Jeigu išberia pacientą, sergantį invazine ar sistemine grybelių sukelta infekcine liga, jį reikėtų atidžiai stebėti. Atsiradus pūslių arba pasireiškus daugiaformei eritemai, flukonazolio vartojimą reikėtų nutraukti.
Pacientus, kurie kartu vartoja flukonazolį mažesnėmis kaip 400 mg paros dozėmis ir terfenadiną, reikėtų atidžiai stebėti (žr. skirsnyje “4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika”).
Flukonazolį (kaip ir kitus azolo darinius) vartojantiems pacientams retais atvejais pasireiškė anafilaksija.

4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika

Antikoaguliantai. Tiriant vaistų sąveiką varfariną vartojantiems sveikiems vyrams flukonazolis 12 % prailgino protrombino laiką. Šiam vaistui (kaip ir kitiems priešgrybeliniams azolo dariniams) pasirodžius rinkoje, aprašyta atvejų, kai, jį vartojant kartu su varfarinu, prasidėjo kraujavimas (kraujosruvos, epistaksė, kraujavimas virškinimo trakte, hematurija, melena) dar labiau prailgėjus protrombino laikui. Pacientų, kurie kartu su flukonazoliu vartoja kumarino grupės antikoaguliantus, protrombino laiką reikėtų atidžiai stebėti.
Trumpai veikiantys benzodiazepinai. Flukonazolis gerokai padidina geriamojo midazolamo koncentraciją plazmoje ir jo poveikį psichomotorikai. Toks geriamojo flukonazolio poveikis yra stipresnis negu vartojamo į veną. Jei flukonazolį vartojančiam pacientui kartu reikia skirti benzodiazepinų, jį reikėtų atitinkamai stebėti, o benzodiazepino dozę gali būti tikslinga sumažinti.
Cisapridas. Aprašyta atvejų, kai, kartu vartojant flukonazolį ir cisapridą, sutriko širdies funkcija (įskaitant torsade de pointes), todėl šių vaistų negalima vartoti kartu.
Ciklosporinas. Tiriant farmakokinetiką pacientų, kuriems persodinti inkstai, organizme, nustatyta, kad 200 mg paros dozėmis vartojamas flukonazolis lėtai didina ciklosporino koncentraciją. Kitas daugkartinių dozių tyrimas 100 mg paros dozėmis vartojamo flukonazolio įtakos ciklosporino koncentracijai pacientų, kuriems persodinti kaulų čiulpai, plazmoje neparodė. Jei pacientas kartu vartoja flukonazolį, ciklosporino koncentraciją plazmoje reikėtų stebėti.
Hidrochlorotiazidas. Tiriant farmakokinetinę sąveiką, kartu daugkartinėmis dozėmis vartojamas hidrochlorotiazidas maždaug 40 % padidino flukonazolio koncentraciją sveikų savanorių plazmoje. Dėl tokios diuretikų įtakos flukonazolio koncentracijai būtinybės koreguoti jo dozę atsirasti neturėtų, tačiau reikėtų prisiminti šios sąveikos galimybę.
Geriamieji kontraceptikai. Atlikti 2 farmakokinetiniai daugkartinėmis dozėmis vartojamo flukonazolio ir geriamųjų kontraceptikų sąveikos tyrimai. Tyrimas, kurio metu flukonazolis vartotas 50 mg paros dozėmis, reikšmingos šio vaisto įtakos geriamųjų kontraceptikų sudėtyje esančių hormonų koncentracijai plazmoje neparodė. Moterų, vartojančių 200 mg flukonazolio per parą, plazmoje etinilestradiolio PPK (plotas po koncentracijos kreive) padidėjo 40 %, levonorgestrelio – 24 %. Dėl to daugkartinėmis dozėmis vartojamo flukonazolio įtakos sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumui nereikėtų tikėtis.
Fenitoinas. Kartu vartojant flukonazolį, gali kliniškai reikšmingai padidėti fenitoino koncentracija plazmoje. Kai šiuos vaistus būtina vartoti kartu, reikėtų stebėti fenitoino koncentraciją ir prireikus atitinkamai koreguoti jo dozę.
Rifabutinas. Aprašyta atvejų, kai pasireiškė sąveika tarp flukonazolio ir rifabutino, dėl kurios padidėjo rifabutino koncentracija serume. Taip pat buvo atvejų, kai, kartu vartojant šiuos vaistus, pasireiškė uveitas. Juos kartu vartojančius pacientus reikėtų atidžiai stebėti.
