Femara

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Femara 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Veiklioji medžiaga — letrozolas.

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

Vienoje tabletėje yra 61,5 mg laktozės. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Plėvele dengta tabletė.

Plėvele dengta tabletė yra tamsiai geltona, apvali, nuožulniais kraštais, abipusiai šiek tiek išgaubta, vienoje pusėje įspausta „FV“, kitoje — ,,CG“.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

 Pagalbinis ankstyvo krūties vėžio, kuriame yra hormoninių receptorių, gydymas moterims postmenopauziniu periodu.
 Tęstinis pagalbinis nuo hormonų priklausomo ankstyvo krūties vėžio gydymas postmenopauziniu periodu moterims, kurioms prieš tai 5 metus taikytas įprastinis pagalbinis gydymas tamoksifenu.
 Pirmaeilis progresavusio nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims postmenopauziniu periodu.
 Progresavusio krūties vėžio gydymas po natūralios arba dirbtiniu būdu sukeltos menopauzės moterims, kurios anksčiau buvo gydytos antiestrogenais, tuo atveju, jeigu vėžys atsinaujino arba progresuoja.

Krūties vėžio, kurio audinyje hormoninių receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusioms, įskaitant senyvas, pacientėms
Rekomenduojama Femara dozė yra 2,5 mg. Ji geriama kartą per parą. Senyvoms pacientėms dozės keisti nereikia.
Skiriant pagalbinį gydymą, Femara reikia vartoti 5 metus arba tol, kol navikas atsinaujina. Pagalbinio gydymo klinikinė patirtis – 2 metai (vidutinė gydymo trukmė buvo 25 mėnesiai)
Tęstinio pagalbinio gydymo klinikinė patirtis - 3 metai (vidutinė gydymo trukmė).
Jei vėžys progresavęs arba metastazinis, Femara reikia gydyti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.

Vaikams
Duomenys neaktualūs.

Pacientėms, kurių kepenų ir (arba) inkstų funkcija sutrikusi
Jei yra inkstų nepakankamumas, kurio metu kreatinino klirensas yra didesnis kaip 30 ml/min., dozės keisti nereikia.
Kaip gydyti inkstų nepakankamumu sergančias pacientes, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min. arba kurios serga sunkiu kepenų nepakankamumu, duomenų nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Premenopauzinis periodas, nėštumo ir žindymo laikotarpiai (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų pažeidimas
Duomenų apie Femara poveikį moterims, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min., nepakanka, kadangi tyrime tokių pacienčių dalyvavo per mažai. Galima rizika ir nauda tokioms pacientėms turi būti atidžiai įvertintos prieš skiriant Femara.

Kepenų pažeidimas
Nemetastaziniu krūties vėžiu sergančių moterų, kurioms yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus), tyrimuose dalyvavo irgi mažai. Vėžiu nesergančių vyrų (savanorių), kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas (kepenų cirozė, C klasė pagal Child-Pugh skalę), organizme sisteminė preparato ekspozicija ir galutinės pusinės eliminacijos laikas buvo 2 – 3 kartus didesni negu sveikų savanorių.Vadinasi, moteris, kurių kepenų funkcija pažeista, Femara reikia gydyti atsargiai ir tik tiksliai nustačius galimos rizikos ir naudos santykį (žr. 5.2 skyrių).

Poveikis kaulams
Femara yra stipraus poveikio estrogenų kiekį organizme mažinantis preparatas. Skiriant pagalbinį ir tęstinį pagalbinį gydymą atitinkamai vidutinė 30 mėnesių ir 39 mėnesių stebėjimo periodo trukmė yra nepakankama, kad būtų galima pilnai įvertinti su ilgalaikiu Femara vartojimu susijusią kaulų lūžių riziką. Moterims, kurios sirgo osteoporoze ir (arba) turėjo kaulų lūžių arba kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, prieš pagalbinį ir tęstinį pagalbinį gydymą Femara reikia pagal nustatytą tvarką ištirti kaulų mineralų tankį kaulų densitometrijos būdu, o gydymo metu ir po jo sekti, ar neprasideda osteoporozė, prireikus taikyti tinkamą osteoporozės gydymą ir profilaktiką bei atidžiai pacientę prižiūrėti (žr. 4.8 skyrių) .
Kadangi tabletėse yra laktozės, Femara nerekomenduojama pacientėms, kurioms yra retų paveldimų galaktozės toleravimo sutrikimų, sunkus laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės absorbcijos sutrikimas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikiniais sąveikos tyrimas nustatyta, kad kartu su cimetidinu ar varfarinu vartojant Femara, klinikai reikšmingos sąveikos nepasireiškia.

Be to, klinikinių tyrimų duomenų bazės analizės duomenys rodo, kad klinikai reikšminga Femara ir kitų preparatų, paprastai skiriamų vartoti kartu, sąveika nepasireiškia.

Gydymo Femara kartu su kitais priešvėžiniais preparatais patirties nėra.

In vitro letrozolas slopina citochromo P 450 2A6 ir vidutiniškai slopina 2C19 izofermentus. CYP 2A6 ir CYP3A4 izofermentai preparato metabolizmui nėra labai svarbūs. Kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja minėti izofermentai ir kurių terapinis indeksas mažas, Femara reikia vartoti atsargiai.

