Taxol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Taxol 6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 6 mg paklitakselio:
5 ml buteliuke yra 30 mg paklitakselio;
16,7 ml buteliuke yra 100 mg paklitakselio;
25 ml buteliuke yra 150 mg paklitakselio;
50 ml buteliuke yra 300 mg paklitakselio.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui
Taxol yra skaidrus, nuo bespalvio iki gelsvo viskoziškas tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Kiaušidžių karcinoma. Pirmos eilės chemoterapija. Taxol kartu su cisplatina vartojamas gydyti progre­sa­vu­siai kiaušidžių karcinomai, arba jei po pradinės laparotomijos liko didesnio kaip 1 cm skersmens navi­kinio audinio.

Antros eilės chemoterapija. Taxol vartojamas metastazavusiai kiaušidžių karcinomai gydyti, jei įprastinis gydymas, kurio schemoje yra platinos junginys, buvo neveiksmingas.

Krūties karcinoma. Taxol vartojamas į limfmazgius metas­ta­za­vu­sios krūties karcinomos adjuvantiniam gydy­mui po gydymo antraciklinais ir ciklofosfamidu (AC). Adjuvantinį gydymą preparatu Taxol reikia laikyti alternatyva ilgalaikiam gydymui doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu.

Taxol vartojamas pradiniam lokaliai progresavusios ar metas­ta­za­vu­sios krūties karcinomos gydy­mui kartu su antraciklinais (jei jie tinka) arba kartu su trastuzumabu, jei imunohistochemijos būdu nustatyta HER-2 hiperekspresija (3+), o antraciklinai netinka (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Taxol vartojamas metastazavusios krūties karcinomos monoterapijai, jei įprastinis gydymas, kurio schemoje yra antraciklinas, buvo neveiksmingas arba netinka.

Progresavusi nesmulkialąstelinė plaučių karcinoma. Taxol vartojamas kartu su cisplatina nesmul­kia­ląs­­te­li­nei plaučių karcinomai gydyti, kai netinka galintis išgydyti chirurginis ir (arba) spindulinis gydymas.

Su AIDS susijusi Kapoši sarkoma. Taxol vartojamas su AIDS susijusiai Kapoši sarkomai gydyti, jei ankstesnis gydymas liposominiu antraciklinu buvo neveiksmingas.

Duomenų, kuriais pagrįsta ši indikacija, kiekis yra ribotas. Reikšmingų tyrimų santrauka pateikiama 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš infuzuojant Taxol, visiems pacientams būtina premedikacija kortikosteroidais, antihistamininiais vaistais ir H2 antagonistais, pvz.:

Vaistas
Dozė ir vartojimo būdas
Vartojama iki Taxol infuzijos likus
Deksametasonas
20 mg per os* arba į veną
maždaug 12 val. ir 6 val. (per os)
arba
30‑60 min. (į veną)
Difenhidraminas **
50 mg į veną
30-60 min.
Cimetidinas arba ranitidinas
300 mg į veną
50 mg į veną
30-60 min.

* Kapoši sarkoma sergantiems pacientams – 8‑20 mg.
** Arba atitinkamas antihistamininis vaistas, pvz., chlorfeniraminas.

Taxol vartojamas per intralinijinį filtrą, kurio membranos mikroporos ne didesnės kaip 0,22 m (žr. 6.6 skyrių).

Kiaušidžių karcinomos pirmos eilės chemoterapija. Tiriamos kitos dozavimo schemos, tačiau rekomen­duo­ja­ma gydyti Taxol ir cisplatinos deriniu. Priklausomai nuo infuzijos trukmės, Taxol galima dozuoti dvejopai: iš pradžių į veną infuzuojama 175 mg/m2 Taxol per 3 val., paskui – 75 mg/m2 cisplatinos (kas 3 savaites) arba iš pradžių – 135 mg/m2 Taxol per 24 val., paskui – 75 mg/m2 cisplatinos (nuo vieno gydymo kurso iki kito turi praeiti 3 savaitės) (žr. 5.1 skyrių).

Kiaušidžių karcinomos antros eilės chemoterapija. Rekomenduojama infuzuoti 175 mg/m2 Taxol per 3 val. Nuo vieno gydymo kurso iki kito turi praeiti 3 savaitės.

Krūties karcinomos adjuvantinė chemoterapija. Rekomenduojama infuzuoti 175 mg/m2 Taxol per 3 val., kas 3 savaites (iš viso 4 kursus), po gydymo doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu.

Krūties karcinomos pirmos eilės chemoterapija. Kartu vartojant doksorubiciną (50 mg/m2), Taxol vartojamas 24 val. po jo. Rekomenduojama Taxol dozė (220 mg/m2) infuzuojama į veną per 3 val. Intervalas nuo vieno gydymo kurso iki kito – 3 savaitės (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Kartu vartojant trastuzumabą, rekomenduojama Taxol dozė (175 mg/m2) infuzuojama į veną per 3 val. Intervalas nuo vieno gydymo kurso iki kito – 3 savaitės (žr. 5.1 skyrių). Taxol galima pradėti infuzuoti kitą dieną po pirmos trastuzumabo dozės arba (jei ankstesnę trastuzumabo dozę pacientas toleravo gerai) tuoj pat po vėlesnės jo dozės (trastuzumabo dozavimas smulkiai aprašytas Herceptin charakteristikų santraukoje).

Krūties karcinomos antros eilės chemoterapija. Rekomenduojama infuzuoti 175 mg/m2 Taxol per 3 val., kas 3 savaites.

Progresavusios nesmulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas. Rekomenduojama infuzuoti 175 mg/m2 Taxol per 3 val., paskui – 80 mg/m2 cisplatinos. Nuo vieno gydymo kurso iki kito turi praeiti 3 savai­tės.

Su AIDS susijusios Kapoši sarkomos gydymas. Rekomenduojama infuzuoti 100 mg/m2 Taxol per 3 val., kas 2 savaites.

Vėlesnės Taxol dozės skiriamos atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistą.

Taxol infuzijos negalima kartoti tol, kol neutrofilų skaičius taps 1500/mm3 arba didesnis (Kapoši sar­ko­ma sergantiems pacientams – 1000/mm3 arba didesnis), o trombocitų skaičius – 100000/mm3 arba didesnis (Ka­po­ši sarkoma sergantiems pacientams – 75000/mm3 arba didesnis). Jei pasireiškė sunki
neutropenija (neu­tro­filų mažiau kaip 500/mm3 7 dienas ar ilgiau) arba sunki periferinė neuropatija, vėlesnių gy­dymo kur­sų dozė sumažinama 20 % (Ka­po­ši sarkoma sergantiems pacientams – 25 %) (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu. Turimų duomenų nepakanka dozavimui ko­reguoti sergant vidutiniu ar sunkiu kepenų nepakankamumu (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams paklitakselio vartoti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Taxol vartoti negalima:
jei paklitakselis arba bet kuri pagalbinė medžiaga, ypač makrogolglicerolio ricinoleatas, buvo su­kė­lusi sunkią padidėjusio jautrumo reakciją (žr. 4.4 skyrių);
nėščiosioms ir žindyvėms (žr. 4.6 skyrių);
jei neutrofilų skaičius iki gydymo mažesnis kaip 1500/mm3 (Ka­po­ši sarkoma sergantiems pa­cien­tams – mažesnis kaip 1000/mm3);
esant sunkiai nekontroliuojamai gretutinei infekcijai (tik Ka­po­ši sarkoma sergantiems pacientams).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Taxol vartojamas prižiūrint gydytojui, kuris turi vėžio chemoterapijos patirties. Gali pasireikšti reikš­mingų padidėjusio jautrumo reakcijų, todėl būtina turėti paruoštą įrangą pagalbai suteikti.

