Lamictal

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lamictal 5 mg disperguojamosios tabletės
Lamictal 25 mg disperguojamosios tabletės
Lamictal 50 mg disperguojamosios tabletės
Lamictal 100 mg disperguojamosios tabletės
Lamictal 200 mg disperguojamosios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ VAISTO SUDĖTIS

Vienoje disperguojamojoje tabletėje yra 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg arba 200 mg lamotrigino.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Disperguojamoji tabletė

Lamictal 5 mg disperguojamosios tabletės: baltos pailgos, abipusiai išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspaustas užrašas „Lamictal 5“.

Lamictal 25 mg, 50 mg, 100 mg ir 200mg disperguojamosios tabletės: baltos kvadratinės, suapvalintais kampais tabletės. Vienoje pusėje įspaustas užrašas „Lamictal 25“, „Lamictal 50“, „Lamictal 100“ arba „Lamictal 200“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epilepsija

Suaugusiems žmonėms
Lamictal tabletėmis gydoma epilepsija, pasireiškus daliniams ar generalizuotiems traukuliams, tarp jų toniniams ir kloniniams traukuliams, traukuliams, susijusiems su Lennox-Gastaut sindromu (vartojama vien šio preparato arba jo kaip papildomo vaisto).

Vaikams
Lamictal gydoma epilepsija, pasireiškus daliniams ar generalizuotiems traukuliams, tarp jų toniniams ir kloniniams traukuliams, traukuliams, susijusiems su Lennox-Gastaut sindromu (vaistas vartojamas kaip papildoma priemonė).

Pirmą kartą diagnozavus ligą, vien Lamictal tabletėmis gydyti nerekomenduojama. Pasiekus epilepsijos kontrolę, gydant juo kaip papildomu vaistu, kitų antiepilepsinių vaistų (AEV) skyrimą galima nutraukti ir tęsti gydymą vienu Lamictal.

Dvipolis afektinis sutrikimas (18 metų ir vyresniems žmonėms)

Nuotaikos sutrikimo epizodų profilaktika, ypač depresijos sergant dvipoliu afektiniu sutrikimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Epilepsija

Epilepsijos monoterapija

Vyresniems nei 12 metų pacientams
Skiriant vien lamotrigino, pradinė dozė yra 25 mg. Ji geriama vieną kartą per parą dvi savaites, po to dvi savaites vartojama 50 mg vieną kartą per parą. Vėliau dozę būtina didinti, bet ne daugiau, kaip 50‑100 mg per 1–2 savaites iki tol, kol gydomasis poveikis taps optimalus. Įprastinė palaikomoji optimali paros dozė, yra 100–200 mg. Ji išgeriama iš karto arba per du kartus. Kai kuriems pacientams gali prireikti 500 mg paros dozės.

Pradinės ir vėliau didinamų dozių negalima viršyti, nes pacientą gali išberti (žr. 4.4 skyrių).

Epilepsijos gydymas, lamotrigino vartojant kartu su kitais vaistais

Vyresniems nei 12 metų žmonėms
Pradinė lamotrigino dozė pacientams, vartojantiems vien valproatų ar jų kartu su kitais antiepilepsiniais vaistais (AEV), yra 25 mg. Tokia dozė geriama kas antrą parą dvi savaites, po to vartojama po 25 mg vieną kartą per parą dvi savaites. Vėliau dozę būtina didinti ne daugiau kaip 25–50 mg kas 1–2 savaites, kol poveikis taps optimalus. Įprastinė palaikomoji optimali paros dozė yra 100–200 mg. Ji geriama per vieną kartą arba per 2 kartus.

Pacientams, kurie vartoja vien AEV, skatinančius fermentų aktyvumą, arba jų kartu su kitais (išskyrus valproatus) AEV, pradinė lamotrigino dozė yra 50 mg. Ji geriama vieną kartą per parą dvi savaites, po to dvi savaites geriama 100 mg paros dozė, kuri vartojama per du kartus.

Po to dozę reikia didinti ne daugiau kaip 100 mg kas 1–2 savaites, kol poveikis taps optimalus. Įprastinė palaikomoji optimali paros dozė yra 200–500 mg. Ji geriama per du kartus.

Kai kuriems pacientams paros dozę gali tekti didinti net iki 700 mg.

Ligoniams, vartojantiems AEV, kurių ir lamotrigino farmakokinetinė sąveika kol kas nežinoma (žr. 4.5 skyrių), dozę didinti reikia taip pat, kaip rekomenduojama vartojant lamotrigino su valproatais.

PASTABA. Pacientams, vartojantiems AEV, kurių ir lamotrigino farmakokinetinė sąveika kol kas nežinoma, dozę reikia didinti taip, kaip rekomenduojama vartojant lamotrigino kartu su valproatais.

Pradinės ir vėliau didinamų dozių negalima viršyti, nes ligonį gali išberti (žr. 4.4 skyrių).

2–12 metų vaikams
Pacientams, kurie gydomi valproatu kartu su AEV ar be jo, pradinė lamotrigino paros dozė yra 0,15 mg/kg kūno svorio. Ji geriama vieną kartą per parą dvi savaites, po vieną kartą per parą dvi savaites vartojama 0,3 mg/kg kūno svorio dozė. Vėliau dozę būtina didinti, bet ne daugiau, kaip 0,3 mg/kg kūno svorio kas 1–2 savaites, kol gydymo rezultatas taps optimalus. Įprastinė palaikomoji optimali paros dozė yra 1–5 mg/kg kūno svorio. Ji geriama vieną kartą per dieną arba per du kartus. Didžiausia paros dozė – 200 mg.