Rifampicinas. Kartu vartojant rifampiciną, 25 % sumažėjo flukonazolio PPK ir 20 % sutrumpėjo jo pusinis laikas. Kartu su rifampicinu vartojamo flukonazolio dozę gali būti tikslinga padidinti.
Sulfonilkarbamido dariniai. Nustatyta, kad flukonazolis ilgina kartu vartojamų geriamųjų sulfonilkarbamido darinių (chlorpropamido, glibenklamido, glipizido ir tolbutamido) pusinį laiką sveikų savanorių serume. Cukriniu diabetu sergantiems pacientams kartu vartoti flukonazolį ir geriamuosius sulfonilkarbamidus galima, tačiau reikėtų atsižvelgti į didesnį hipoglikemijos pavojų.
Takrolimas. Gauta pranešimų apie sąveiką tarp flukonazolio ir takrolimo, dėl kurios padidėja takrolimo koncentracija serume. Taip pat buvo atvejų, kai, kartu vartojant šiuos vaistus, pasireiškė nefrotoksinis poveikis. Juos kartu vartojančius pacientus reikėtų atidžiai stebėti.
Terfenadinas. Aprašyta atvejų, kai, kartu vartojant azolo darinių grupės priešgrybelinius vaistus ir terfenadiną, pasireiškė sunki širdies aritmija prailgėjus koreguotam QT intervalui, todėl atlikti sąveikos tarp flukonazolio ir terfenadino tyrimai. Tyrimas, kurio metu vartota 200 mg flukonazolio per parą, koreguoto QT intervalo prailgėjimo neparodė. Kitas tyrimas, kurio metu vartota 400 mg arba 800 mg flukonazolio per parą, parodė, kad 400 mg ir didesnėmis paros dozėmis vartojamas flukonazolis reikšmingai didina kartu vartojamo terfenadino koncentraciją plazmoje. Flukonazolio negalima vartoti 400 mg ir didesnėmis paros dozėmis kartu su terfenadinu (žr. skirsnyje “4.3. Kontraindikacijos”). Pacientus, kurie kartu vartoja mažiau kaip 400 mg flukonazolio per parą ir terfenadiną, reikėtų atidžiai stebėti.
Teofilinas. Placebu kontroliuojamo sąveikos tyrimo metu 14 dienų 200 mg paros dozėmis vartotas flukonazolis 18 % sumažino teofilino vidutinį plazminį klirensą. Flukonazolį vartojančius pacientus, kuriems kartu didelėmis dozėmis skiriama teofilino, arba kuriems teofilino toksinio poveikio pavojus yra didesnis dėl kitos priežasties, reikėtų stebėti dėl galimų teofilino toksinio poveikio požymių. Jų pasireiškus, reikėtų atitinkamai koreguoti gydymą.
Zidovudinas. Du farmakokinetikos tyrimai parodė, kad, kartu vartojant flukonazolį, padidėja zidovudino koncentracija plazmoje (tikriausiai dėl to, kad mažiau jo virsta aktyviuoju metabolitu). Vieno tyrimo metu tirta zidovudino koncentracija AIDS arba su AIDS susijusiu kompleksu sergančių pacientų plazmoje, prieš jiems pradedant vartoti flukonazolį ir 15 dienų šį vaistą vartojus 200 mg paros dozėmis. Nustatytas reikšmingai (20 %) padidėjęs zidovudino PPK. Antrojo atsitiktinio dviejų laikotarpių dviejų vaistų kryžminio tyrimo metu tirta zidovudino koncentracija ŽIV infekuotų pacientų plazmoje. Pacientai du kartus po 7 dienas su 21 dienos pertrauka vartojo po 200 mg zidovudino kas 8 val. kartu su 400 mg flukonazolio per parą arba be jo. Kartu vartojant flukonazolį, zidovudino PPK buvo reikšmingai (74 %) didesnė. Reikėtų stebėti, ar šį vaistų derinį vartojantiems pacientams nepasireiškė zidovudino nepageidaujamų reakcijų.
Flukonazolį vartojant kartu su astemizoliu arba kitais citochromo P450 sistemos metabolizuojamais vaistais, gali būti padidėti abiejų vaistų koncentracija serume. Tikslios informacijos apie sąveiką tarp šių vaistų nėra, todėl kartu jų skiriama atsargiai, atidžiai stebint pacientą.
Sąveikos tyrimai parodė, kad flukonazolio, geriamo valgio metu, kartu su cimetidinu, antacidiniais vaistais arba po viso kūno švitinimo (ruošiantis persodinti kaulų čiulpus), rezorbcija kliniškai reikšmingai nesutrinka.
Gydytojai turėtų žinoti, kad flukonazolio sąveika su kitais vaistais netirta, tačiau pasireikšti gali.