Prieš infuzuojant Taxol, būtina atlikti premedikaciją kortikosteroidais, antihistamininiais vaistais ir H2 antagonistais (žr. 4.2 skyrių).

Kartu gydant Taxol ir cisplatina, pirmiausia infuzuojama Taxol (žr. 4.5 skyrių).

Reikšmingų padidėjusio jautrumo reakcijų, pasireiškiančių dusuliu ir hipotenzija, kuriuos būtina gy­dyti, taip pat angioneurozine edema ir išplitusia dilgėline, po adekvačios premedikacijos buvo mažiau kaip 1 % pacientų. Tikriausiai šių reakcijų mediatorius yra histaminas. Pasireiškus sunkiai padidėjusio jautrumo reakcijai, reikia nedelsiant nutraukti Taxol infuziją ir pradėti simptominį gydymą. Tokiam pa­cientui šio vaisto daugiau skirti negalima.

Kaulų čiulpų slopinimas, ypač neutropenija, yra toksinis poveikis, dėl kurio tenka riboti dozes. Būtina dažnai tirti kraujo ląstelių skaičių. Kitos šio vaisto dozės negalima infuzuoti tol, kol neutrofilų skaičius taps 1500/mm3 arba didesnis (Ka­po­ši sarkoma sergantiems pacientams – 1000/mm3 arba didesnis), trom­bocitų – 100000/mm3 arba didesnis (Ka­po­ši sarkoma sergantiems pacientams – 75000/mm3 arba didesnis). Dauguma Ka­po­ši sarkomos gydymo klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų vartojo gra­nulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-KSF).

Aprašyta retų atvejų, kai pasireiškė sunkių širdies laidumo anomalijų vartojant Taxol monoterapijai.
Jei, vartojant Taxol, pasireiškia reikšmingų laidumo anomalijų, būtina atitinkamai gydyti, o toliau var­tojant Taxol – nepertraukiamai monitoriuoti širdies veiklą. Buvo atvejų, kai, vartojant Taxol, pasireiš­kė hipotenzija, hipertenzija, bradikardija, tačiau dauguma atvejų šie pokyčiai simptomų nesukėlė, gy­dy­mo nereikėjo. Rekomenduojama dažnai tikrinti gyvybinius požymius, ypač pirmąją Taxol infuzijos valandą. Sergant nesmulkialąsteline plaučių karcinoma, sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos reiš­ki­nių pasireiškia dažniau negu sergant krūties ar kiaušidžių karcinoma. Ka­po­ši sarkomos gydymo kli­ni­ki­nio tyrimo metu užfiksuotas vienas su paklitakseliu susijusio širdies nepa­kan­kamumo atvejis.

Taxol vartojant kartu su doksorubicinu arba trastuzumabu pradiniam metastazavusio krūties vėžio gy­dymui, būtina stebė­ti širdies veiklą. Prieš pradedant gydyti šiais deriniais, reikia atlikti pagrindinius šir­dies tyrimus [anamnezė, fizikinis tyrimas, EKG, echokardiograma ir (arba) skanavimas MUGA (dau­­gelio kadrų (balansuotos) radionuklidinės angiografijos) būdu]. Gydymo metu širdies funkciją reikia stebėti toliau (pvz., kas 3 mėn.) – tai gali padėti nustatyti jos sutrikimą. Gydytojas, spręsdamas kaip dažnai tirti skilvelių funkciją, turi tiksliai apskaičiuoti suvartotą suminę antraciklino dozę mg/m2. Tyrimais nustatęs pablogėjusią širdies funkciją (net jei simptomų nėra), jis turi kruopščiai apsvarstyti, ar tolesnio šio vaisto vartojimo palankus klinikinis poveikis yra didesnis už galimą širdies pažeidimo pavojų, įskaitant potencialiai negrįžtamą. Jei šis vaistas vartojamas toliau, širdies funkciją reikia tirti dažniau (pvz., kas 1‑2 gydymo kursus). Smulkiau žr. Herceptin arba doksorubicino charakteristikų santrauką.

Periferinė neuropatija pasireiškia dažnai, tačiau sunkių simptomų atsiranda retai. Sunkiais atvejais vi­sų vėlesnių gydymo kursų metu rekomenduojama infuzuoti 20 % (Ka­po­ši sarkoma sergantiems pa­cien­tams – 25 %) mažesnę Taxol dozę. Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio chemoterapijos metu ir kiau­šidžių vėžio pirmos eilės chemoterapijos metu per 3 val. infuzuoto Taxol ir cisplatinos derinys sun­kų neurotoksinį poveikį sukėlė dažniau negu atskirai vartojamas Taxol arba ciklofosfamido ir po jo infuzuojamos cisplatinos derinys.

Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, toksinio poveikio (ypač III-IV laipsnio kaulų čiul­pų slopinimo) pavojus gali būti didesnis. Nėra duomenų, kad per 3 val. infuzuoto Taxol toksiškumas lengvu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams būtų didesnis. Jei Taxol infuzija trunka il­giau, vi­du­tiniu ar sunkiu kepenų nepakankamumu sergančių pacientų kaulų čiulpų funkcija gali būti slopi­na­ma stipriau. Ar nėra stipraus kaulų čiulpų slopinimo, būtina atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių). Do­zavimui ko­reguoti sergant vidutiniu ar sunkiu kepenų nepakankamumu tu­rimų duomenų nepakanka (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie pacientų, kuriems iki šio vaisto vartojimo buvo sunki tulžies stazė, gy­dymą nėra. Pa­cien­tams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu, paklitakselio vartoti negalima.

1 ml Taxol yra 396 mg etanolio, todėl reikia atsižvelgti į galimą poveikį CNS ir kitokį poveikį.

Būtina imtis specialių atsargumo priemonių, kad Taxol nepatektų į arteriją, kadangi su gyvūnais atlikti lokalaus toleravimo tyrimai parodė sunkių audinių rea­kcijų pavartojus šio vaisto į arteriją.

Aprašyta retų pseudomembraninio kolito atvejų (net kartu nevartojant antibiotikų). Jei vartojant pakli­tak­selį ar netrukus po to prasideda stiprus arba nepaliaujamas viduriavimas, tai, nustatant dife­ren­ci­nę dia­gnozę, reikia atsižvelgti į šios ligos galimybę.

Taxol ir plaučių radioterapijos derinys (nepriklausomai nuo to, kuri procedūra atliekama pirma) gali skatinti intersticinio pneumonito atsiradimą.

Ka­po­ši sarkoma sergantiems pacientams sunkus mukozitas pasireiškia retai. Jį pastebėjus, pakli­tak­se­lio dozę reikia sumažinti 25 %.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Premedikacija cimetidinu įtakos paklitakselio klirensui neturi.

Kiaušidžių karcinomos pirmos eilės chemoterapijai Taxol rekomenduojama infuzuoti prieš cisplatiną (tuo­met Taxol saugumo pobūdis būna panašus kaip jį vartojant atskirai). Kai Taxol infuzuojama po cis­platinos, kaulų čiulpai slopinami stipriau, o paklitakselio klirensas būna maždaug 20 % mažesnis. Kiaušidžių vėžiui gydyti vartojant Taxol ir cisplatinos derinį, gali kilti didesnis inkstų nepakan­ka­mu­mo pavojus negu vartojant cisplatiną atskirai.