4.6Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Moterų, kurioms menopauzė neprasidėjusi, letrozolu gydyti draudžiama. Nėščias moteris ir žindyves šiuo vaistiniu preparatu gydyti irgi draudžiama (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Vaisingo amžiaus moterys
Gydytojas turi aptarti tinkamos kontracepcijos poreikį su moterimis, kurios gali pastoti, taip pat su moterimis perimenopauzėje arba kurioms neseniai prasidėjo postmenopauzės laikotarpis, kol jis visiškai pasitvirtins (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas
Žindymo laikotarpiu Femara vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kadangi vartojant Femara gali pasireikšti nuovargis, galvos svaigimas, o nedažnais atvejais ir mieguistumas, pacientes reikia perspėti, kad preparato vartojimo metu vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu pirmaeilės ir antraeilės progresavusio krūties vėžio bei pagalbinės ankstyvo krūties vėžio terapijos metu moterys Femara toleravo gerai. Taikant metastazinio krūties vėžio gydymą Femara, nepageidaujamų reakcijų atsirado trečdaliui pacienčių, taikant pagalbinį gydymą (ir Femara, ir tamoksifeno vartojusių tiriamųjų grupėse) — maždaug 70 - 75%, taikant tęstinį pagalbinį gydymą (ir Femara, ir placebo vartojusių tiriamųjų grupėse) — apie 40% moterų. Paprastai nepageidaujamos reakcijos būna silpnos arba vidutinio sunkumo ir daugiausiai būna susijusios su sukeltu estrogenų trūkumu (pvz., karščio pylimai).

Klinikinių tyrimų metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo karščio pylimas, sąnarių skausmas ir nuovargis. Daugumą nepageidaujamų reakcijų (pvz., karščio pylimą, plikimą, kraujavimą iš makšties) galima sieti su farmakologiniu Femara poveikiu, t. y. estrogenų kiekio sumažėjimu.
Nepageidaujami reiškiniai, kurie tęstinio pagalbinio gydymo metu nepriklausomai nuo juos sukėlusios priežasties Femara vartojusioms moterims pasireiškė daug dažniau negu vartojusioms placebo, buvo karščio pylimas (atitinkamai 50,7% ir 44,3%), sąnarių skausmas arba artritas (atitinkamai 28,5% ir 23,2%) ir raumenų skausmas (atitinkamai 10,2% ir 7%). Daugumas šių reiškinių atsirado pirmaisiais gydymo metais. Femara gydytoms moterims osteoporozės ir kaulų lūžio dažnis buvo šiek tiek, tačiau nereikšmingai, didesnis, negu vartojusioms placebo (atitinkamai 7,5%, palyginti su 6,3% ir 6,7% palyginti su 5,9%).
Skiriant pagalbinį gydymą, bet kuriuo metu po atsitiktinio pacienčių suskirstymo į gydymo Femara ar tamoksifenu grupes, nepriklausomai nuo priežastinio ryšio vertinimo, atitinkamai pasireiškė tokie nepageidaujami reiškiniai: tromboembolijos atvejai (1,5% lyginant su 3,2%, P<0,001), krūtinės angina (0,8% lyginant su 0,8%,), miokardo infarktas (0,7% lyginant su 0,4%) ir širdies nepakankamumas (0,9% lyginant su 0,4%, P=0,006).

1-ojoje lentelėje išvardytos tos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo pastebėtos tyrimų metu ir po to, kai Femara pateko į rinką.

1 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos atsižvelgiant į pasireiškimo dažnį: labai dažnos ( 10%), dažnos ( 1% -  10%), nedažnos ( 0,1%-  1%), retos ( 0,01%-  0,1%), labai retos ( 0,01%), tarp jų pavieniai atvejai.

Infekcijos ir infestacijos
Nedažni
Šlapimo takų infekcija
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (taip pat cistos ir polipai)
Nedažni
Naviko skausmas (ne pagalbinio ir ne tęstinio pagalbinio gydymo metu)
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni
Leukopenija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni
Anoreksija, apetito padidėjimas, hipercholesterolemija
Nedažni
Bendroji edema
Psichikos sutrikimai
Dažni
Depresija
Nedažni
Nerimas, įskaitant nervingumą, dirglumas
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni
Galvos skausmas, svaigimas
Nedažni
Mieguistumas, nemiga, atminties pablogėjimas, jutimų sutrikimas, įskaitant paresteziją, hipesteziją, skonio pojūčio pokytį, cerebrovaskuliniai sutrikimai
Akies sutrikimai
Nedažni
Katarakta, akių dirginimas, matymas lyg per miglą
Širdies sutrikimai
Nedažni
Palpitacija, tachikardija
Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni
Thromboflebitas, įskaitant paviršinių ir giliųjų venų tromboflebitą, hipertenzija, išeminiai širdies reiškiniai
Reti
Plaučių embolija, arterijų trombozė, galvos smegenų išeminis insultas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Nedažni
Dispnėja, kosulys
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni
Pykinimas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, viduriavimas
Nedažni
Pilvo skausmas, stomatitas, burnos džiūvimas
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Nedažni
Kepenų fermentų kiekio padidėjimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni
Dažni
Prakaitavimo padidėjimas
Plikimas, išbėrimas, įskaitant eriteminį, makulopapulinį, psoriazinį ir vezikulinį
Nedažni
Niežulys, odos sausmė, dilgėlinė
Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai dažni
Dažni
Nedažni
Artralgija
Mialgija, kaulų skausmas, osteoporozė, kaulų lūžiai
Artritas
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni
Padažnėjęs šlapinimasis
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažni
Kraujavimas iš makšties, išskyros iš makšties, makšties sausmė, krūties skausmas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni
Karščio pylimas, nuovargis, įskaitant asteniją
Dažni
Negalavimas, periferinė edema
Nedažni
Karščiavimas, gleivinių sausmė, troškulys
Tyrimai
Dažni
Kūno svorio padidėjimas
Nedažni
Kūno svorio sumažėjimas

4.9 Perdozavimas

Buvo pavienių Femara perdozavimo atvejų.