Pacientams, kurie gydomi fermentų aktyvumą skatinančiais AEV kartu su kitais AEV ar be jų (išskyrus valproatus), pradinė lamotrigino paros dozė yra 0,6 mg/kg kūno svorio. Tokia dozė padalijama į dvi dalis ir vartojama dvi savaites, po to 2 savaites geriama 1,2 mg/kg kūno svorio paros dozė, padalyta į 2 dalis. Vėliau dozė didinama daugiausiai 1,2 mg/kg kūno svorio kas 1–2 savaites, kol gydymo rezultatas tampa optimalus. Įprastinė palaikomoji optimali paros dozė yra 5–15 mg/kg kūno svorio. Ji geriama per 2 kartus. Didžiausia paros dozė – 400 mg.

Kad terapinė vaisto dozė būtų pastovi, reikia sekti vaiko svorį. Svoriui krintant, dozę būtina koreguoti.

Pacientams, vartojantiems AEV, kurių ir lamotrigino farmakokinetinė sąveika kol kas nežinoma (žr. 4.5 skyrių), dozę didinti reikia taip pat, kaip rekomenduojama vartojant lamotrigino su valproatais.

PASTABA. Pacientams, vartojantiems AEV, kurių ir lamotrigino farmakokinetinė sąveika kol kas nežinoma, dozę reikia didinti taip, kaip rekomenduojama vartojant lamotrigino kartu su valproatais.

**PASTABA. Jei apskaičiuota paros dozė yra 1 mg–2 mg, pirmąsias 2 savaites galima vartoti po 2 mg lamotrigino kas antrą dieną. Jeigu ji mažesnė nei 1 mg, lamotrigino vartoti negalima.

Pradinės ir vėliau didinamų dozių negalima viršyti, nes ligonį gali išberti (žr. 4.4 skyrių).

Gali būti, kad 2–6 metų vaikams palaikomoji dozė bus viena iš didesnių rekomenduojamų dozių.

Jaunesniems nei 2 metų vaikams
Ar jaunesniems nei 2 metų vaikams lamotrigino vartoti galima, nežinoma, nes nėra pakankamai duomenų.

Bendrosios vaisto dozavimo, gydant epilepsiją, rekomendacijos
Jei nutraukiamas kartu su lamotriginu vartotų kitų AEV vartojimas ir toliau gydoma tik lamotriginu arba jei gydant lamotriginu pradedama vartoti ir kitų AEV, reikia gerai apsvarstyti tokio gydymo pokyčio poveikį lamotrigino farmakokinetikai (žr. 4.5 skyrių).

Dvipolis afektinis sutrikimas

Lamotriginu rekomenduojama gydyti pacientus, kuriems yra dvipolis sutrikimas, norint apsaugoti nuo nuotaikos pokyčių epizodų. Ypač jis tinka ligoniams, kurie labiau linkę į depresijos epizodus. Prireikus šio preparato, kaip papildomos gydymo priemonės, galima vartoti manijos epizodų profilaktikai, nes lamotrigino efektyvumas manijos atvejais nėra galutinai įrodytas.

Pradinės ir vėliau didinamų dozių negalima viršyti, nes pacientą gali išberti (žr. 4.4 skyrių).

Norint apsaugoti nuo depresijos epizodų, reikia laikytis toliau nurodyto vaisto dozavimo. Pereinamuoju laikotarpiu lamotrigino dozė didinama 6 savaites, kol tampa palaikomąja stabilizacijos doze (žr. 4 lentelę). Po to, jei nėra būtina, kitų psichotropinių ir (arba) antiepilepsinių vaistų galima neskirti (žr. 5 lentelę)

a) Papildomas gydymas vaistais, kurie farmakokinetiškai nesąveikauja su lamotriginu, pvz., ličiu, arba monoterapija lamotriginu
Pradinė lamotrigino dozė pacientams, vartojantiems kartu vaistų, kurių ir lamotrigino farmakokinetinė sąveika visiškai nežinoma arba vartojantiems vien lamotrigino, yra 25 mg. Ji vartojama vieną kartą per parą dvi savaites, po to geriama 50 mg vieną kartą per parą (arba padalijus į dvi dalis) dvi savaites. Dozę būtina didinta iki 100 mg 5 savaitę Ji geriama vieną kartą per parą arba padalijus į dvi dalis. Paprastai patvirtinta paros dozė optimaliam rezultatui pasiekti yra 200 mg, kuri suvartojama per vieną kartą arba per 2 kartus, nors klinikinių tyrimų metu buvo vartojamos 100–400 mg dozės.

b) Papildomas gydymas fermentų inhibitoriais, pvz., valproatais
Pacientams, kurie kartu su lamotriginu vartoja fermentų inhibitorių, pvz., valproatų, pradinė lamotrigino dozė yra 25 mg. Ji geriama kas antrą parą dvi savaites. Po to medikamento vartojama po 25 mg vieną kartą per parą dvi savaites. Dozę būtina didinti iki 50 mg ir vartoti vieną kartą per parą arba per 2 kartus 5 savaitę. Paprastai patvirtinta optimali paros dozė yra 100 mg. Ji suvartojama per vieną kartą arba per 2 kartus. Prireikus paros dozę galima padidinti iki maksimalios, t.y. 200 mg, dozės.

c) Pacientų, nevartojančių valproatų, papildomas gydymas fermentų aktyvumą skatinančiais vaistais, pvz., karbamazepinu ir fenobarbitaliu
Pacientams, vartojantiems fermentų aktyvumą skatinančių preparatų, pvz., karbamazepino ar fenobarbitalio, ir nevartojantiems valproatų, pradinė lamotrigino paros dozė yra 50 mg. Ji geriama vieną kartą per parą dvi savaites, po to vartojama po 100 mg per parą (išgeriama per du kartus) dvi savaites. Penktą savaitę paros dozę būtina padidinti iki 200 mg. Ji išgeriama per 2 kartus. 6 savaitę paros dozė galima padidinti iki 300 mg. Tokia , padalijus į dvi dozes. Įprastinė patvirtinta optimali paros dozė – 400 mg. Ji suvartojama per du kartus ir gali būti skiriama nuo 7 savaitės.