4.6. Nėštumas ir žindymas

Vartojimas nėštumo laikotarpiu
Adekvačių ir tinkamai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Aprašyta dauginių įgimtų anomalijų atvejų kūdikiams, kurių motinos 3 mėn. arba ilgiau vartojo flukonazolį didelėmis dozėmis (400‑800 mg per parą) kokcidioidomikozei gydyti. Ryšys tarp flukonazolio vartojimo ir minėtų apsigimimų neaiškus. Kenksmingas flukonazolio poveikis gyvūnų vaisiams pastebėtas tik duodant šio vaisto didelėmis dozėmis, sukeliančiomis toksinį poveikį nėščioms patelėms. 5 mg/kg ir 10 mg/kg dozėmis duodamas flukonazolis vaisių neveikė. Duodant šio vaisto 25 mg/kg, 50 mg/kg ir didesnėmis dozėmis, padažnėjo vaisių anatominių variacijų (daugiau šonkaulių, išsiplėtusios inkstų geldelės), buvo vėlesnis kaulėjimas. Duodant flukonazolio nuo 80 mg/kg (maždaug 20‑60 kartų didesnėmis negu rekomenduojama žmogui) iki 320 mg/kg dozėmis, nustatytas žiurkių vaisių žuvimų padažnėjimas ir jų apsigimimų (banguoti šonkauliai, skilęs gomurys, sutrikęs smegeninės ir veidinės kaukolės dalies kaulėjimas). Šie pokyčiai atitinka žinias apie flukonazolio sukeliamą estrogenų sintezės žiurkių organizme slopinimą. Jų priežastis gali būti žinomi estrogenų stygiaus sukeliami nėštumo, organogenezės ir gimdymo sutrikimai.
Nėščioms moterims flukonazolio nereikėtų skirti, išskyrus atvejus, kai grybelių infekcija yra sunki arba gali kelti pavojų gyvybei (tada šio vaisto skiriama tik įsitikinus, kad laukiamas gydomasis poveikis yra didesnis už galimą pavojų vaisiui).
Vartojimas žindymo laikotarpiu
Flukonazolio koncentracija moters piene būna panaši kaip plazmoje, todėl žindyvėms šio vaisto vartoti nerekomenduojama.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir dirbti su technika

Flukonazolio vartojimo patirtis rodo, kad šis vaistas neturėtų veikti gebėjimo vairuoti ir dirbti su technika.