Preparato perdozavus, reikalingas simptominis ir palaikomasis gydymas. Specifinio gydymo nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Fermentų inhibitoriai. hormonų antagonistai ir giminingi preparatai . ATC kodas — L02B G04.

Farmakodinamika
Skatinamojo estrogenų poveikio augimui šalinimas yra būtina sąlyga auglio, kurio augimas priklauso nuo estrogenų, reakcijai į gydymą sukelti, todėl tokiems augliams gydyti vartojami vaistiniai preparatai, veikiantys endokrininę sistemą. Postmenopauziniu periodu moterų organizme estrogenai daugiausia gaminami veikiant fermentui aromatazei, kuris antinksčių androgenus verčia estrogenais (visų pirma androstenedioną ir testosteroną — estronu ir estradioliu). Vadinasi, specifiškai užslopinus fermentą aromatazę, galima nuslopinti ir estrogenų biosintezę periferiniuose audiniuose bei naviko audinyje.

Letrozolas yra nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Aromatazę jis slopina konkurencijos būdu prisijungęs prie jo citochromo P 450 hemo, todėl estrogenų biosintezė mažėja visuose audiniuose, kuriuose šio fermento yra.

Nustatyta, kad sveikoms moterims postmenopauziniu periodu vienkartinė 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozė sumažina estrono ir estradiolio koncentraciją kraujo serume atitinkamai 75‑78% ir 78%, palyginti su pradine. Stipriausias slopinamasis poveikis pasireiškia praėjus 48 - 78 val. po vaistinio preparato pavartojimo.

Visoms tirtoms moterims, postmenopauziniu periodu sergančioms progresuojančiu krūties vėžiu, 0,1 ‑ 5 mg letrozolo paros dozė sumažino estradiolio, estrono ir estrono sulfato koncentraciją kraujo plazmoje 75 ‑ 95% (palyginti su pradine). Gydant 0,5 mg ar didesne doze, estrono ir estrono sulfato koncentracija kraujo plazmoje būna mažesnė už tą, kurią įmanoma nustatyti, vadinasi, gydant tokia doze, estrogenų sintezė slopinama daugiau. Visoms tirtoms pacientėms estrogenų sintezę letrozolas slopino visu gydymo juo laikotarpiu.

Letrozolas labai specifiškai slopina aromatazės aktyvumą. Steroidinių antinksčių hormonų sintezė nesutrinka. Pacientėms, postmenopauzės periodu gydytoms 0,1 ‑ 5 mg letrozolo paros doze, klinikai reikšmingų kortizolio, aldosterono, 11-deoksikortizolio, 17‑hidroksiprogesterono, AKTH bei renino kiekio kraujo plazmoje pokyčių nepastebėta. Po 6 ir 12 gydymo letrozolu savaičių (0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ar 5 mg per parą), AKTH stimuliavimo mėginiu nustatyta, kad aldosterono ar kortizolio gamyba nesumažėjo. Taigi, gydant šiuo vaistiniu preparatu, nebūtina papildomai vartoti gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų.

Sveikoms moterims, postmenopauziniu periodu išgėrusioms vieną 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozę, androgenų (androstendiono ir testosterono) koncentracija kraujo plazmoje nekito. Androstendiono kiekis kraujo plazmoje nekito ir moterų, postmenopauziniu periodu vartojusių 0,1 ‑ 5 mg letrozolo paros dozę. Šie duomenys rodo, kad užblokavus estrogenų biosintezę, androgenų pirmtakų organizme nesikaupia. Letrozolu gydomų pacienčių LH ir FSH kiekis kraujo plazmoje bei skydliaukės funkcija (remiamasi TSH, T4, ir T3 pasisavinimo tyrimų duomenimis) nepakito.

Pagalbinis gydymas
Keliuose mokslo centruose dvigubai aklu būdu atliekamo atsitiktinių imčių tyrimo metu 8000 moterų, kurioms postmenopauziniu periodu buvo išoperuotas ankstyvas krūties vėžys, kuriame buvo estrogeninių receptorių, buvo suskirstyta į tokias grupes:

1 variantas:
A. tamoksifenas 5 metus
B. Femara 5 metus
C. tamoksifenas 2 metus, po to Femara 3 metus
D. Femara 2 metus, po to tamoksifenas 3 metus
2 variantas:
A. tamoksifenas 5 metus
B. Femara 5 metus