Jei yra klinikinių indikacijų, kitų psichotropinių vaistų vartojimas palaipsniui gali būti nutrauktas. Jei jau vartojama palaikomoji paros dozė, galima vadovautis 5 lentelėje pateiktais nurodymais, kaip nutraukti kitų psichotropinių vaistų vartojimą.

Nutraukus psichotropinių preparatų ar AEV, kurie farmakokinetiškai nesąveikauja su lamotriginu, pvz., ličio, vartojimą
Pradėjus vartoti padidintą dozę, toliau ją būtina vartoti per visą kitų vaistų nutraukimo periodą.

Nutraukus fermentų inhibitorių, pvz., valproatų, vartojimą
Nutraukus valproato vartojimą, lamotrigino dozę būtina padvigubinti, palyginti su pradine patvirtinta stabilizacijos doze ir tokią vartoti toliau.

Nutraukus fermentų aktyvumą skatinančių vaistų, pvz., karbamazepino, vartojimą (priklausomai nuo pradinės dozės)
Nutraukus vaistų, skatinančių fermentų aktyvumą, vartojimą, lamotrigino dozę būtina palaipsniui per 3 savaites mažinti.

Lamotrigino paros dozės nustatymas, jei yra dvipolis sutrikimas ir pacientui skiriama vartoti ir kitų vaistų
Remiantis medikamentų sąveikos tyrimais, pateikiamos gydymo rekomendacijos (žr. 6 lentelę).

PASTABA. Pacientams, vartojantiems psichotropinių vaistų, kurių ir lamotrigino farmakokinetinė sąveika kol kas nežinoma, dozę reguliuoti reikia taip, kaip rekomenduojama vartojant lamotrigino kartu su valproatais.

Lamotrigino vartojimo nutraukimas, jei pacientui yra dvipolis sutrikimais

Klinikinių tyrimų duomenimis, staigiai nutraukus lamotrigino vartojimą, nepageidaujamo poveikio dažnis, sunkumas ir pobūdis nebūna didesnis, nei su placebo vartojusiems žmonėms, todėl lamotrigino vartojimą nutraukiant laipsniškai mažinti dozę nebūtina.

Jaunesniems nei 18 metų vaikams

Ar tokio amžiaus vaikus, kuriems yra dvipolis sutrikimas, lamotriginu gydyti saugu ir efektyvu, nežinoma, todėl vaisto dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Bendrosios dozavimo rekomendacijos

Vartojimo būdas
Lamictal disperguojamąsias tabletes galima kramtyti, tirpinti mažame vandens kiekyje (mažiausiai tokiame, kad apsemtų tabletę) arba praryti, užsigeriant nedideliu vandens kiekiu.

Jei apskaičiuota lamotrigino dozė, pvz., vaikams (tik epilepsijai gydyti) ar pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, neatitinka mažiausio stiprumo tabletės dozės, reikia skirti visą tokio mažiausio stiprumo tabletę, kurios stiprumas artimiausias apskaičiuotai dozei.

Vyresniems nei 65 metų ligoniams
Rekomenduojamo vaisto dozavimo keisti nereikia. Lamotrigino farmakokinetika tokio amžiaus žmonių organizme nuo farmakokinetikos jaunesnių suaugusių žmonių organizme beveik nesiskiria.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Pradinę, didinamą ir palaikomąsias dozes reikia maždaug 50 % mažinti pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (B laipsnis pagal Child-Pugh) ir 75 % tiems, kurių kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus (C laipsnis pagal Child-Pugh). Didinimo ir palaikomosios dozės turi būti koreguojamos priklausomai nuo klinikinio rezultato (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas
Jei inkstų funkcija nepakankama, lamotrigino reikia skirti atsargiai. Pacientams, kuriems yra galutinė inkstų nepakankamumo stadija, pradinę lamotrigino dozę reikia skirti atsižvelgiant į kitus kartu vartojamus vaistus. Jei inkstų funkcijos sutrikimas yra sunkus, palaikomąją dozę reikia mažinti (žr. 4.4 skyrių). Smulkesnė informacija apie vaisto farmakokinetiką pateikta 5.2 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Lamictal vartoti negalima, jei yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Šiame vaistiniame preparate yra nauja veiklioji medžiaga, todėl dabartiniu metu ypač atidžiai stebimas jo poveikis. Šio intensyvaus stebėjimo metu apie bet kokį šalutinį ar neįprastą vaisto poveikį reikia nedelsiant pranešti paciento konsultantui ir po to Airijos Vaistų tarybai.

Nepageidaujamos odos reakcijos, dažniausiai atsiranda per pirmąsias 8 savaites, pradėjus gydyti lamotriginu. Dažniausiai išbėrimas būna lengvas ir neišplitęs, tačiau gauta pranešimų ir apie sunkų išbėrimą, dėl kurio reikėjo pacientus guldyti į ligoninę ir nutraukti gydymą lamotriginu. Tarp jų buvo ir tokių gyvybei pavojingų atvejų, kaip Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė (TEN) (žr. 4.8 skyrių).

Suaugusiems žmonėms, dalyvavusiems tyrimuose, kurių metu lamotrigino buvo skiriama pagal dabartines dozavimo rekomendacijas, sunkus odos išbėrimas pasireiškė maždaug 1 iš 500 epilepsija sergančių ligonių. Maždaug pusė šių atvejų buvo Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas (1 iš 1000).

Klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems buvo dvipolis sutrikimas, sunkus išbėrimas pasireiškė maždaug 1 iš 1000.