Kai intervalas tarp paklitakselio iki doksorubicino vartojimo yra trumpas, doksorubicino ir jo aktyvių metabolitų eliminacija gali būti lėtesnė, todėl pradiniam krūties vėžio gydymui Taxol vartojamas 24 val. po doksorubicino (žr. 5.2 skyrių).

Paklitakselio metabolizmą iš dalies katalizuoja citochromo P450 izofermentai CYP2C8 ir CYP3A4 (žr. 5.2 skyrių). Klinikiniai tyrimai parodė, kad nuo CYP2C8 priklausomas paklitakselio metabolizmas į 6-hidroksipaklitakselį yra svarbiausias metabolizmo būdas žmogaus organizme. Kartu vartojamas ketokonazolis, kuris stipriai slopina CYP3A4, nelėtina paklitakselio eliminacijos pacientų organizme, todėl abu šiuos vaistus galima vartoti kartu nekoreguotomis dozėmis. Vis dėlto duomenų apie galimą paklitakselio sąveiką su kitais CYP3A4 substratais ar inhibitoriais yra nedaug. Dėl to vaistai, kurie slo­pi­na (pvz., eritromicinas, fluoksetinas, gemfibrozilis) arba indukuoja (pvz., rifampicinas, karba­ma­ze­pi­nas, fenitoinas, fenobarbitalis, efavirenzas, nevirapinas) CYP2C8 ar CYP3A4, kartu su Taxol vartotini atsargiai.

Tyrimų su Ka­po­ši sarkoma sergančiais ir daug vaistų vartojančiais pacientais duomenimis, paklitak­se­lio sisteminis klirensas būna reikšmingai mažesnis kartu vartojant nelfinavirą ir ritonavirą, tačiau tokių jo pokyčių neatsiranda kartu vartojant indinavirą. Informacijos apie paklitakselio sąveiką su kitais pro­te­a­zės inhibitoriais nepakanka. Dėl to kartu su proteazės inhibitoriais šis vaistas vartotinas atsargiai.

4.6. Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nustatyta, kad Taxol yra embriotoksiškas ir fetotoksiškas triušiams bei mažina žiurkių vaisingumą.

Informacijos apie Taxol vartojimą nėščioms moterims nėra. Taxol (kaip ir kiti citotoksiniai vaistai) ga­li pakenkti vaisiui, todėl nėštumo metu jo vartoti negalima. Moterims reikia patarti saugotis pastojimo gy­dymo Taxol metu. Jei vis dėlto moteris pastotų, apie tai ji turi nedelsdama pasakyti gydytojui.

Ar paklitakselio išskiriama su žmogaus pienu, nenustatyta. Žindyvėms šio vaisto vartoti negalima. Gydymo laikotarpiui mai­tinimą krūtimi reikia nutraukti.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nenustatyta, kad Taxol trikdytų gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus, tačiau pažymėtina, kad šio vaisto sudėtyje yra etanolio (žr. 4.4 ir 6.1 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Jei nenurodyta kitaip, žemiau pateikiama informacija gauta analizuojant bendrojo saugumo duomenų bazę, kurioje sukaupti duomenys apie 812 pacientų, sirgusių solidiniais navikais ir klinikinių tyrimų me­tu vartojusių Taxol monoterapijai. Ka­po­ši sarkoma sergančių pacientų populiacija yra labai spe­ci­fiš­ka, todėl 4.8 skyriaus pabaigoje pateikiama speciali informacija, gauta klinikinio tyrimo metu ste­bint 107 šia liga sergančius pacientus.

Jei nenurodyta kitaip, tai nepageidaujamo poveikio dažnis ir sunkumas, preparatu Taxol gydant kiau­ši­džių, krūties bei nesmulkialąstelinę plaučių karcinomą, buvo iš esmės panašūs. Amžius neturi aiškios įtakos nė vienam pastebėtam toksiniam poveikiui.

Dažniausias reikšmingas Taxol nepageidaujamas poveikis – kaulų čiulpų slopinimas. 28 % pacientų pasireiškė sunki neutropenija (mažiau kaip 500 ląstelių/mm3), tačiau jos metu karščiavimo epizodų nebuvo. Tik 1 % pacientų sunki neutropenija truko 7 dienas ar ilgiau.
Trombocitopenija pasireiškė 11 % pacientų. 3 % pacientų tyrimo metu bent kartą mažiausias trom­bo­ci­tų skaičius buvo mažesnis kaip 50000/mm3. Anemija pasireiškė 64 % pacientų, tačiau sunki (hemo­globino koncentracija mažesnė kaip 5 mmol/l) – tik 6 %. Anemijos dažnis ir sunkumas susiję su he­mo­globino koncentracija iki gydymo.

Vartojant Taxol ir cisplatinos derinį, neurotoksinis poveikis (ypač periferinė neuropatija), pasi­reiš­kė dažniau ir buvo sunkesnis infuzuojant 175 mg/m2 Taxol per 3 val. (neurotoksinis poveikis pasireiš­kė 85 % pacientų, 15 % pacientų jis buvo sunkus) negu infuzuojant 135 mg/m2 per 24 val. (periferinė neuropatija pasireiškė 25 % pacientų, 3 % ji buvo sunki). Nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergan­tiems pacientams ir kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms po 3 val. trukmės Taxol infuzijos infu­za­vus cisplatinos, sunkus neurotoksinis poveikis pasireiškė dažniau. Periferinė neuropatija gali pasireik­šti po pirmojo gydymo kurso ir didėjant Taxol ekspozicijai sunkėti. Keliais atvejais dėl jos teko nu­traukti Taxol vartojimą. Baigus vartoti Taxol, jutimų sutrikimai paprastai sumažėdavo arba išnykdavo per kelis mėnesius. Ankstesnio gydymo sukelta neuropatija nėra kontraindikacija Taxol vartojimui.

Artralgija ar mialgija pasireiškė 60 % pacientų, sunki – 13 % pacientų.

Reikšmingų padidėjusio jautrumo reakcijų, kurios gali baigtis mirtimi (tokiomis laikoma hipo­ten­zija, kurią reikia gydyti, angioneurozinė edema, kvėpavimo distresas, kuriam šalinti būtini bronchus plečiantys vaistai, ir išplitusi dilgėlinė) pasireiškė dviems ( 1 %) pacientams. 34 % pacientų (17 % gydymo kursų) buvo lengvų padidėjusio jautrumo reakcijų. Pastarųjų, tarp kurių dažniausios parau­di­mas priplūdus kraujo ir išbėrimas, gydyti nereikia, toliau vartoti Taxol jos nekliudo.

Reakcijos vartojimo vietoje, infuzuojant į veną, gali pasireikšti lokalizuota edema, skausmu, eritema ir sukietėjimu, kartais dėl ekstravazacijos gali atsirasti celiulitas. Buvo atvejų, kai luposi oda (kai kuriais atvejais šis reiškinys buvo susijęs su ekstravazacija). Be to, gali pakisti odos spalva. Apra­šy­ta retų atvejų, kai vietoje, kur ekstravazacija buvo įvykusi anksčiau, atsinaujino odos reakcijos infuzuojant Taxol kitoje vietoje. Kaip specifiškai gydyti ekstravazacijos reakcijas, kol kas nežinoma.

Žemiau pateikiamoje lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis (nepriklausomai nuo sunkumo) buvo nustatytas infuzuojant Taxol per 3 val. metastazavusio vėžio monoterapijai klinikinių tyrimų metu (812 pacientų) ir stebint Taxol, pasirodžiusio rinkoje, vartojimą*.

Žemiau nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnai (≥ 1/10), dažnai (≥ 1/100, < 1/10), nedažnai (≥ 1/1000, < 1/100), retai (≥ 1/10000, < 1/1000), labai retai (< 1/10000).