2-ojoje lentelėje pateikti tyrimo duomenys grindžiami monoterapijos rezultatais tiriamosioms, kurioms gydymas nebuvo keistas ir gydymo rezultatais tiriamosioms, kurioms po keitimo praėjo ne daugiau kaip 30 parų. Monoterapijos ir etapinio gydymo endokrininę sistemą veikiančiais preparatais palyginimas bus pateiktas tada, kai bus sukaupta pakankamai duomenų.
Tiriamųjų sekimo trukmės mediana buvo 26 mėn., 76 jų buvo sektos ilgau negu 2 metus, 16 (1252 pacientės)  5 metus arba ilgiau.
Pirminė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (angl. DFS), kuris apibūdinamas laiko intervalu nuo atsitiktiniu būdu atlikto suskirstymo į grupes iki ankstyvųjų pirminės ligos lokalių sritinių arba nutolusių (t. y. metastazių) atsinaujinimo reiškinių, invazinio kitos krūties vėžio atsiradimo, kito pirminio ne krūties vėžio atsiradimo arba mirties nuo bet kokios priežasties, nesusijusios su vėžiu. Vėžio atsinaujinimo riziką Femara sumažino 19 daugiau negu tamoksifenas (rizikos santykis 0,81; P  0,003). Moterims, 5 metus vartojusioms Femara, DFS dažnis buvo 84, 5 metus vartojusioms tamoksifeno  81,4. Femara vartojusioms moterims DFS pagerėjimas tapo pastebimas po 12 mėn. ir neišnyko ilgiau negu 5 metus. Vėžio atsinaujinimo riziką Femara, palyginti su tamoksifenu, ženkliai mažino nepriklausomai nuo to, ar prieš tai pagalbinė chemoterapija buvo taikyta (rizikos santykis 0,72; P  0,018), ar netaikyta (rizikos santykis 0,84; P  0,044).
Antrinė vertinamoji baigtis buvo bendras išgyvenamumas. Iš viso gauti pranešimai apie 358 mirties atvejus (166 buvo gydomos Femara, 192  tamoksifenu). Bendras išgyvenamumas tiriamųjų grupėse reikšmingai nesiskyrė (rizikos santykis 0,86; P  0,15). Bendro išgyvenamumo pakaitas, t. y. išgyvenamumas be nutolusio ligos atsinaujinimo (metastazių), pastebimai skyrėsi tiek visose bendrai (rizikos santykis 0,73; P  0,001), tiek specifikuotai sluoksniuotuose grupėse. Femara, palyginti su tamoksifenu, sisteminio neveiksmingumo riziką sumažino 17 (rizikos santykis 0,83; P  0,02).
Tačiau, kalbant apie letrozolą, reikšmingų skirtumų kontralateralinio krūties vėžio atveju nenustatyta (rizikos santykis 0,61; P=0,09). Atliekant paaiškinamąją DFS analizę pagal limfmazgių būklę nustatyta, kad letrozolas buvo reikšmingai pranašesnis už tamoksifeną mažinant ligos atsinaujinimo riziką pacientėms, kurių limfmazgiai pažeisti (RS 0,71; 95% PI 0,59; 0,85; P=0,0002), o pacienčių, kurių limfmazgiai nepažeisti, grupėje reikšmingo skirtumo nebuvo (RS 0,98; 95% PI 0,77; 1,25; P=0,89). Tai, kad nauda yra mažesnė tada, kai limfmazgiai nepažeisti, buvo patvirtinta aiškinamosios sąveikos analizės metu (p=0,03).
Femara vartojusioms pacientėms, lyginant su tamoksifeną vartojusiųjų grupe, rečiau išsivystė antras piktybinis navikas (1,9% lyginant su 2,4%). Tai ryškiausia buvo endometriumo vėžio atveju lyginant Femara vartojusiųjų grupę su tamoksifeno grupe (0,2% lyginant su 0,4%).
Rezultatai susumuoti 2 ir 3 lentelėse. 4 lentelėje pateikti tik monoterapijos grupių rezultatai, t.y. joje nėra grupių, kuriose vienas preparatas buvo keistas kitu, rezultatų.

2 lentelė. Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendras išgyvenamumas (į gydymą įtrauktų moterų)

Femara
N  4003
Tamoksifenas
  4007
Rizikos santykis
(95 PI)

P reikšmė1
Išgyvenamumo be ligos pasireiškimo (pirminė vertinamoji baigtis)
- atvejai (visi, dokumentuoti protokolu)

351

428

0,81 (0,7, 0,93)

0,003
Išgyvenamumo be metastazių (antrinė vertinamoji baigtis)

184

249

0,73 (0,6, 0,88)

0,0012
Bendras išgyvenamumas (antrinė vertinamoji baigtis)
- bendras mirčių skaičius

166

192

0,86 (0,7-1,06)

0,1546
Išgyvenamumas be sisteminio ligos pasireiškimo (antrinė vertinamoji baigtis)

323

383

0,83-(0,72-0,97)

0,0172
Antros krūties invazinis vėžys (antrinė vertinamoji baigtis)

19

31

0,61 (0,35, 1,08)

0,091

PI - pasikliautinis intervalas
1 Log-rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių grupes ir ankstesnę pagalbinę chemoterapiją

3 lentelė. Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendras išgyvenamumas, atsižvelgiant į tai, ar limfmazgiai apimti, ar neapimti, ir į tai, ar prieš tai chemotarapija taikyta, ar netaikyta (į gydymą įtrauktų moterų)

Rizikos santykis, 95% PI
P reikšmė1
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo
Limfmazgių stovis
- Apimti
- Neapimti

0,71 (0,59; 0,85)
0,98 (0,77; 1,25)

0,0002
0,8875
Anksčiau taikyta pagalbinė chemoterapija
- Taip
- Ne

0,72 (0,55; 0,95)
0,84 (0,71; 1)

0,0178
0,0435
Bendras išgyvenamumas
Limfmazgių stovis
- Apimti
- Neapimti

0,81 (0,63; 1,05)
0,88 (0,59; 1,3)

0,1127
0,5070
Anksčiau taikyta pagalbinė chemoterapija
- Taip
- Ne

0,76 (0,51; 1,14)
0,9 (0,71; 1,15)