Vaikams sunkaus odos išbėrimo pavojus didesnis negu suaugusiems žmonėms.

Turimų tyrimų duomenimis, epilepsija sergančių vaikų, paguldytų į ligoninę dėl išbėrimų buvo nuo 1 iš 300 iki 1 iš 100.

Vaikams išbėrimas pradžioje gali būti palaikytas infekcine liga, todėl gydytojai turi turėti omenyje nepageidaujamos reakcijos į vaistą galimybę, atsiradus išbėrimui ir karščiavimui per pirmąsias aštuonias gydymo savaites.

Atrodo, kad apskritai išbėrimo pavojus labai priklauso nuo:
 didelės pradinės lamotrigino dozės ir per didelio rekomenduojamos dozės didinimo, gydant lamotriginu (žr. 4.2 skyrių);
 kartu vartojamų valproatų, kurie pailgina vidutinį pusinės lamotrigino eliminacijos laiką beveik du kartus (žr. 4.2 skyrių)

Visus išbertus pacientus (tiek suaugusius, tiek vaikus) reikia nedelsiant nuodugniai ištirti ir tuoj pat nutraukti gydymą lamotriginu, nebent būtų visiškai aišku, kad išbėrimas nesusijęs su vaistu.

Pastebėta, kad išbėrimas pasireiškė kaip padidėjusio jautrumo sindromo požymis. Šiam sindromui būdingi ir kiti įvairūs sisteminiai simptomai, pasireiškiantys karščiavimu, limfmazgių padidėjimu, veido patinimu, kepenų funkcijos bei kraujo tyrimų pokyčiais (žr. 4.8 skyrių). Šis sindromas būna įvairaus sunkumo ir retais atvejais gali sukelti diseminuotą intravaskulinę koaguliaciją (DIK) bei daugelio organų veiklos nepakankamumą. Svarbu, kad ankstieji padidėjusio jautrumo reakcijos simptomai (pvz., karščiavimas, limfmazgių padidėjimas) gali pasireikšti, net jei nėra išbėrimo. Jei atsiranda tokių simptomų, reikia tuoj pat ištirti pacientą ir nutraukti gydymą lamotriginu, nebent būtų nustatyta kita šių simptomų priežastis.

Lamotriginas yra silpnas dihidrofolato reduktazės inhibitorius, todėl ilgai juo gydant galima jo įtaka folatų metabolizmui. Ilgai gydant lamotriginu žmones, nepastebėta didesnių hemoglobino kiekio, vidutinio eritrocitų tūrio ar serumo bei eritrocitų folatų koncentracijos pokyčių (vartojant jį ne ilgiau kap1 metus), be to, nepastebėta folatų koncentracijos eritrocituose pokyčių (vartojant jį ne ilgiau kaip 5 metus).

Tiriant vienkartinės dozės poveikį žmonėms, kuriems buvo galutinė inkstų nepakankamumo stadija, lamotrigino koncentracija plazmoje pastebimai nepakito, tačiau tokiu atveju tikėtinas metabolito gliukuronido susikaupimas, todėl pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, vaisto reikia skirti atsargiai.

Lamictal pacientams, gydomiems kitais vaistais, kuriuose yra lamotrigino, prieš tai nepasitarus su gydytoju, vartoti negalima.

Epilepsija
Staigus lamotrigino, kaip ir kitų AEV vartojimo nutraukimas, gali sukelti „atsakomuosius“ traukulius. Lamotrigino dozę būtina laipsniškai mažinti per dvi savaites, nebent saugumo sumetimais (pvz., atsiradus išbėrimui) jo vartojimą reikėtų nutraukti staiga.

Literatūroje yra duomenų, kad sunkūs traukulių priepuoliai, tarp jų ir epilepsinė būklė, gali sukelti rabdomiolizę, dauginius organų funkcijos sutrikimus ir diseminuotą intravaskulinę koaguliaciją, kartais net mirtį. Panašių atvejų buvo ir vartojant lamotrigino.

Dvipolis sutrikimas
Dvipolis sutrikimas gali skatinti savižudybę, todėl didesnės rizikos pacientus gydymo metu būtina atidžiai stebėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kad lamotriginas reikšmingai aktyvintų ar slopintų kepenų fermentų, dalyvaujančių oksidaciniame vaistų metabolizme, aktyvumą, neįrodyta. Lamotriginas gali šiek tiek aktyvinti savo paties metabolizmą, bet didesnio klinikinių padarinių neturėtų būti.

Tyrimų metu 12 savanorių moterų išgėrus kontraceptinę tabletę, lamotriginas nepaveikė etinilestradiolio ir levonorgestrelio koncentracijos plazmoje, tačiau kaip ir bet kokio ilgai trunkančio gydymo metu, pacientės, vartojančios geriamųjų kontraceptinių preparatų, apie bet kokius menstruacijų pakitimus turi pranešti savo gydytojui.

Nors buvo pranešimų apie kitų antiepilepsinių vaistų koncentracijos plazmoje pokyčius, kontroliuojamų tyrimų metu lamotrigino poveikio kitų, kartu vartojamų antiepilepsinių vaistų koncentracijai plazmoje nepastebėta. Tyrimai in vitro parodė, kad lamotriginas neišstumia kitų antiepilepsinių vaistų iš jų prisijungimo prie baltymų vietos.

Tie antiepilepsiniai vaistai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis ir primidonas), kurie aktyvina vaistus metabolizuojančius kepenų fermentus, greitina lamotrigino metabolizmą.

20 sveikų žmonių, vartojusių 2 g bevandenio ličio gliukonato du kartus per dieną šešias dienas, ir 100 mg lamotrigino paros dozę, organizme ličio farmakokinetika nepakito.