4.8. Nepageidaujami poveikiai

Dažniausiai flukonazolis toleruojamas gerai.
Dažniausi su flukonazoliu susiję nepageidaujami poveikiai, pastebėti klinikinių tyrimų metu, išvardyti žemiau.
Poveikiai centrinei ir periferinei nervų sistemai
Galvos skausmas.
Poveikiai odai ir jos dariniams
Išbėrimas.
Poveikiai virškinimo traktui
Pilvo skausmas, viduriavimas, flatulencija, pykinimas.
Kai kuriems flukonazolį ir į jį panašius vaistus vartojantiems pacientams, ypač sergantiems kitomis sunkiomis ligomis (pvz., AIDS arba vėžiu), nustatyta inkstų, kepenų ir hematologinių rodmenų anomalijų (žr. skirsnyje “4.4. Specialieji perspėjimai ir atsargumo priemonės”), tačiau jų klinikinė reikšmė ir ryšys su šio vaisto vartojimu nežinomi.
Poveikiai kepenų ir tulžies sistemai
Galimas hepatotoksinis poveikis, kuris pasireiškia šarminės fosfatazės, bilirubino, aspartato aminotransferazės (AST, SGOT) ir alanino aminotransferazės (ALT, SGPT) koncentracijos padidėjimu, retais atvejais dėl jo ištiko mirtis.
Be to, vaistui pasirodžius rinkoje, gauta pranešimų apie žemiau išvardytus nepageidaujamus poveikius.
Poveikiai centrinei ir periferinei nervų sistemai
Galvos svaigimas, traukuliai.
Poveikiai odai ir jos dariniams
Alopecija, eksfoliacinės odos reakcijos (pvz., Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė).
Poveikiai virškinimo traktui
Dispepsija, vėmimas.
Poveikiai hemopoezės ir limfinei sistemoms
Leukopenija (neutropenija, agranulocitozė), trombocitopenija.
Poveikiai visam organizmui
Anafilaksija (angioneurozinė edema, veido edema, niežulys, dilgėlinė).
Poveikiai kepenų ir tulžies sistemai
Kepenų nepakankamumas, hepatitas, kepenų ląstelių nekrozė, gelta.
Poveikiai metabolizmui ir mitybai
Hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, hipokalemija.
Poveikiai kitiems jutimams
Pakitęs skonis.

Kūdikiai, vaikai ir paaugliai
Nepageidaujamo poveikio ir laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimų dažnumas klinikinių tyrimų su kūdikiais, vaikais ir paaugliais metu buvo toks pat, kaip ir suaugusiųjų.