0,1848
0,3951
Išgyvenamumas be tolesnio ligos atsinaujinimo
Limfmazgių stovis
- Apimti
- Neapimti

0,67 (0,54; 0,84)
0,9 (0,6; 1,34)

0,0005
0,5973
Anksčiau taikyta pagalbinė chemoterapija
- Taip
- Ne

0,69 (0,5; 0,95)
0,75 (0,6; 0,95)

0,0242
0,0184
PI = pasikliautinis intervalas
1 Cox modeliu reikšmingas lygis

4 lentelė Pirminė pagrindinė analizė: efektyvumo baigtys pagal monoterapiją vartojusias grupes (į gydymą įtrauktų moterų)

Baigtis
Varian-tas
Statistika
Letrozolas
Tamoksifenas
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (pirminė, dokumentuoti protokolu)
1
Atvejai / n
100 / 1546
137 / 1548

RS (95% PI), P
0,73 (0,56; 0,94), 0,0159

2
Atvejai / n
177 / 917
202 / 911

RS (95% PI), P
0,85 (0,69; 1,04), 0,1128

Bendras
Atvejai / n
277 / 2463
339 / 2459

RS (95% PI), P
0,80 (0,68; 0,94), 0,0061

Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (išskyrus antrą piktybinį naviką)
1
Atvejai / n
80 / 1546
110 / 1548

RS (95% PI), P
0,73 (0,54; 0,97), 0,0285

2
Atvejai / n
159 / 917
187 / 911

RS (95% PI), P
0,82 (0,67; 1,02), 0,0753

Bendras
Atvejai / n
239 / 2463
297 / 2459

RS (95% PI), P
0,79 (0,66; 0,93), 0,0063

Išgyvenamumas be metastazių atsiradimo (antrinė)
1
Atvejai / n
57 / 1546
72 / 1548

RS (95% PI), P
0,79 (0,56; 1,12), 0,1913

2
Atvejai / n
98 / 917
124 / 911

RS (95% PI), P
0,77 (0,59; 1,00), 0,0532

Bendras
Atvejai / n
155 / 2463
196 / 2459

RS (95% PI), P
0,78 (0,63; 0,96), 0,0195

Bendras išgyvenamumas (antrinė)
1
Atvejai / n
41 / 1546
48 / 1548

RS (95% PI), P
0,86 (0,56; 1,30), 0,4617

2
Atvejai / n
98 / 917
116 / 911

RS (95% PI), P
0,84 (0,64; 1,10), 0,1907

Bendras
Atvejai / n
139 / 2463
164 / 2459

RS (95% PI), P
0,84 (0,67; 1,06), 0,1340
Nurodyta P vertė pagrįsta log-rank testu, stratifikuota atsižvelgiant į pagalbinę chemoterapiją kiekvienoje atsitiktiniu būdu suskirstytoje grupėje ir į tiriamųjų grupę bei pagalbinę chemoterapiją bendrojoje analizėje.

Gydymo trukmės mediana (saugumo populiacijoje) buvo 25 mėnesiai, 73% pacienčių buvo gydytos ilgiau kaip 2 metus, 22% pacienčių – ilgiau kaip 4 metus. Stebėjimo periodo mediana buvo 30 mėnesių ir letrozolą ir tamoksifeną vartojusiųjų grupėse.
78% letrozolu gydytų pacienčių registruoti su tiriamuoju vaistu galbūt susiję nepageidaujami reiškiniai, tamoksifeną vartojusiųjų grupėje jie registruoti 73% pacienčių. Dažniausi su Femara vartojimu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo karščio pylimas, naktinis prakaitavimas, sąnarių skausmas, padidėjusi kūno masė ir pykinimas. Iš minėtų reiškinių, tik sąnarių skausmas dažniau registruotas Femara vartojusiųjų grupėje nei tamoksifeno grupėje (20% lyginant su 13% tamoksifeno grupėje). Gydymas Femara kėlė didesnį osteoporozės pavojų (2,2% lyginant su 1,2% tamoksifeno grupėje). Bendrai, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį, širdies kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių nepageidaujami reiškiniai bet kokiu laiku po randomizacijos buvo registruoti panašiai pacienčių daliai abiejose tyrimo grupėse (10,8% letrozolą vartojusiųjų grupėje ir 12,2% tamoksifeno grupėje). Iš jų, tromboembolinės komplikacijos reikšmingai rečiau registruotos Femara vartojusiosioms (1,5%) nei tamoksifeną vartojusiosioms (3,2%) (P<0,001), o širdies nepakankamumas buvo reikšmingai dažnesnis Femara grupėje (0,9%) nei tamoksifeno grupėje (0,4%) (P=0,006). Pacienčių, kurių pradinė bendrojo cholesterolio koncentracija serume buvo normali, grupėje bendrojo cholesterolio koncentracija padidėjo 1,5 virš viršutinės normos ribos 5,4% vartojusiųjų Femara, lyginant su 1,1% vartojusių tamoksifeną.

Tęstinis pagalbinis gydymas
Keliuose mokslo centruose dvigubai aklu būdu atliktas atsitiktinės imties tyrimas (poveikis lygintas su placebo sukeliamu), kuriame dalyvavo daugiau negu 5100 moterų, kurios postmenopauziniu periodu sirgo pirminiu krūties vėžiu (vienoms pacientėms nustatyta, kad vėžiniame audinyje yra hormoninių receptorių, kitoms jų buvimas netirtas). Pacientės, kurioms liga po 4,5 – 6 metų pagalbinio gydymo tamoksifenu nepasireiškė, atsitiktiniu būdu buvo suskirstytos į dvi grupes: vienos grupės tiriamosios vartojo Femara, kitos  placebo.