12 pacientų kartotinai vartojant bupropiono, statistiškai reikšmingo vienos lamotrigino dozės farmakokinetikos pokyčio, išskyrus nedidelį lamotrigino gliukuronido AUC padidėjimą, nepastebėta.

Slopinimo tyrimų in vitro metu nustatyta, kad pirminio lamotrigino metabolito 2-N-gliukuronido susidarymą minimaliai paveikė amitriptilinas, bupropionas, klonazepamas, haloperidolis ir lorazepamas. Bufuralolio metabolizmo žmogaus kepenų mikrosomose duomenys rodo, kad lamotriginas nesumažina vaistų, kurie daugiausiai eliminuojami (metabolizuojami) CYP2D6, klirenso. Tyrimų in vitro duomenys taip pat rodo, kad lamotrigino klirenso klozapinas, fluoksetinas, fenelzinas, risperidonas, sertralinas ir trazodonas paveikti neturėtų

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas
Tyrimų su gyvūnais metu lamotriginas žalingo poveikio vaisingumui nesukėlė.
Duomenų apie lamotrigino įtaką žmonių vaisingumui nėra.

Teratogeniškumas
Tiriant lamotrigino toksinį poveikį gyvūnų dauginimuisi (skiriant terapines žmonių dozes), teratogeninio poveikio nenustatyta tačiau, lamotriginas šiek tiek slopina dihidrofolato reduktazę, todėl teoriškai yra vaisiaus sklaidos trūkumo atsiradimo tikimybė, jei motina nėštumo metu gydoma folatų inhibitoriais.

Nėštumas
Ar nėščioms moterims lamotrigino vartoti saugu, gerai nežinoma, nes nėra pakankamai duomenų. Kaip ir daugelio kitų vaistų, lamotrigino negalima vartoti nėštumo metu, nebent gydytojas manytų, kad gydymo nauda motinai bus didesnė už galimą žalą vaisiui.

Žindymas
Apie lamotrigino vartojimą žindymo metu duomenų yra mažai.

Preliminariniais duomenimis, vaistas patenka į motinos pieną, kuriame jo koncentracija sudaro 40‑60 % vaisto koncentracijos serume.

Keleto kūdikių, kurie buvo žindomi motinų, vartojančių lamotrigino, kraujo serume lamotrigino koncentracija tapo tokia, kokiai atsiradus gali pasireikšti farmakologinis poveikis.

Prieš skiriant medikamento, reikia gerai apsvarstyti, ar žindymo nauda bus didesnė už nepageidaujamą poveikį kūdikiui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Du tyrimai su savanoriais parodė, kad lamotrigino poveikis tiksliai okulomotorinei koordinacijai, akių judesiams, kūno pusiausvyrai ir raminamasis poveikis nesiskyrė nuo placebo sukeliamo poveikio. Klinikinių tyrimų metu nustatytas neurologinio pobūdžio nepageidaujamas poveikis (svaigulys ir dvejinimasis akyse), todėl pacientai turi sekti, kaip juos veikia lamotriginas, prieš spręsdami, ar gali vairuoti ir valdyti mechanizmus.

Epilepsija
Kadangi pacientai įvairiai reaguoja į gydymą visais antiepilepsiniais vaistais, dėl gebėjimo vairuoti sergant epilepsija reikia konsultuotis su savo gydytoju.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis, paremtas esamais duomenimis, atskirai aptariamas epilepsijos ir dvipolio sutrikimo atvejais. Aptariant lamotrigino vartojimo saugumą apskritai, reikia remtis tiek epilepsijos, tiek ir dvipolio sutrikimo atvejais nustatyto nepageidaujamo poveikio duomenimis.

Nepageidaujamo poveikio simptomų dažnumas įvertintas šitaip: labai dažni (>1/10), dažni (≥1/100,
< 1/10), nedažni (≥1/1000, < 1/100), reti (≥1/10000, < 1/1000), labai reti (<1/10000).

Epilepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Klinikinių tyrimų metu vartojant tik lamotrigino
Labai dažni: odos išbėrimas.

Kitais vaisto vartojimo atvejais
Labai dažni: odos išbėrimas.
Reti: Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas.
Labai reti: toksinė epidermio nekrolizė.

Dvigubai aklų, papildomų klinikinių tyrimų metu odą išbėrė ne daugiau kaip 10 % pacientų, vartojančių lamotrigino ir ne daugiau kaip 5 % ligonių, vartojusių placebo. Išbėrimas paprastai būna makulopapulinis ir atsiranda per pirmąsias 8 savaites nuo gydymo pradžios bei pranyksta nutraukus lamotrigino vartojimą (žr. 4.4 skyrių).
Retai pastebėtas sunkus, gyvybei pavojingas odos išbėrimas, net Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė (Lyell sindromas). Nors dauguma pacientų, nutraukus vaisto vartojimą, išgijo, kai kuriems liko randų bei pasitaikė mirties atvejų (žr. 4.4).

Atrodo, kad apskritai išbėrimo pavojus labai priklauso nuo:
 didelės pradinės lamotrigino dozės ir per didelio rekomenduojamos dozės didinimo, gydant lamotriginu (žr. 4.2 skyrių);
 kartu vartojamų valproatų (žr. 4.2 skyrių).

Išbėrimas pasireiškė ir kaip vienas iš padidėjusio jautrumo sindromo, kuriam būdingi įvairūs sisteminiai simptomai, požymių (žr. „Imuninės sistemos sutrikimai“**).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti: hematologiniai pokyčiai, tarp jų neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, aplazinė anemija, agranulocitozė.

Hematologiniai pokyčiai gali būti susiję arba nesusiję su padėjusio jautrumo sindromu (žr. „Imuninės sistemos sutrikimai“**).