4.9. Perdozavimas

Aprašyta flukonazolio perdozavimo atvejų. 42 metų ŽIV infekuotam pacientui, išgėrusiam 8200 mg flukonazolio, pasireiškė haliucinacijos ir paranoidinis elgesys. Pacientas hospitalizuotas, jo būklė sunormalėjo per 48 val.
Perdozavus gali būti veiksmingas simptominis gydymas (palaikomosios priemonės, prireikus – skrandžio plovimas).
Didelė flukonazolio dalis išskiriama su šlapimu, todėl jo eliminaciją tikriausiai skatina padidinta diurezė. 3‑4 val. trukmės hemodializė sumažina flukonazolio koncentraciją plazmoje maždaug 50 %.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Flukonazolis yra naujos triazolų grupės priešgrybelinių vaistų atstovas – stipriai ir specifiškai veikiantis grybelių sterolio sintezės inhibitorius.
Tyrimais su įvairiais grybelių infekcijos gyvūnų modeliais nustatyta, kad veiksmingas yra tiek geriamasis, intraveninis flukonazolis. Nustatyta, kad šis vaistas veiksmingas prieš oportunistines mikozes, sukeltas, pvz., Candida rūšių (įskaitant gyvūnų, kurių imuninės sistemos funkcija sutrikusi, sisteminę kandidozę), Cryptococcus neoformans (įskaitant intrakranialines), Microsporum rūšių ir Trichophyton rūšių. Flukonazolio veiksmingumas taip pat nustatytas eksperimentais su gyvūnų, kurių imuninės sistemos funkcija normali arba sutrikusi, endeminių mikozių [sukeltų Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (įskaitant intrakranialinę) ir Histoplasma capsulatum] modeliais.
Aprašyta atvejų, kai pasireiškė Candida rūšies grybelių (ne C. Albicans), kurie dažnai iš prigimties būna nejautrūs flukonazoliui (pvz., Candida krusei) superinfekcija. Tokiais atvejais gali prireikti kito priešgrybelinio vaisto.
Flukonazolis yra labai specifiškas grybelių P450 sistemos fermentams. Nustatyta, kad 50 mg paros dozėmis iki 28 dienų vartojamas flukonazolis testosterono koncentracijos vyrų plazmoje ir steroidinių hormonų koncentracijos vaisingo amžiaus moterų plazmoje neveikia. Tiriant sveikus savanorius vyrus nustatyta, kad 200‑400 mg dozėmis vartojamas flukonazolis neturi kliniškai reikšmingos įtakos endogeninių steroidų koncentracijai plazmoje ir stimuliavimo AKTH sukeliamam atsakui. Tiriant sąveiką nustatyta, kad nei vienkartinė, nei kartojamos 50 mg flukonazolio dozės antipirino metabolizmo neveikia.
Atlikti 2 randomizuoti kontroliuojami flukonazolo veiksmingumo gydant galvos odos grybelinę ligą (tinea capitis) klinikiniai tyrimai, kuriuose iš viso dalyvavo 878 pacientai, ir flukonazolas buvo palygintas su grizeofulvinu. 6 savaičių gydymas 6 mg/kg flukonazolo paros doze nebuvo pranašesnis už 6 savaičių gydymą 11 mg/kg grizeofulvino paros doze. Sėkmingo gydymo atvejų bendrasis dažnumas 6‑tą savaitę visose gydymo grupėse buvo mažas (6 savaičių gydymas flukonazolu: 18,3%; 3 savaičių gydymas flukonazolu: 14,7%; gydymas grizeofulvinu: 17,7%). Tokie duomenys neprieštarauja natūraliai negydomos galvos odos grybelinės ligos (tinea capitis) eigai.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Intraveninio ir geriamojo flukonazolio farmakokinetinės savybės yra panašios. Išgertas flukonazolis gerai rezorbuojamas, jo koncentracija plazmoje ir sisteminis biologinis prieinamumas viršija 90 % nustatomų šio vaisto pavartojus į veną. Geriamojo flukonazolio rezorbcijos maistas neveikia. Kai flukonazolio išgeriama nevalgius, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po 30‑90 min., pusinės eliminacijos laikas plazmoje būna apie 30 val. Flukonazolio koncentracija plazmoje būna proporcinga jo dozei. Šį vaistą vartojant kartą per parą, jo koncentracija plazmoje pasiekia 90 % pusiausvyrinės per 4‑5 dienas.
Pirmąją dieną pavartojus flukonazolio įsotinimo dozę, 2 kartus didesnę negu įprastinė paros, vaisto koncentracija plazmoje pasiekia 90 % pusiausvyrinės per 2 dienas. Flukonazolio tariamasis pasiskirstymo tūris maždaug lygus organizme esančio vandens tūriui. Prie plazmos baltymų būna prisijungusio mažai (11‑12 %) flukonazolio.
Flukonazolis gerai patenka į visus tirtus organizmo skysčius. Šio vaisto koncentracija seilėse ir skrepliuose būna panaši kaip plazmoje. Jo koncentracija grybelių sukeltu meningitu sergančių pacientų smegenų skystyje sudaro apie 80 % esančios plazmoje.
Didelė (didesnė negu serume) flukonazolio koncentracija susidaro odos raginiame sluoksnyje, epidermyje, dermoje ir paprastųjų liaukų išskiriamame prakaite. Flukonazolis kaupiasi odos raginiame sluoksnyje: 12 dienų vartojus 50 mg flukonazolio kartą per parą, jo koncentracija buvo 73 mcg/g, praėjus 7 dienoms po paskutinės dozės – 5,8 mcg/g. Vartojant 150 mg flukonazolio kartą per savaitę, vaisto koncentracija raginiame sluoksnyje septintąją dieną buvo 23,4 mcg/g, o praėjus 7 dienoms po antrosios dozės – 7,1 mcg/g.
Vartojus 150 mg flukonazolio kartą per savaitę, po 4 mėn. jo koncentracija sveikuose naguose buvo 4,05 mcg/g, nesveikuose – 1,8 mcg/g. Baigus vartoti šį vaistą, po 6 mėn. jo dar randama nagų mėginiuose.
Daugiausia flukonazolio pašalinama per inkstus (jo 80 % randama šlapime nepakitusio). Šio vaisto klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui. Kraujyje flukonazolio metabolitų nerasta.
Ilgas flukonazolio pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra makšties kandidozės gydymo viena doze, taip pat šio vaisto vartojimo kartą per parą arba kartą per savaitę kitais atvejais pagrindas.
Tyrimo metu lyginta flukonazolio koncentracija seilėse ir plazmoje išgėrus 100 mg kapsulę ir tokią pačią suspensijos dozę, pastarąją prieš nuryjant 2 min. burnoje paskalavus ir joje palaikius. Išgėrus suspensijos, didžiausia flukonazolio koncentracija seilėse susidarydavo po 5 min. (išgėrus kapsulę ji susidarydavo po 4 val. ir būdavo 182 kartus mažesnė). Praėjus 4 val. po flukonazolio vartojimo, jo koncentracija seilėse abiem atvejais būdavo panaši. Išgėrus flukonazolio suspensijos, vidutinis vaisto PPK (0-96) seilėse buvo reikšmingai didesnis negu išgėrus kapsulę. Vartojant šias dvi formas, nenustatyta, kad reikšmingai skirtųsi flukonazolio eliminacijos iš seilių greitis ar farmakokinetikos plazmoje rodikliai.