Infekcijos ir infestacijos
Labai dažnai: infekcija (dažniausiai šlapimo ir viršutinių kvėpavimo takų), kuri gali baigtis mirtimi
Nedažnai: sepsinis šokas
Retai*: pneumonija, peritonitas, sepsis

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažnai: kaulų čiulpų slopinimas, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija, kraujavimas
Retai*: febrilinė neutropenija
Labai retai*: ūminė mieloidinė leukemija, mielodis­plazijos sindromas

Imuninės sistemos sutrikimai
Labai dažnai: lengvos padidėjusio jautrumo reak­ci­jos (ypač paraudimas priplūdus kraujo ir išbėrimas)
Nedažnai: reikšmingos padidėjusio jautrumo reak­ci­jos, kurias reikia gydyti (pvz., hipotenzija, angio­neu­rozinė edema, kvėpavimo distresas, išplitusi dilgėli­nė, šaltkrėtis, nugaros skausmas, krūtinės skausmas, tachikardija, pilvo skausmas, galūnių skausmas, prakaitavimas ir hipertenzija)
Retai*: anafilaksinės reakcijos
Labai retai*: anafilaksinis šokas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai retai*: anoreksija

Psichikos sutrikimai
Labai retai*: konfūzinė būsena

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažnai: neurotoksinis poveikis, ypač peri­feri­nė neuropatija
Retai*: motorinė neuropatija, sukeliantį nedidelį dis­talinį silpnumą
Labai retai*: autonominė neuropatija, sukelianti pa­ra­lyžinį žarnų nepraeinamumą ir ortostatinę hipo­ten­ziją, grand mal priepuoliai, traukuliai, encefalo­pa­ti­ja, galvos svaigimas, galvos skausmas, ataksija

Akies sutrikimai
Labai retai*: optinio nervo ir (ar) regos sutrikimai (blykčiojančios skotomos), ypač vartojant didesnes negu rekomenduojama dozes

Ausies ir labirinto sutrikimai
Labai retai*: ototoksiškumas, klausos susilpnėjimas, triukšmas ausyse, vertigas

Širdies sutrikimai
Dažnai: bradikardija
Nedažnai: kardiomiopatija, nesimptominė skilvelinė tachikardija, tachikardija su bigeminija, atrioven­tri­kulinė blokada ir sinkopė, miokardo infarktas
Labai retai*: prieširdžių virpėjimas, supraven­triku­li­nė tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai
Labai dažnai: hipotenzija
Nedažnai: hipertenzija, trombozė, tromboflebitas
Labai retai*: šokas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Retai*: dusulys, pleuros efuzija, intersticinė pneu­mo­nija, plaučių fibrozė, plaučių embolija, kvėpa­vi­mo nepakankamumas
Labai retai*: kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažnai: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinės uždegimas
Retai*: žarnų obstrukcija, žarnos perforacija, išeminis kolitas, pankreatitas
Labai retai*: mezenterinė trombozė, pseudo­mem­braninis kolitas, ezofagitas, vidurių užkie­tėji­mas, ascitas, neutropeninis kolitas

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Labai retai*: kepenų nekrozė, kepeninė encefalopatija (abiem atvejais gali baigtis mirtimi)

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažnai: alopecija
Dažnai: trumpalaikiai nežymūs nagų ir odos pokyčiai
Retai*: niežulys, išbėrimas, eritema
Labai retai*: Stevens‑Johnson sindromas, epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema, eksfoliacinis derma­titas, dilgėlinė, onicholizė (šį vaistą vartojantys pa­cientai turi naudoti priemones plaštakoms ir pėdoms apsaugoti nuo saulės)

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažnai: artralgija, mialgija
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažnai: reakcijos injekcijos vietoje (lokalizuota ede­ma, skausmas, eritema, sukietėjimas, kartais dėl eks­travazacijos gali pasireikšti celiulitas, odos fibrozė ir odos nekrozė)
Retai*: astenija, karščiavimas, dehidratacija, edema, negalia

Tyrimai
Dažnai: sunkus AST (SGOT) koncentracijos padi­dė­jimas, sunkus šarminės fosfatazės koncentracijos padidėjimas
Nedažnai: sunkus bilirubino koncentracijos padi­dė­ji­mas
Retai*: kreatinino koncentracijos kraujyje padidė­ji­mas

Krūties karcinoma sirgusioms pacientėms, po gydymo doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu vartojusioms Taxol adjuvantiniam gydymui, dažniau pasireiškė neurosensorinis toksinis poveikis, padidėjusio jautrumo reakcijų, artralgija ar mialgija, anemija, infekcija, karščiavimas, pykinimas ar vėmimas ir viduriavimas negu vartojusioms tik doksorubicino ir ciklofosfamido derinį, tačiau šių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus kaip Taxol vartojant atskirai (nurodytas aukščiau).

Sudėtinis gydymas

Žemiau pateikiami: 1) dviejų pagrindinių kiaušidžių karcinomos pirmos eilės chemoterapijos tyrimų duo­menys (daugiau kaip 1050 pacienčių vartojo Taxol ir cisplatinos derinį); 2) dviejų metastazavusios kiaušidžių karcinomos pirmos eilės chemoterapijos III fazės tyrimų duomenys [vieno metu tirtas Taxol ir dokso­rubicino derinio poveikis 267 pacientėms, kito (planinės pogrupio analizės būdu) – Taxol ir trans­tuzumabo derinio poveikis 188 pacientėms]; 3) dviejų metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymo III fazės tyrimų duomenys (daugiau kaip 360 pacientų vartojo Taxol ir cisplatinos derinį) (žr. 5.1 skyrių).

Vartojant cisplatiną metastazavusios kiaušidžių karcinomos pirmos eilės chemoterapijai po 3 val. trukmės Taxol infuzijos, neurotoksinis poveikis, artralgija ar mialgija ir padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė dažniau ir sunkiau negu ją vartojant po ciklofosfamido. Cisplatiną vartojant po 3 val. trukmės Taxol infuzijos, kaulų čiulpų slopinimas pasireiškė rečiau ir buvo lengvesnis negu ją vartojant po ciklofosfamido.

Taikant metastazavusio kiaušidžių vėžio pirmos eilės chemoterapiją, neutropenija, anemija, periferinė neuropatija, artralgija/mialgija, astenija, karščiavimas ir viduriavimas pasireikšdavo dažniau ir būdavo sunkesnio laipsnio infuzavus 220 mg/m² Taxol per 3 val., praėjus 24 val. po doksorubici­no (50 mg/m²), negu po įprastinės FAC chemoterapijos (500 mg/m² 5‑FU, 50 mg/m² doksorubicino ir 500 mg/m² ciklofosfamido). Pykinimas ir vėmimas pirmuoju atveju pasireikšdavo rečiau ir būdavo lengvesnio laipsnio (įtakos tam galėjo turėti kartu vartoti kortikosteroidai).