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: padidėjusio jautrumo sindromas**, kuriam būdingi tokie simptomai: karščiavimas, limfmazgių padidėjimas, veido patinimas, kraujo sudėties pokyčiai, kepenų pažeidimas, diseminuota intravaskulinė koaguliacija (DIK), daugelio organų funkcijos sutrikimai.

** Išbėrimas pasireiškė ir kaip vienas iš padidėjusio jautrumo sindromo, kuriam būdingi įvairūs sisteminiai simptomai (karščiavimas, limfmazgių padidėjimas, veido patinimas, kraujo sudėties pokyčiai, kepenų pažeidimas) požymių. Šis sindromas būna įvairaus sunkumo ir retais atvejais gali sukelti diseminuotą intravaskulinę koaguliaciją (DIK) ir daugelio organų veiklos sutrikimus. Net jei nėra išbėrimo, gali atsirasti ankstyvų padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų: karščiavimas, limfmazgių padidėjimas. Jei atsiranda tokių simptomų, pacientą reikia nedelsiant ištirti ir, jei nenustatoma kita šių simptomų priežastis, tuoj pat nutraukti lamotrigino vartojimą.

Psichikos sutrikimai

Dažni: irzlumas.
Nedažni: agresija.
Labai reti: tikas, haliucinacijos, suglumimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Klinikinių tyrimų metu, vartojant tik lamotrigino
Labai dažni: galvos skausmas.
Dažni: mieguistumas, nemiga, svaigulys, tremoras.
Nedažni: ataksija.

Kitais vaisto vartojimo atvejais
Labai dažni: galvos skausmas, svaigulys.
Dažni: nistagmas, tremoras, ataksija, mieguistumas, nemiga.
Labai reti: sujaudinimas, neramumas, judesių sutrikimai, Parkinsono ligos pasunkėjimas, ekstrapiramidiniai sutrikimai, choreoatetozė, traukulių priepuolių padažnėjimas.

Pastebėta, kad lamotriginas gali pasunkinti parkinsonizmo simptomus ligoniams, sergantiems Parkinsono liga. Be to, pacientams, nesergantiems parkinsonizmu, kartais gali atsirasti ekstrapiramidinių sutrikimų ir choreoatetozė.

Akies sutrikimai

Labai dažni: dvejinimasis akyse, matomas miglotas vaizdas.
Reti: konjunktyvitas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Klinikinių tyrimų metu, vartojant tik lamotrigino
Dažni: pykinimas.

Kitais vaisto vartojimo atvejais
Dažni: virškinimo sutrikimai (tarp jų vėmimas ir viduriavimas).

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Labai reti: kepenų funkcijos rodmenų padidėjimas, kepenų funkcijos sutrikimas, kepenų nepakankamumas.
Kepenų funkcijos sutrikimas paprastai pasireiškia atsiradus padidėjusio jautrumo reakcijai, nors pavieniais atvejais kepenų funkcija sutriko, net jei ir nebuvo akivaizdžių padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai reti: reakcija, panaši į vilkligę.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: nuovargis.

Dvipolis sutrikimas

Svarstant, ar lamotrigino vartoti saugu apskritai, reikia atsižvelgti tiek į nepageidaujamą poveikį, kurį sukelia vaistas, jei yra dvipolis sutrikimas, tiek ir tuo atveju, jei juo gydoma epilepsija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Vartojant medikamento dvipolio sutrikimo atvejais klinikinių tyrimų metų
Labai dažni: odos išbėrimas.
Reti: Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas.

Atsižvelgiant į visus (kontroliuojamus ir nekontroliuojamus) dvipolio sutrikimo gydymo lamotriginu tyrimus, nustatyta, kad odą išbėrė 14 % pacientų, gydytų lamotriginu. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, odą išbėrė 9 % pacientų, vartojusių lamotrigino ir 8 % ligonių, vartojusių placebo.

Nervų sistemos sutrikimai

Vartojant vaisto dvipolio sutrikimo atvejais klinikinių tyrimų metu
Labai dažni: galvos skausmas.
Dažni: sujaudinimas, mieguistumas, svaigulys.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Gydant medikamentu klinikinių tyrimų metu ligonius, kuriems buvo dvipolis sutrikimas
Dažni: sąnarių skausmas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Vartojant preparato klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems buvo dvipolis sutrikimas
Dažni: skausmas, nugaros skausmas.

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai
Išgėrus vaisto dozę, 10–20 kartų viršijančią maksimalią terapinę dozę, atsirado perdozavimo simptomų: nistagmas, ataksija, sąmonės sutrikimas ir koma.

Pacientas, nurijęs 4–5 g lamotrigino, buvo atvežtas į ligoninę komos būsenos, kuri tęsėsi 8-12 val. Ligonis atsigavo per 2–3 dienas. Kitas pacientas išgėrė 5,6 g lamotrigino ir buvo rastas be sąmonės. Gydytas aktyvinta anglimi, ligonis, išmiegojęs 16 val., atsigavo.

Gydymas
Perdozavusį vaisto pacientą būtina guldyti į ligoninę ir tinkamai gydyti. Jei reikia, plaunamas skrandis.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiepilepsiniai vaistai, ATC kodas – N03 AX09

Veikimo būdas
Farmakologinių tyrimų duomenys rodo, kad lamotriginas yra grįžtamojo poveikio natrio kanalų blokatorius, kurio poveikis priklauso nuo potencialų skirtumo. Neuronų ląstelių kultūroje jis laikinai blokuoja nuo potencialų skirtumo priklausomą nepertraukiamą kartotinį veikimo potencialų atsiradimą ir slopina patologinį glutamato (aminorūgšties, kuri yra svarbiausia sukeliant epilepsinius traukulius) atsipalaidavimą bei jo suaktyvintų potencialų iškrovas.