Farmakokinetika vaikų organizme

Įvertinti penkių tyrimų, kuriuose dalyvavo 113 naujagimių, kūdikių, vaikų ir paauglių, 2 vienos dozės tyrimų, 2 kartotinių dozių tyrimų ir tyrimų su prieš laiką gimusiais naujagimiais farmakokinetikos duomenys. Vieno tyrimo duomenų paaiškinti negalima dėl sąlygų pokyčių įpusėjus tyrimui. Gauta papildomų duomenų iš tyrimų labdaringai duodant vaisto.

Pavartojus 2‑8 mg/kg flukonazolo nuo 9 mėnesių iki 15 metų vaikams, 1 mg/kg dozės vienetui nustatytas maždaug 38 mikrogramų.val./ml AUC. Vidutinis flukonazolo pusinės eliminacijos laikas plazmoje svyravo nuo 15 iki 18 valandų, pasiskirstymo tūris vartojant kartotines vaistinio preparato dozes buvo maždaug 880 ml/kg. Pavartojus vienkartinę vaistinio preparato dozę nustatytas ilgesnis flukonazolo pusinės eliminacijos laikas plazmoje, maždaug 24 valandos. Toks laikas yra panašus į flukonazolo pusinį eliminacijos laiką plazmoje, kuris nustatomas sušvirkštus 3 mg/kg dozę į veną 11 parų – 11 mėnesių kūdikiams. Pasiskirstymo tūris šio amžiaus pacientų grupėje buvo maždaug 950 ml/kg.

Flukonazolo farmakokinetikos tyrimai atlikti tik su prieš laiką gimusiais naujagimiais. Pirmą dozę gavusių 12 prieš laiką maždaug 28‑tą savaitę gimusių naujagimių amžiaus vidurkis – 24 valandos (nuo 9 iki 36 valandų), gimimo svorio vidurkis – 0,9 kg (nuo 0,75 iki 1,10 kg). Septyni pacientai baigė tyrimą pagal planą: į veną buvo infuzuojama ne didesnė kaip 6 mg/kg flukonazolo dozė kas 72 valandas. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas (valandomis) – 74 (nuo 44 iki 185) pirmą parą vėliau sumažėjo iki vidutiniškai 53 (nuo 30 iki 131) 7-tą parą ir 47 (nuo 27 iki 68) 13-tą parą. Plotas po koncentracijų laiko atžvilgiu kreive (mikrogramai.val./ml) buvo 271 (nuo 173 iki 385) pirmą parą, padidėjo iki vidutiniškai 490 (nuo 292 iki 734) 7-tą parą ir sumažėjo iki vidutiniškai 360 (nuo 167 iki 566) 13-tą parą. Pasiskirstymo tūris (ml/kg) buvo 1183 (nuo 1070 iki 1470) pirmą parą, vėliau padidėjo iki vidutiniškai 1184 (nuo 510 iki 2130) 7-tą parą ir 1328 (nuo 1040 iki 1680) 13-tą parą.
5.3. Ikiklinikinių vaisto saugumo tyrimų duomenys