Taxol infuzuojant per 3 val. ir kartu vartojant trastuzumabą metastazavusio krūties vėžio pirmos eilės gydymui, dažniau negu monoterapijos Taxol metu pastebėta šių reiškinių (jie nurodomi nepriklauso­mai nuo ryšio su Taxol ar trastuzumabo vartojimu): širdies nepakankamumas (atitinkamai 8 % ir 1 %), infekcija (46 % ir 27 %), šaltkrėtis (42 % ir 4 %), karščiavimas (47 % ir 23 %), kosulys (42 % ir 22 %), iš­bėrimas (39 % ir 18 %), artralgija (37 % ir 21 %), tachikardija (12 % ir 4 %), viduriavimas (45 % ir 30 %), hipertonija (11 % ir 3 %), epistaksė (18 % ir 4 %), spuogai (11 % ir 3 %), paprastoji pūslelinė (12 % ir 3 %), atsitiktinė trauma (13 % ir 3 %), nemiga (25 % ir 13 %), sloga (22 % ir 5 %), sinusitas (21 % ir 7 %), reakcija injekcijos vietoje (7 % ir 1 %). Kai kurie iš šių dažnių skirtumų gali būti susiję su tuo, kad Taxol ir trastuzumabo derinys vartotas daugiau kartų ir ilgiau negu Taxol atskirai. Sunkių reiškinių dažnis, vartojant Taxol ir trastuzumabo derinį, buvo panašus kaip Taxol vartojant atskirai.

Širdies susitraukimo anomalijų (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas  20 %) pa­ste­bė­ta 15 % pacienčių, metastazavusiam krūties vėžiui gydyti kartu vartojusių Taxol ir doksorubiciną, bei 10 % pacienčių, vartojusių įprastinį FAC derinį. Stazinis širdies nepakankamumas pasireiškė < 1 % abejų grupių pacienčių.

Trastuzumabo ir Taxol derinys pacientams, anksčiau gydytiems antraciklinais, širdies disfunkciją su­kė­lė dažniau ir sunkesnę negu atskirai vartotas Taxol (I ar II NYHA klasės širdies nepakankamumas pa­sireiškė atitinkamai 10 % ir 0 %, III ar IV klasės – 2 % ir 1 % pacientų). Retais atvejais dėl jos ištiko mirtis (žr. trastuzumabo charakteristikų santrauką). Visais kitais atvejais buvo veiksmingas atitin­ka­mas gydymas.

Pacientams, tuo pat metu gydytiems spinduliais, buvo radiacinio pneumonito atvejų.

Su AIDS susijusi Ka­po­ši sarkoma

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 107 pacientai, duomenimis, nepageidaujamo poveikio (išskyrus he­matologinį ir kepenims, žr. žemiau) dažnis ir sunkumas Ka­po­ši sarkoma sergantiems pacientams yra iš esmės panašūs kaip kitais solidiniais navikais sergantiems ir monoterapijos būdu gydomiems pa­cien­tams.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai. Kaulų čiulpų slopinimas yra pagrindinis toksinis poveikis, dėl kurio ten­ka riboti dozes. Svarbiausias hematologinis toksinis poveikis yra neutropenija. Pirmojo gydymo kurso metu sunki neutropenija (mažiau kaip 500 ląstelių/mm3) pasireiškė 20 %, per visą gy­dymo laikotarpį – 39 % pacientų. 41 % pacientų neutropenija truko ilgiau kaip 7 dienas, 8 % – 30‑35 dienas. Per 35 dienas ji praėjo visiems stebėtiems pacientams. IV laipsnio neutropenija, trukusi 7 die­nas ar ilgiau, pasireiškė 22 % pacientų.

Neutropeninis karščiavimas, susijęs su paklitakseliu, pasireiškė 14 % pacientų (1,3 % gydymo kur­sų). Vartojant paklitakselį, užfiksuoti 3 su šiuo vaistu susijusio sepsio, lėmusio mirtį, epizodai (2,8 %).

50 % pacientų pasireiškė trombocitopenija, 9 % ji buvo sunki (mažiau kaip 50000 ląstelių/mm3). Tik 14 % pacientų gydymo metu bent kartą rastas mažesnis kaip 75000/mm3 trombocitų skaičius. Su pa­klitakseliu susijusio kraujavimo epizodų įvyko mažiau kaip 3 % pacientų, tačiau jie buvo lokalūs.

Anemija (hemoglobino koncentracija mažesnė kaip 11 g/dl) nustatyta 61 %, sunki (he­mo­glo­bi­no kon­cen­tracija mažesnė kaip 8 g/dl) – 10 % pacientų. Eritrocitų teko perpilti 21 % pacientų.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai. Iš tyrime dalyvavusių pacientų, kurių kepenų funkcija iki gy­dy­mo buvo normali, ir iš kurių daugiau kaip 50 % vartojo proteazės inhibitorius, 28 % pa­di­dė­jo bili­ru­bino, 43 % – šarminės fos­fatazės ir 44 % – AST (SGOT) koncentracija. Sunkus kiekvieno iš šių ro­dik­lių padidėjimas nustatytas 1 % atvejų.

4.9. Perdozavimas

Priešnuodžio perdozuotam Taxol nežinoma. Svarbiausios tikėtinos perdozavimo komplikacijos yra kau­lų čiulpų slopinimas, periferinis neurotoksinis poveikis ir mukozitas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citostatinis vaistas, ATC kodas – L01C D01

Paklitakselis yra naujas vaistas, kuris veikia prieš mikrovamzdelius. Jis skatina tubulino dimerų gru­pavimąsi į mikrovamzdelius ir neleidžia vykti mikrovamzdelių depolimerizacijai, todėl juos stabi­li­zuoja. Dėl sukelto stabilumo sutrinka normali mikrovamzdelių tinklo dinaminė reorganizacija, būtina gyvybinėms ląstelės funkcijoms interfazės ir mitozės metu. Be to, paklitakselis sukelia nenormalų mi­k­rovamzdelių išsidėstymą ar jų pluoštelių susidarymą ląstelės ciklo metu bei dauginių žvaigždžių (astrosferų) susidarymą iš mikrovamzdelių mitozės metu.

Dviem plačiais atsitiktinės atrankos kontroliuojamais tyrimais vertintas Taxol saugumas ir veiksmingumas kiaušidžių vėžio pirmos eilės chemoterapijai (šis vaistas lygintas su 750 mg/m2 ciklofosfamido ir 75 mg/m2 cisplatinos deriniu). Intergroup tyrime (BMS CA139-209) dalyvavo daugiau kaip 650 pa­cienčių, sergančių IIb-c, III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu. Joms skirta iki 9 gydymo kursų (vienai grupei – iš pradžių 175 mg/m2 Taxol per 3 val., po to – 75 mg/m2 cisplatinos, kitai – kontro­li­nis vaistų derinys). Kitame plačiame tyrime (GOG-111/B-MS CA139-022) dalyvavo daugiau kaip 400 pacienčių, sergančių III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu, kurioms laparotomijos metu nusta­tyta didesnio kaip 1 cm skersmens navikinio audinio arba rasta tolimųjų metastazių. Šioms pacientėms skirta iki 6 gydymo kursų (vienai grupei – iš pradžių 135 mg/m2 Taxol per 24 val., po to – 75 mg/m2 cis­pla­ti­nos, kitai – kontrolinis vaistų derinys). Dviem būdais dozuojamo Taxol poveikis tiesiogiai nelygintas, tačiau abiejų tyrimų metu Taxol ir cisplatinos deriniu gydomoms pacientėms atsakas pasireiškė reikš­mingai dažniau, o laikotarpis iki ligos progresavimo ir išgyvenimo laikotarpis buvo reikšmingai ilges­ni negu gydomoms įprastu būdu (kontroliniu vaistų deriniu). Pacientėms, sergančioms progresavusiu kiaušidžių vėžiu, per 3 val. infuzuojamo Taxol ir cisplatinos derinys sukėlė stipresnį neurotoksinį po­veikį, artralgiją ar mialgiją, tačiau silpnesnį kaulų čiulpų slopinimą negu ciklofosfamido ir cispla­tinos derinys.