Farmakodinamika
Buvo atlikti tyrimai su sveikais savanoriais, norint išaiškinti vaistų poveikį centrinei nervų sistemai. 240 mg lamotrigino dozės poveikis nesiskyrė nuo poveikio, kurį sukėlė placebas, tuo tarpu 1000 mg fenitoino ir 10 mg diazepamo dozės labai pablogino tikslią okulomotorinę koordinaciją bei akių judesius, sutrikdė judesių koordinaciją ir sukėlė raminamąjį poveikį.

Kito tyrimo duomenimis, vienkartinė 600 mg karbamazepino dozė, labai pablogino tikslią okulomotorinę koordinaciją ir akių judesius, padažnino širdies ritmą bei sutrikdė kūno pusiausvyrą, o 150 mg ir 300 mg lamotrigino dozių poveikis buvo toks pat kaip placebo.

Pacientams, kuriems yra dvipolis sutrikimas, depresijos epizodų profilaktika
Dviem patvirtinamaisiais tyrimais nustatyta, kad pacientams, kuriems yra dvipolis I tipo sutrikimas, lamotriginas, vartojamas depresijos epizodų profilaktikai, yra efektyvus.
Atliktas klinikinis tyrimas SCAB20003 buvo daugiacentris, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių. Buvo vertinamas ilgai vartojamos dozės poveikis depresijos ir (arba) manijos atsinaujinimo profilaktikai ligoniams, kuriems yra dvipolis I tipo sutrikimas ir kuriems neseniai yra buvę arba dabar pasitaiko sunkesnių depresijos epizodų (lamotrigino poveikis buvo lygintas su placebo ir ličio poveikiu). Stabilizavus ligą vien lamotriginu arba juo ir kartu psichotropiniais vaistais, pacientai atsitiktine atranka buvo suskirstyti į penkias grupes vartosiančius50 , 200 , 400 mg lamotrigino paros dozes, ličio (kad serume koncentracija būtų 0,8–1,1 miliekvivalentai/l) arba placebo ne ilgiau kaip 76 savaites (18 mėnesių). Gydoma buvo iki tol, kol pasireikšdavo nuotaikos sutrikimo epizodas (depresija ar manija), kurį reikėdavo gydyti kitais vaistais ar taikyti elektrotraukulinę terapiją (ETT).

Pagrindinis galutinis atskaitos taškas buvo „laikas iki įsikišimo į nuotaikos sutrikimo epizodą“, kada buvo pradedama gydyti kitais vaistais ar ETT. Šis laikotarpis buvo analizuojamas naudojant tris metodus, taikomus, apdorojant pacientų, kuriems gydymas buvo nutrauktas prieš įsikišant į gydymą, duomenis. P dydžiai buvo 0,003–0,029. Pakartotinai nustatant laiką iki pirmojo depresijos epizodo ir laiką iki pirmojo manijos arba hipomanijos ar mišraus epizodo, pastebėta, kad lamotriginu gydytiems pacientams laikotarpis iki depresijos epizodo buvo ilgesnis negu tiems ligoniams, kurie vartojo placebo (p=0,047), o gydymo laikas iki manijos arba hipomanijos ar mišraus epizodo statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Klinikinis tyrimas SCAB2006 buvo daugiacentris, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių. Buvo vertinamas ilgai vartojamos kintamos dozės poveikis manijos ir (arba) depresijos atsinaujinimo profilaktikai ligoniams, kuriems yra dvipolis I tipo sutrikimas ir kuriems neseniai yra buvę arba dabar pasitaiko manijos ir (arba) depresijos epizodų (lamotrigino poveikis buvo lygintas su placebo ir ličio poveikiu). Stabilizavus ligą vien lamotriginu arba juo ir kartu psichotropiniais vaistais, pacientai atsitiktine atranka buvo suskirstyti į tris grupes vartojančius 100–400 mg lamotrigino paros dozes, ličio (kad serume koncentracija būtų 0,8–1,1 miliekvivalentų/l) arba placebo ne ilgiau kaip 76 savaites (18 mėnesių). Gydoma buvo tol, kol pasireikšdavo nuotaikos sutrikimo epizodas (depresija ar manija), kurį reikėdavo gydyti kitais vaistais ar taikyti ETT.

Pagrindinis galutinis atskaitos taškas buvo „laikas iki įsikišimo į nuotaikos sutrikimo epizodą“, kada buvo pradedama gydyti kitais vaistais ar ETT. Šis laikotarpis buvo analizuojamas naudojant tris metodus, taikomus, apdorojant duomenis pacientų, kuriems gydymas buvo nutrauktas prieš įsikišant į gydymą. P dydžiai buvo 0,018–0,030. Pakartotinai nustatant laiką iki pirmojo depresijos epizodo ir laiką iki pirmojo manijos arba hipomanijos ar mišraus epizodo, pastebėta, kad lamotriginu gydytiems pacientams laikotarpis iki depresijos epizodo buvo ilgesnis negu tiems ligoniams, kurie vartojo placebo (p=0,015), o gydymo laikas iki manijos arba hipomanijos ar mišraus epizodo statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Maždaug 30 % pacientų, dalyvavusių abiejuose patvirtinamuosiuose tyrimuose, nuotaikos kitimo epizodų atsirasdavo dažnai (<6 per metus).

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad ligos polinkis į manijos ar hipomanijos sutrikimus, gydant lamotriginu, nepadažnėjo (lyginta su poveikiu tiems ligoniams, kurie vartojo placebo).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Lamotriginas greitai ir visiškai absorbuojamas iš žarnyno beveik nemetabolizuotas. Išgėrus vaisto, maksimali koncentracija plazmoje būna maždaug po 2,5 val. Pavalgius maksimali koncentracija atsiranda kiek vėliau, tačiau absorbcijos dydis nekinta. Vartojant ne didesnes kaip 450 mg dozes (didžiausia tirta vienkartinė dozė), farmakokinetika yra linijinė. Atskirų ligonių organizme didžiausia pastovi koncentracija skiriasi, bet to paties paciento organizme ji kinta retai.