Atnaujinta analizė, atlikta vidutiniškai po 39 tęstinio gydymo mėnesių (70% pacienčių buvo sektos net 3 metus), parodė, kad Femara sumažino vėžio atsinaujinimo riziką 44%, palyginti su placebo (rizikos santykis 0,56; P0,00001). Statistiškai reikšmingai geresnė letrozolo įtaka DFS nepriklausė nuo metastazių limfmazgiuose (toms pacientėms, kurių limfmazgiai nepažeisti, rizikos santykis buvo 0,49; P=0,0004, toms, kurių limfmazgiai buvo pažeisti,  0,58; P=0,00007).

Bendro išgyvenamumo (antrinė vertinamoji baigtis) tyrimo rezultatai yra tokie: mirė 224 tiriamųjų (iš gydytų Femara  109, iš vartojusių placebo  100 ir 15 iš tų, kurioms placebo buvo pakeistas Femara). Bendras išgyvenamumas tiriamųjų grupėse reikšmingai nesiskyrė (rizikos santykis 0,80; P  0,10).

Atnaujinti kaulų mineralų tankio (KMT) tyrimo (jame dalyvavo 222 pacientės, kurios buvo sektos 3 metus) tyrimo rezultatai rodo, kad trečiaisiais gydymo metais letrozolu gydomoms pacientėms bendrasis klubo KMT buvo labiau sumažėjęs (klubo KMT sumažėjimo mediana buvo 4%, lyginant su 1,7% sumažėjimo mediana placebo vartojusioje grupėje (P=0,131, koreguota pagal bisfosfonatų vartojimą, P=0,645). Letrozolą vartojusioms pacientėms labiau mažėjo juosmeninių slankstelių KMT, bet skirtumas nebuvo reikšmingas.

KMT tyrimo metu moterys vartojo ir kalcio bei vitamino D papildų.

Atnaujinti Lipidų subtyrimo (dalyvavo 310 pacienčių, stebėjimo periodo trukmės mediana buvo 47 mėnesiai) rezultatai neparodė reikšmingo bendrojo cholesterolio ar kurios nors lipidų frakcijos skirtumo tarp Femara ir placebo vartojusiųjų grupių. Atnaujintos analizės duomenimis 7,7% Femara vartojusių pacienčių buvo registruoti širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujami reiškiniai, lyginant su 6,1% placebo grupės pacienčių. Registruoti nepageidaujami reiškiniai: miokardo infarktas (Femara grupėje – 0,8%, placebo – 0,6%); krūtinės angina, kuriai gydyti reikalinga operacija (0,6% abiejose grupėse), naujai pasireiškusi ar pasunkėjusi krūtinės angina (Femara grupėje – 1,3%, lyginant su 1,0% placebo grupėje), tromboembolinės komplikacijos (Femara grupėje – 0,6%, placebo – 0,3%) ir smegenų kraujotakos sutrikimas (Femara grupėje – 1,0%, lyginant su 0,7% placebo grupėje).

Bendros fizinės ir psichinės būklės tyrimo skalės duomenimis, letrozolas, palyginti su placebo, gyvenimo kokybės neblogina. Atsižvelgiant į fizinį aktyvumą, kūno skausmą, gyvybingumą, seksualinę ir vazomotorinę funkciją, gydymas placebo yra pranašesnis. Nors skirtumas yra statistiškai reikšmingas, tačiau manoma, jog klinikai jis nesvarbus.

Pirmaeilė terapija
Dvigubai aklu būdu atlikto kontrolinio tyrimo, kuriame dalyvavo 907 moterys, postmenopauziniu periodu sergančios progresavusiu krūties vėžiu, metu buvo lygintas pirmaeilės terapijos 2,5 mg Femara (letrozolo) ir 20 mg tamoksifeno paros doze veiksmingumas. Atsižvelgiant į laiką, per kurį navikas pradėjo progresuoti (pirminė vertinamoji baigtis), bendrą objektyvią reakciją į gydymą, laiką, per kurį preparatas tapo neveiksmingas bei klinikinę naudą, gydymas letrozolu buvo naudingesnis už gydymą tamoksifenu.

Tyrimo rezultatai pateikti 5-ojoje lentelėje.

5 lentelė. Vidutinės 32 mėn. trukmės tyrimo rezultatai
Parametrai
Statistiniai duomenys
Femara
N = 453
Tamoksifenas
N = 454
Laikas, per kurį navikas pradeda progresuoti
Mediana
9,4 mėn.
6 mėn.

(Medianos 95% PI)
(8,9; 11,6 mėn.)
(5,4; 6,3 mėn.)

Rizikos santykis (RS)
0,72

(RS 95% PI)
(0,62; 0,83)

p
<0,0001
Objektyvios naviko reakcijos į gydymą dažnis
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)

(Dažnio 95% PI)
(28; 36%)
(17, 25%)

Šansų santykis
1,78

(Šansų santykio 95% PI)
(1,32; 2,4)

p
0,0002
Bendras klinikinės naudos dažnis
CR+PR+NC ≥ 24 sav.
226 (50%)
173 (38%)

Šansų santykis
1,62

(Šansų santykio 95% PI)
(1,24; 2,11)

p
0,0004
Laikas, per kurį gydymas tapo neveiksmingas
Mediana
9,1 mėn.
5,7 mėn.