3121 pacientei, sirgusiai į limfmazgius metastazavusia krūties karcinoma, po 4 gydymo dok­so­rubicinu ir ciklofosfamidu kursų (CALGB 9344, BMS CA 139-223) taikyta adjuvantinė chemoterapija Taxol arba chemoterapija netaikyta. Stebėjimo laikotarpio mediana buvo 69 mėn. Taxol vartojusioms pacientėms (palyginus su vartojusiomis vien doksorubicino ir ciklo­fosfamido derinį) reikšmingai sumažėjo ligos atsinaujinimo rizika (18 %, p = 0,0014) ir mir­ties rizika (19 %, p = 0,0044). Retrospektyvinė analizė parodė palankų poveikį visiems pa­cienčių pogrupiams. Pacientėms, sirgusioms hormonų receptoriams neigiamais arba šiuo at­žvilgiu neištirtais navikais, ligos atsinaujinimo rizika sumažėjo 28 % (95 % pasikliautinasis inter­valas – 0,59-0,86), sirgusioms hormonų receptoriams teigiamais navikais – 9 % (95 % pasi­kliautinasis intervalas – 0,78‑1,07). Vis dėlto tyrimas buvo suplanuotas taip, kad ilga­lai­kio (daugiau kaip 4 kursų) gydymo doksorubicinu ir ciklofosfamidu poveikis netirtas. Re­mian­tis vien šio tyrimo duomenimis, negalima paneigti prielaidos, kad pastebėtą skirtumą iš dalies galėjo lemti nevienoda chemoterapijos trukmė abejose grupėse (gydymo doksorubicinu ir ciklofos­fa­mi­du kur­sai buvo keturi, o gydymo šiais vaistais ir vėliau Taxol – iš viso aštuoni). Dėl to adjuvantinį gy­dymą pre­paratu Taxol reikia laikyti alternatyva ilgalaikiam gydymui doksorubicino ir cik­lo­fos­fa­mido deriniu.

Antrame panašaus dizaino didelės apimties į limfmazgius metastazavusios krūties karcinomos adjuvantinio gydymo klinikiniame tyrime 3060 pacienčių buvo atsitiktinai parinktos ketu­riems didesnės Taxol dozės (225 mg/m²) kursams po keturių gydymo doksorubicino ir ciklo­fos­famido deriniu kursų (NSABP B-28, BMS CA139-270). Stebėjimo laikotarpio mediana bu­vo 64 mėn. Taxol vartojusioms pacientėms reikšmingai sumažėjo ligos atsinaujinimo (17 %, p = 0,006) ir mirties (7 %, 95 % pasikliautinasis intervalas – 0,78‑1,12) rizika (paly­gi­nus su vartojusiomis vien doksorubicino ir ciklofosfamido derinį). Visų pogrupių analizė pa­ro­dė palankesnius rezultatus Taxol grupėje. Šio tyrimo metu hormonų receptoriams teigia­mais navikais sirgusioms pacientėms ligos atsinaujinimo rizika sumažėjo 23 % (pasikliau­ti­na­sis intervalas – 0,6‑0,92), sirgusioms hormonų receptoriams neigiamais navikais – 10 % (95 % pa­sikliautinasis intervalas – 0,7‑1,11).

Taxol veiksmingumui ir saugumui metastazavusios krūties karcinomos pirmos eilės gydymui įvertinti atlikti du tiksliniai III fazės, atsitiktinės atrankos, atviro pobūdžio tyrimai.

Pirmosios studijos (BMS CA139‑278) metu lygintas boliusu vartoto doksorubicino (50 mg/m²) ir 24 val. po jo per 3 val. infuzuoto (220 mg/m²) Taxol poveikis (AT grupė) su įprastinės FAC chemoterapijos (500 mg/m² 5‑FU, 50 mg/m² doksorubicino, 500 mg/m² ciklofosfamido) poveikiu. Abu deriniai vartoti 8 gydymo kursus, kas 3 savaites. Į šią atsitiktinės atrankos studiją įtrauktos 267 metastazavusia krūties karcinoma sirgusios pacientės, kurioms iki tol chemoterapija netaikyta arba tai­kyta vien adjuvantinė chemoterapija ne antraciklinais. Studijos rezultatai parodė reikšmingą laiko­tar­pio iki ligos progresavimo skirtumą AT ir FAC grupių pacientėms (atitinkamai 8,2 mėn. ir 6,2 mėn., p = 0,029). FA grupės pacienčių išgyvento laikotarpio mediana buvo ilgesnė negu FAC (atitinkamai 23 mėn. ir 18,3 mėn., p = 0,004). 44 % AT grupės ir 48 % FAC grupės pacienčių vėliau taikyta che­mo­terapija (atitinkamai 7 % ir 50 % pacienčių – su taksanais). Bendras atsako dažnis AT grupės pa­cientėms buvo reikšmingai didesnis negu FAC grupės (atitinkamai 68 % ir 55 %). Pilnutinis atsakas pasireiškė 19 % AT grupės ir 8 % FAC grupės pacienčių. Visus veiksmingumo tyrimų duomenis vė­liau patvirtino akla nepriklausoma peržiūra.

Antroji studija buvo skirta Taxol ir Herceptin derinio veiksmingumui ir saugumui įvertinti planinės HO648g studijos pogrupio analizės būdu (į šį pogrupį įtrauktos metastazavusiu krūties vėžiu sirgusios pacientės, anksčiau vartojusios antraciklinus adjuvantiniam gydymui). Her­cep­tin ir paklitakselio derinio veiksmingumas pacientėms, anksčiau nevartojusioms antraciklinų adjuvan­tiniam gydymui, neįrodytas. Trastuzumabo (iš pradžių vartota 4 mg/kg įsotinimo dozė, vėliau – po 2 mg/kg kas savaitę) ir Taxol (infuzuota po 175 mg/m² per 3 val. kas 3 savaites) derinio poveikis ly­gin­tas su atskirai vartojamo Taxol (infuzuota po 175 mg/m² per 3 val. kas 3 savaites) poveikiu. Tyrimo pogrupyje buvo 188 metastazavusiu krūties vėžiu sergančios pacientės, kurioms imunohistochemijos būdu nustatyta HER-2 hiperekspresija (2+ arba 3+), ir kurios anksčiau gydytos antraciklinais. Taxol infuzuotas kas 3 savaites (bent 6 kursai), trastuzumabas – kas savaitę (iki ligos progresavimo pra­džios). Šis tyrimas parodė reikšmingai palankesnį Taxol ir trastuzumabo derinio (palyginus su atskirai vartojamu Taxol) poveikį laikotarpio iki ligos progresavimo trukmei (atitinkamai 6,9 ir 3 mėn.), atsako dažniui (41 % ir 17 %) ir jo trukmei (10,5 ir 4,5 mėn.). Reikšmingiausias Taxol ir trastuzumabo deri­nio toksinis poveikis buvo širdies disfunkcija (žr. 4.8 skyrių).