Kancerogeniškumas
24 mėn. duodant flukonazolio pelėms ir žiurkėms per os 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ir 10 mg/kg paros dozėmis (maždaug 2‑7 kartus didesnėmis negu rekomenduojama žmogui), potencialaus kancerogeninio poveikio nenustatyta. Žiurkių patinams, gavusiems 5 mg/kg ir 10 mg/kg flukonazolio per parą, padažnėjo kepenų ląstelių adenomos.
Mutageniškumas
Flukonazolio mutageniškumo tyrimų (tiek su metaboliniu aktyvinimu, tiek be jo), naudojant keturis S. typhimurium štamus ir pelių limfomos sistemą L5178Y, rezultatai buvo neigiami. Citogenetiniais tyrimais in vivo (graužikų, kuriems buvo duodama flukonazolio per os, kaulų čiulpų) ir in vitro (žmogaus limfocitų, paveiktų 1 mg/ml koncentracijos flukonazoliu) chromosomų mutacijų nenustatyta.
Poveikis vaisingumui
5 mg/kg, 10 mg/kg arba 20 mg/kg dozėmis per os ir 5 mg/kg, 25 mg/kg arba 75 mg/kg dozėmis parenteraliai vartojamas flukonazolis žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė, tačiau 20 mg/kg dozėmis per os šio vaisto gavusios patelės pradėjo gimdyti truputį vėliau. Tiriant 5 mg/kg, 20 mg/kg ir 40 mg/kg dozėmis į veną vartojamo flukonazolio poveikį žiurkėms perinataliniu laikotarpiu, kelioms 20 mg/kg (ši dozė yra maždaug 5‑15 kartų didesnė negu rekomenduojama žmogui) ir 40 mg/kg dozių grupių žiurkėms pasireiškė distocija ir prailgėjo gimdymas. 5 mg/kg dozės grupėje šių sutrikimų nepastebėta. Gimdymo sutrikimus 20 mg/kg ir 40 mg/kg grupėse atspindėjo tai, kad šiek tiek daugiau jauniklių gimė negyvų, mažiau jų ir išgyveno. Pastebėtieji poveikiai žiurkių gimdymui atitinka žinias apie tai, kad didelės flukonazolio dozės mažina estrogenų kiekį jų organizme. Šis flukonazolio poveikis yra rūšiai specifiškas, šį vaistą vartojančioms moterims analogiško hormonų kiekio pokyčio nenustatyta (žr. skirsnyje “5.1. Farmakodinaminės savybės”).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinės medžiagos

Kapsulės
Laktozė, kukurūzų krakmolas, koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas, natrio laurilsulfatas.
Infuzinis tirpalas
Sterilus vanduo, natrio chloridas (izoosmosinis tirpalas).

6.2. Nesuderinamumas

Infuzijoms į veną skirtas flukonazolio tirpalas suderinamas su:
a)20 % gliukozės (dekstrozės) tirpalu;
b)Ringerio tirpalu;
c)Hartmano tirpalu;
d)kalio chloridu gliukozės tirpale;
e)4,2 % natrio bikarbonato tirpalu;
f)Aminofusin tirpalu;
g)fiziologiniu druskos tirpalu.
Flukonazolį galima infuzuoti ištirpintą viename iš aukščiau nurodytų skysčių jau sumontuota infuzine sistema. Nors konkrečių nesuderinamumų nenustatyta, flukonazolio nerekomenduojama maišyti su kitais vaistais prieš infuzuojant.

6.3. Tinkamumo laikas

Kapsulės, tirpalas infuzijoms į veną tinka vartoti 5 metus.

6.4. Specialiosios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5. Pakuotės medžiagos ir turinys

Kapsulės
Permatomas arba matinis PVC lapelis su aliumininės folijos nugarėle arba DTPE buteliukas su nuo vaikų saugančiu arba paprastai užsukamu aliumininiu dangteliu. Pakuotėje yra 7 kapsulės po 50 mg, 7 kapsulės po 100 mg, viena arba keturios 150mg kapsulės.
Infuzinis tirpalas
Vienas permatomo pirmojo tipo stiklo infuzinis buteliukas (25 ml, 50 ml, 100 ml arba 200 ml) su guminiu kamščiu ir aliuminine plomba.

6.6. Ruošimo ar vartojimo instrukcija

Kapsulę ar tabletę reikėtų nuryti nepažeistą.