(Medianos 95% PI)
(8,6; 9,7 mėn.)
(3,7; 6,1 mėn.)

RS
0,73

(RS 95% PI)
(0,64; 0,84)

p
< 0,0001
CR — visiškas atsakas, PR — dalinis atsakas, NC — stabili liga.

Gydant letrozolu laikas, per kurį navikas pradėjo progresuoti, buvo gerokai ilgesnis, o naviko reakcijos į vaistinį preparatą dažnis gerokai didesnis tiek tuo atveju, kai buvo nustatyti hormonų receptoriai, tiek tuo atveju, kai jų buvimas nebuvo ištirtas, negu gydant tamoksifenu. Gydant letrozolu laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo gerokai ilgesnis, o reakcijos į gydymą dažnis gerokai didesnis, nepriklausomai nuo to, ar buvo taikyta pagalbinė terapija antiestrogenais ar ne. Gydant letrozolu, laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo gerokai ilgesnis nepriklausomai nuo vyraujančios ligos vietos. Vidutinis laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo beveik dvigubai ilgesnis Femara vartojusioms moterims, kurioms buvo tik minkštųjų audinių navikas (Femara vartojusioms pacientėms laiko mediana — 12,1 mėn., tamoksifeno — 6,4 mėn.), ir pacientėms, kurioms buvo metastazių vidaus organuose (Femara vartojusioms pacientėms laiko mediana — 8,3 mėn., vartojusioms tamoksifeno — 4,6 mėn.). Reakcijos į gydymą dažnis buvo ženkliai didesnis Femara gydytoms pacientėms, kurioms buvo tik minkštųjų audinių navikas (iš Femara vartojusių grupės — 50%, iš tamoksifeno vartojusių grupės — 34%), ir kurioms buvo metastazių vidaus organuose (iš Femara vartojusių grupės — 28%, iš tamoksifeno vartojusių grupės — 17%).

Buvo numatyta, kad tyrimo metu ligai progresuojant, pacientėms vieną vaistinį preparatą bus galima keisti kitu arba išjungti jas iš tyrimo. Gydymas buvo pakeistas maždaug 50% pacienčių, vėliausiai vaistinis preparatas pakeistas po 36 gydymo mėnesių. Femara tamoksifenu keista vidutiniškai po 17 mėn., o tamoksifenas Femara — vidutiniškai po 13 mėn.

Taikant pirmaeilį progresavusio krūties vėžio gydymą Femara, bendro išgyvenamumo mediana buvo 34 mėn., taikant gydymą tamoksifenu — 30 mėn. (log-rank testo P = 0,53, skirtumas statistiškai nereikšmingas). Femara gydytų moterų išgyvenamumo dažnis buvo didesnis mažiausiai 24 mėnesius. Dvidešimt ketvirtą gydymo mėnesį Femara gydytų moterų išgyveno 64%, tamoksifeno vartojusių  58%. Manoma, kad gydymas Femara, atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą, nebuvo pranašesnis dėl to, kad buvo leista keisti gydymą.

Bendra gydymo endokrininę sistemą veikiančiais preparatais trukmė (laikas iki chemoterapijos) buvo gerokai ilgesnė Femara vartojusioms pacientėms (mediana — 16,3 mėn., 95% PI 15 ‑ 18 mėn.) negu vartojusioms tamoksifeno (mediana — 9,3 mėn., 95% PI 8 ‑ 12 mėn.) (log-rank testo P = 0,0047).

Antraeilė terapija

Dviejuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu buvo lygintas dviejų letrozolo dozių (0,5 mg ir 2,5 mg) ir megestrolio acetato bei aminoglutetimido veiksmingumas, dalyvavo moterys, kurios postmenopauziniu periodu sirgo progresavusiu krūties vėžiu, anksčiau gydytu antiestrogenais.

Moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo paros dozę arba megestrolio acetato, laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, daug nesiskyrė (P = 0,07). Moterų, gydytų 2,5 mg letrozolo doze, bendras objektyvios naviko reakcijos į vaistinį preparatą dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis, o laikas, per kurį gydymas tapo neveiksmingas, ilgesnis (atitinkamai, 24% ir 16%, P = 0,04). Bendras abiejų grupių pacienčių išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė (P = 0,2).

Kito tyrimo metu moterims vartojusioms 2,5 mg letrozolo paros dozę arba aminoglutetimido, naviko reakcijos į vaistinį preparatą dažnis reikšmingai nesiskyrė (P = 0,06). Atsižvelgiant į laiką, per kurį liga pradėjo progresuoti (P = 0,008), laiką, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (P = 0,003) bei bendrą išgyvenamumą (P = 0,002), gydymas letrozolu buvo statistiškai reikšmingai naudingesnis už gydymą aminoglutetimidu.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Letrozolas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto, vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas — 99,9. Maistas šiek tiek lėtina preparato absorbciją. Jei vaisinis preparatas išgeriamas nevalgius, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje (vidutinis Cmax 129  20,3 nmol/l) atsiranda vidutiniškai po 1 val., jei po valgio — po 2 val., ir būna šiek tiek mažesnė (98,7  18,6 nmol/l), tačiau absorbcijos procentas, atsižvelgiant į plotą po koncentracijos kreive (angl. AUC) nepakinta. Manoma, kad nedidelis absorbcijos greičio pokytis nėra svarbus, todėl letrozolo galima vartoti, nepaisant valgymo laiko.