Dviejų III fazės tyrimų metu pacientams, sergantiems progresavusia nesmulkialąsteline plaučių karci­noma, infuzuota 175 mg/m2 Taxol, o po to – 80 mg/m2 cisplatinos (režimais su Taxol gydyti 367 pa­cientai). Abu šie tyrimai buvo atsitiktinės atrankos. Vieno jų metu nurodyto gydymo rezultatai lyginti su gy­dymo 100 mg/m2 cisplatinos doze rezultatais, o kito – su gydymo 100 mg/m2 tenipozido, po kurio in­fuzuota 80 mg/m2 cisplatinos, rezultatais (palyginamojoje grupėje buvo 367 pacientai). Abiejų tyrimų rezultatai buvo panašūs. Reikšmingo mirštamumo (svarbiausiojo parametro) skirtumo tarp Taxol ir pa­lyginamosios grupės pacientų nenustatyta (pacientų, gydytų režimais su Taxol, išgyvento laikotarpio mediana – 8,1 ir 9,5 mėn., palyginamosios grupės – atitinkamai 8,6 ir 9,9 mėn.). Reikšmingo be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio skirtumų taip pat nepastebėta. Vertinant klinikinio atsako dažnį, nustatytas statistiškai reikšmingai dažnesnis palankus poveikis. Gyvenimo kokybės tyrimų duomenys rodo, kad, gydant režimais su Taxol, rečiau vargina apetito stoka, bet dažniau – periferinė neuropatija (p < 0,008).

Paklitakselio saugumas ir veiksmingumas su AIDS susijusiai Ka­po­ši sarkomai gydyti tirtas atliekant nepalyginamąjį tyrimą su Ka­po­ši sarkoma sergančiais pacientais, kuriems anksčiau taikyta sisteminė chemoterapija. Pagrindinis gydymo veiksmingumo rodiklis buvo geriausias naviko atsakas. Iš 107 pa­cientų 63 liga laikyta atsparia liposominiams antraciklinams. Laikoma, kad šis pogrupis sudaro pa­grin­dinę populiacijos, kuriai gydymas buvo veiksmingas, dalį. Bendras liposominiams antraciklinams ats­parios ligos veik­s­mingo gydymo dažnis (skaičiuojant pacientus, kuriems pasireiškė pilnutinis ir dalinis atsa­kas) po 15 gydymo kursų buvo 57 % (pasikliautinasis intervalas – 44‑70 %). Daugiau kaip 50 % šių atsakų pastebėti po pirmųjų 3 gydymo kursų. Liposominiams antraciklinams atsparios ligos atsako dažnis proteazės inhibitorių nevartojusiems pacientams (55,6 %) ir bent 2 mėn. iki pakli­takselio juos vartojusiems pacientams (60,9 %) buvo panašus. Laikotarpio iki ligos progresavimo me­dia­na popu­lia­ci­jos, kuriai gydymas buvo veiksmingas, pagrindinės dalies pacientams buvo 468 dienos (95 % pasi­kliau­tinojo intervalo apatinė riba 257 dienos, viršutinė neapskaičiuota). Išgyvento laikotarpio media­nos apskaičiuoti negalima, tačiau apatinė 95 % pasikliautinojo intervalo apatinė riba populiacijos, ku­riai gydymas buvo veiksmingas, pagrindinės dalies pacientams buvo 617 dienų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną pavartoto paklitakselio koncentracija plazmoje mažėja dviem fazėmis.

Paklitakselio farmakokinetika tirta po 3 val. ir 24 val. trukmės 135 ir 175 mg/m2 dozės infuzijos. Vi­dutinis apskaičiuotas terminalinis pusinis laikas buvo 3-52,7 val., vidutinis suminis organizmo kli­ren­sas (pagal nekompartamentinį farmakokinetikos modelį) – 11,6-24 l/val./m2. Pastebėta, kad, kai pakli­takselio koncentracija didesnė, suminis organizmo klirensas mažesnis. Vidutinis pusiausvyrinis pasis­kirstymo tūris – 198-688 l/m2 [rodo ekstensyvų vaisto pasiskirstymą už kraujagyslių ir (ar) prisi­jun­gi­mą audiniuose]. Kai infuzija trunka 3 val., tai, didinant dozę, farmakokinetika tampa nelinijine. Padi­di­nus dozę 30 % (nuo 135 mg/m2 iki 175 mg/m2), Cmax (didžiausia koncentracija) padidėja 75 %, o AUC0 – 81 %.

19 Ka­po­ši sarkoma sergančių pacientų infuzavus 100 mg/m2 paklitakselio į veną per 3 val., vidutinė Cmax buvo 1530 ng/ml (diapazonas – 761‑2860 ng/ml), vidutinis AUC – 5619 ng/val./ml (diapazonas – 2609‑9428 ng/val./ml), klirensas – 20,6 l/val./m2 (diapazonas – 11-38 l/val./m2), pasiskirstymo tūris – 291 l/m2 (diapazonas – 121-638 l/m2), vidutinis pusinis terminalinis eliminacijos laikas – 23,7 val. (dia­pa­zo­nas – 12­‑33 val.).

Sisteminė paklitakselio ekspozicija vienam pacientui įvairuoja minimaliai. Nėra duomenų, kad paklitakselis kauptųsi skiriant daug gydymo kursų.

Prisijungimo prie žmogaus serumo baltymų tyrimai in vitro parodė, kad 89-98 % vaisto būna prisi­jun­gusio. Cimetidinas, ranitidinas, deksametazonas ir difenhidraminas įtakos paklitakselio jungimuisi prie baltymų neturi.

Paklitakselio dispozicija žmogaus organizme nėra visiškai ištirta. Vidutinis kumuliacinis nepakitusio vais­to kiekis šlapime – 1,3-12,6 % dozės (rodo didelį neinkstinį klirensą). Svarbiausieji paklitakselio dispozicijos mechanizmai gali būti metabolizmas kepenyse ir tulžies klirensas. Nustatyta, kad dau­giau­sia paklitakselio metabolizuoja citochromo P450 fermentai. Pavartojus radioaktyviu izotopu žy­mėto paklitakselio, vidutiniškai 26 % radioaktyvumo pasišalina su išmatomis 6-hidroksipaklitakse­lio, 2 % – 3’-p-hidroksipaklitakselio ir 6 % – 6-3’-p-dihidroksipaklitakselio pavidalo. Šių hidroksi­li­nių metabolitų susidarymą katalizuoja atitinkamai CYP2C8, CYP3A4 bei (kartu) CYP2C8 ir CYP3A4. Formalių tyrimų inkstų ar kepenų disfunkcijos įtakai paklitakselio dispozicijai po 3 val. trukmės infuzijos įvertinti neatlikta. Farmakokinetikos parametrai, gauti tiriant vieną hemodia­li­zuo­ja­mą pacientą po 3 val. trukusios 135 mg/m2 Taxol dozės infuzijos, buvo tose pat ribose kaip ir tiriant nedializuojamus pacientus.

Klinikinių tyrimų metu kartu vartojant Taxol, pailgėjo doksorubicino ir jo metabolitų pasiskirstymo bei eliminacijos laikas. Suminė plazminė doksorubicino ekspozicija, tuoj po jo pavartojus pakli­tak­se­lio, buvo 30 % didesnė negu nuo vieno vaisto vartojimo iki kito praėjus 24 val.

Cisplatinos, doksorubicino ir trastuzumabo vartojimas kartu su Taxol aprašytas pastarųjų charakte­ristikų santrauko­se.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Galimas kancerogeninis Taxol poveikis netirtas. Vis dėlto, atsižvelgiant į veikimo mechanizmą, pakli­takselis yra potencialiai kancerogeniškas ir genotoksiškas. Su tiriamosiomis žinduolių sistemomis in vitro ir in vivo nustatytas Taxol mutageninis poveikis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Etanolis (žr. 4.4 skyrių)
Makrogolglicerolio ricinoleatas, išgrynintas chromatografijos būdu

6.2. Nesuderinamumas

Makrogolglicerolio ricinoleatas gali sukelti di-(2-etilheksil)ftalato išsiskyrimą iš plastikinių polivinil­chlo­ridinių talpyklių (kuo ilgesnė veikimo trukmė ir koncentracija, tuo daugiau). Atsižvelgiant į tai, Ta­xol skiedžiamas, o paskui laikomas ir vartojamas naudojant nepolivinilchloridinę įrangą.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarius buteliuko
2 metai

Atidarius buteliuką (prieš skiedimą)
Nustatyta, kad pradėto vartoti preparato (daug kartų įdūrus adatą ir jo atsiurbus), laikomo 25 C tem­pe­ratūroje, fizinės ir cheminės savybės išlieka stabilios 28 dienas.