Pasiskirstymas
60 letrozolo dozės jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia albuminų (55). Eritrocituose vaistinio preparato koncentracija yra maždaug 80 tos, kuri būna kraujo plazmoje. Išgėrus 2,5 mg 14C žymėto letrozolo, kraujo plazmoje apie 82 radioaktyvumo buvo susiję su nepakitusiu preparatu, su metabolitais — mažas kiekis. Letrozolas greitai ir plačiai pasiskirsto audiniuose, nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, tariamasis pasiskirstymo tūris būna 1,87  0,47 l/kg.

Metabolizmas ir eliminacija
Letrozolas daugiausia eliminuojamas metabolizmo (atsiranda neveiklus metabolitas karbinolis) būdu, klirensas — 2,1 l/val. Eliminacija, palyginti su kepenų kraujotaka (maždaug 90 l/val.), yra lėta. Nustatyta, kad letrozolą metabolizuoti, t.y. versti neveikliu metabolitu, gali citochromo P 450 izofermentai 3A4 ir 2A6.Nedidelis neidentifikuotų metabolitų kiekis ir tiesioginis preparato išsiskyrimas pro inkstus bei su išmatomis letrozolo eliminacijai mažai reikšmingas.Iš sveikų moterų, postmenopauzės periodu išgėrusių 2,5 mg 14C žymėto letrozolo, organizmo per dvi savaites išsiskyrė 88,2  7,6 radioaktyvumo, su išmatomis — 3,8  0,9. Ne mažiau kaip 75 radioaktyvumo, išsiskyrusio su šlapimu per 216 val. (84,7  7,8  dozės), buvo susiję su karbinolio gliukuronidu, 9 — su dviem neidentifikuotais metabolitais, 6  — su nepakitusiu letrozolu.

Letrozolo galutinės pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 2 paras. Vartojant 2,5 mg paros dozę, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 2 ‑ 6 savaites ir būna apie 7 kartus didesnė už tą, kuri atsiranda išgėrus vieną 2,5 mg dozę, ir 1,5 ‑ 2 kartus didesnė nei apskaičiuota, atsižvelgiant į koncentraciją po vienos 2,5 mg dozės pavartojimo. Vadinasi, vartojant po 2,5 mg kartą per parą, letrozolo kinetika nėra visiškai tiesinė. Kadangi pusiausvyrinės koncentracijos dydis nekinta, galima teigti, kad šio preparato organizme nesikaupia.

Nuo moters amžiaus letrozolo farmakokinetika nepriklauso.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme
Ištyrus 19 savanorių, kurioms buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas per parą — 9 ‑ 116 ml/min.), nustatyta, kad jų organizme vienos 2,5 mg letrozolo dozės farmakokinetika nepakito. Letrozolo farmakokinetika tirta ir ligonių, kurioms buvo įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme. Nustatyta, kad esant vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimui (B klasė pagal Child-Pugh skalę), letrozolo AUC buvo 37 didesnis nei esant normaliai kepenų funkcijai, bet neperžengė normos ribų. Ligonių, kurioms yra kepenų cirozė arba sunkus kepenų funkcijos surikimas (C klasė pagal Child-Pugh skalę), organizme vienkartinės dozės AUC ir pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 95 ir 187 didesni negu sveikų savanorių (n  8). Vadinasi, Femara tokias ligones reikia gydyti atsargiai ir tik įvertinus galimos rizikos ir naudos santykį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, jog sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams letrozolas nedaro.

Graužikams ne didesnių kaip 2000 mg/kg kūno svorio dozių ūminis toksinis poveikis buvo silpnas, o šunims vidutinio sunkumo toksinį poveikį sukėlė 100 mg/kg kūno svorio dozė.
Kartotinių dozių, kurios žiurkėms ir šunims buvo duodamos 12 mėn., sukeltus pokyčius galima priskirti preparato farmakologiniam poveikiui. Žiurkėms ir šunims nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė buvo 0,3 mg/kg kūno svorio.

Mutageninio poveikio tyrimų (in vitro ir in vivo) duomenimis, letrozolas genotoksinio poveikio nedaro.

Kancerogeninio poveikio tyrimais (trukusiais 104 savaites) nustatyta, kad žiurkių patinams nuo medikamento priklausomų auglių neatsiranda. Žiurkių patelėms visos tirtos letrozolo dozės mažino gerybinio ir piktybinio krūties naviko dažnį.

Žiurkių, enteriniu būdu letrozolo vartojusių vaikingumo laikotarpiu, vaisiaus sklaidos trūkumų dažnis šiek tiek padidėjo, tačiau nebuvo įmanoma nustatyti, ar tai susiję su vaistinio preparato farmakologinėmis savybėmis (estrogenų sintezės slopinimu), ar tiesioginiu poveikiu (žr. rekomendacijas 4.3 ir 4.6 skyriuose).

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima teigti, jog letrozolo daromą poveikį lemia farmakologinės ypatybės, todėl žmogui jis turėtų būti saugus.

Šie rezultatai paremia kontraindikacijas, išvardytas 4.3 skyriuje, ir informaciją, pateiktą 4.6 skyriuje.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis: laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, kukurūzų krakmolas, natrio krakmolo glikolatas, magnio stearatas ir bevandenis koloidinis silicis.
Dangalas: hipromeliozė, talkas, makrogolas 8000, titano dioksidas (E 171) ir geltonasis geležies oksidas (E 172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės.
Vienoje lizdinėje plokštelėje yra 10 tablečių, vienoje dėžutėje 30 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.