Mikrobiologijos požiūriu, pradėtą vartoti preparatą galima laikyti iki 28 dienų 25 °C temperatūroje. Už ilgiau ar kitokiomis sąlygomis laikyto pre­parato kokybę gamintojas neatsako.

Atskiedus
Nustatyta, kad pradėto vartoti infuzinio tirpalo, laikomo 5 C arba 25 C temperatū­ro­je, fizinės ir cheminės savybės išlieka stabilios: paruošto su 5 % gliukozės tirpalu – 7 dienas, paruoš­to su 0,9 % injekciniu natrio chlorido tirpalu – 14 dienų.

Mikrobiologijos požiūriu preparatą reikia suvartoti nedelsiant. To nepadarius, už ilgiau ar kitokiomis sąlygomis laikyto preparato kokybę gamintojas neatsako. 2‑8 C tempera­tū­ro­je preparato daž­niau­siai nereikėtų laikyti ilgiau kaip 24 val., nebent jis buvo skiedžiamas kontroliuojamose patvirtintos asep­ti­kos sąlygose.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Šaldymas preparatui nekenkia.

Atskiesti tirpalai – žr. 6.3 skyrių.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

I tipo stiklo buteliuke su butilinės gumos kamščiu yra 30 mg paklitakselio (5 ml tirpalo), 100 mg pa­kli­takselio (16,7 ml tirpalo), 150 mg paklitakselio (25 ml tirpalo) arba 300 mg paklitakselio (50 ml tirpalo).

Kiekvienas buteliukas yra atskiroje dėžutėje. Taip pat gaminamos dėžės, kuriose yra po 10 dėžučių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija

Darbas su vaistu. Su Taxol, kaip ir kitais vaistais nuo vėžio, dirbama atsargiai. Vaistą turi skiesti įgu­dęs personalas tam skirtoje vietoje aseptinėmis sąlygomis. Būtina mūvėti tinkamomis apsauginėmis pirštinėmis. Reikia dirbti atsargiai, kad vaisto nepatektų ant odos arba gleivinės. Jei vaisto pateko ant odos, reikia nuplauti vandeniu su muilu. Dėl vietinio poveikio atsiranda dilginimas, deginimas ir pa­rau­dimas. Vaisto patekus ant gleivinės, reikia nuplauti dideliu vandeniu kiekiu. Šio vaisto įkvėpus, ste­bėtas dusulys, krūtinės skausmas, ryklės deginimas ir pykinimas.

Laikant neatidarytus buteliukus šaltai, gali iškristi nuosėdų. Kambario temperatūroje jos ištirpsta švel­niai suplakus buteliuko turinį ar net to nepadarius. Įtakos vaisto kokybei tai neturi. Jei tirpalas lieka drumstas arba atsiranda netirpių nuosėdų, buteliuką reikia išmesti.

Nustatyta, kad daug kartų įdūrus adatą ir atsiurbus preparato, 25 C temperatūroje buteliuko turinio mi­krobiologinės, fi­zi­nės ir cheminės savybės išlieka stabilios iki 28 dienų. Už ilgiau ar kitokiomis są­lygomis laikyto pre­parato kokybę gamintojas neatsako.

Negalima naudoti Chemo-Dispensing Pin ar kitokių priemonių su smaigaliais, kadangi jos gali sukelti buteliuko kamščio kolapsą ir dėl to pažeisti tirpalo sterilumą.

Ruošimas vartoti į veną. Prieš infuzuojant, Taxol aseptinėmis sąlygomis atskiedžiamas 0,9 % natrio chlorido injekciniu tirpalu, 5 % gliukozės injekciniu tirpalu, 5 % gliukozės ir 0,9 % natrio chlorido in­jekciniu tirpalu arba 5 % gliukoze injekciniame Ringerio tirpale, kad susidarytų 0,3-1,2 mg/ml kon­cen­tracija.

Nustatyta, kad pradėto vartoti infuzinio tirpalo, laikomo 5 C arba 25 C temperatū­ro­je, fizinės ir che­mi­nės savybės išlieka stabilios: paruošto su 5 % gliukozės tirpalu – 7 dienas, paruoš­to su 0,9 % injek­ci­niu natrio chlorido tirpalu – 14 dienų.

Mikrobiologijos požiūriu preparatą reikia suvartoti nedelsiant. To nepadarius, už ilgiau ar kitokiomis sąlygomis laikyto preparato kokybę gamintojas neatsako. 2‑8 C tempera­tū­ro­je preparato daž­niau­siai nereikėtų laikyti ilgiau kaip 24 val., nebent jis buvo skiedžiamas kontroliuojamose patvirtintos asep­ti­kos sąlygose.

Atskiesti tirpalai tinka tik vienkartiniam vartojimui.

Paruoštas tirpalas gali pasidaryti neskaidrus. Drumstis susijusi su pagalbinėmis medžiagomis, kurių yra preparato sudėtyje, filtruojant ji nepasišalina. Taxol vartojamas per intralinijinį filtrą, kurio mem­bra­nos mikroporos ne didesnės kaip 0,22 m. Po simuliuojamojo Taxol tirpalo vartojimo per intra­ve­ninį vamzdelį su intralinijiniu filtru reikšmingo vaisto stiprumo sumažėjimo nenustatyta.

Aprašyta retų atvejų, kai, infuzuojant Taxol, įvyko precipitacija, dažniausiai 24 val. trukmės infuzijos pabaigoje. Precipitacijos priežastis nenustatyta, tačiau tikriausiai ji susijusi su atskiesto tirpalo perso­ti­nimu. Norint sumažinti precipitacijos pavojų, atskiestą Taxol tirpalą reikia suvartoti kiek įmanoma grei­čiau, negalima jo per stipriai vibruoti ar kratyti. Infuzines sistemas prieš naudojimą reikia pra­plau­ti. Infuzuojant reikia reguliariai apžiūrėti tirpalą ir, jei pastebima precipitacija, infuziją sustabdyti.

Vaistui kontaktuojant su plastikiniais polivinilchloridiniais infuziniais maišais, rinkiniais ar kitais me­di­cininiais instrumentais, gali išsiskirti di-(2-etilheksil)ftalato. Norint sumažinti šios medžiagos po­vei­kį pacientui, atskiesti Taxol tirpalai laikomi nepolivinilchloridiniuose (stikliniuose, polipro­pi­le­ni­niuo­se) buteliuose arba plastikiniuose (polipropileniniuose, poliolefininiuose) maišuose ir infuzuojami rin­kiniais su polietileniniu vidiniu paviršiumi. Filtrų (pvz., IVEX – 2) su trumpu plastikiniu polivi­nil­chlo­ri­diniu įėjimo ir (ar) išėjimo vamzdeliu naudojimas reikšmingo di-(2-etilheksil)ftalato kiekio susida­ry­mo nesukelia.

Sunaikinimas. Visus daiktus, naudotus Taxol ruošti ir vartoti, arba dėl kitokių priežasčių kontak­ta­vu­sius su šiuo vaistu, būtina apdoroti pagal vietines taisykles, taikomas citotoksinėms medžiagoms.