Pasiskirstymas
Prie plazmos baltymų prisijungia apie 55 % vaisto. Kad jo išstūmimas iš plazmos baltymų turėtų įtakos toksiškumui, nelabai tikėtina.

Pasiskirstymo tūris yra 0,95–1,22 l/kg.

Metabolizmas
Lamotrigino metabolizmas priklauso nuo UDP-gliukuroniltransferazės.

Lamotriginas šiek tiek skatina savo paties metabolizmą (priklausomai nuo dozės).Tačiau poveikio kitų AEV farmakokinetikai nepastebėta. Tyrimų duomenys rodo, kad lamotrigino ir vaistų, kuriuos metabolizuoja citochromo P450 fermentai, sąveikos neturėtų būti.

Eliminacija
Sveikų žmonių organizme, kai preparato koncentracija yra pusiausvyrinė, vidutinis klirensas yra 39 ±14 ml/l. Pirmiausiai pašalinami metabolitai, į šlapimą šalinami jo gliukuronidai. Mažiau nei 10 % į šlapimą išskiriama nepakitusio vaisto. Tik apie 2 % jo pasišalina su išmatomis. Klirensas ir pusinės eliminacijos laikas nepriklauso nuo dozės. Sveikų suaugusių žmonių organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 24–35 val. Tiriant pacientus, sergančius Žilbero (Gilbert) sindromu, vidutinis tariamasis klirensas buvo 32 % mažesnis negu sveikų žmonių, tačiau šios reikšmės atitiko visos populiacijos normos ribas.

Lamotrigino pusinės eliminacijos laiką labai veikia kiti kartu vartojami vaistai. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas trumpėja ir trunka maždaug 14 val., kartu vartojant fermentų aktyvumą skatinančių vaistų (pvz., karbamazepino ir fenitoino), o kartu vartojant vien valproato, šis laikas pailgėja ir trunka apytikriai 70 val. (žr. 4.2 skyrių).

Vaikai
Vaikų klirensas, skaičiuojant pagal kūno svorį, yra didesnis negu suaugusiųjų, didžiausias – jaunesnių nei penkerių metų vaikų. Pusinės eliminacijos laikas vaikų organizme yra trumpesnis nei suaugusių žmonių, o vartojant kartu su fermentų aktyvumą skatinančiais vaistais (pvz., karbamazepinu ir fentoinu), vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 7 val. Kartu vartojant vien valproato, šis laikas pailgėja ir trunka 45–50 val. (žr. 4.2 skyrių „Dozavimas ir vartojimo metodas“).

Pagyvenę žmonės
Jaunų ir pagyvenusių epilepsija sergančių pacientų, dalyvavusių tuose pačiuose klinikiniuose tyrimuose, farmakokinetinės analizės rezultatai rodo, kad lamotrigino klirensas reikšmingai nesiskiria. Pavartojus vienkartinę dozę, tariamasis klirensas sumažėjo 12 %: nuo 35 ml/min. 20 metų pacientų iki 31 ml/min. 70 metų ligonių organizme. Po 48 gydymo savaičių klirensas sumažėjo 10 % pagyvenusių pacientų organizme (37 ml/min.), jaunų tiriamųjų jis buvo 41 ml/min. Papildomai buvo tirta lamotrigino farmakokinetika 12 sveikų pagyvenusių žmonių, vartojusių vienkartinę 150 mg dozę, organizme. Vidutinis pagyvenusių žmonių klirensas (0,39 ml/min./kg) atitiko vidutines klirenso reikšmes (0,31–0,65 ml/min./kg), gautas 9 tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę (bet nepagyvenę ligoniai) ir kurie vartojo vienkartinę 30–450 mg dozę, metu.

Pacientai, kurių sutrikusi inkstų funkcija
Inkstų nepakankamumu sergančių pacientų gydymo lamotriginu patirties nėra. Farmakokinetinių tyrimų, atliktų su inkstų nepakankamumu sergančiais ligoniais, vartojusiais vienkartines dozes, duomenys rodo, kad lamotrigino farmakokinetika kinta nedaug, bet pagrindinio metabolito gliukuronido koncentracija plazmoje padidėjo beveik aštuonis kartus dėl sumažėjusio inkstų klirenso.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Su 24 pacientais, kuriems buvo įvairaus laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas ir 12 sveikų žmonių (kontrolinė grupė) atliktas vienkartinės dozės farmakokinetinis tyrimas. Ligonių, kuriems buvo kepenų funkcijos A, B ir C laipsnio sutrikimas (pagal Child-Pugh klasifikaciją), vidutinis tariamasis lamotrigino klirensas buvo atitinkamai 0,31 ml/min./kg, 0,24 ml/min./kg ir 0,10 ml/min./kg, sveikų žmonių – 0,34 ml/min./kg. Jei kepenų funkcijos sutrikimas yra vidutinis (B laipsnis pagal Child-Pugh), pradinę, didinamąją ir palaikomąją dozę reikia mažinti 50 %, jei sunkus (C laipsnis pagal Child-Pugh) – 75 %. Didinamąją ir palaikomąją dozes būtina parinkti atsižvelgus į klinikinį rezultatą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Mutageninis poveikis
Platūs mutageniškumo tyrimai parodė, kad lamotriginas žmogui mutageninio poveikio nesukelia.

Kancerogeninis poveikis
Ilgalaikių tyrimų su pelėmis ir žiurkėmis duomenimis, lamotriginas nekancerogeniškas.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kalcio karbonatas
Hidroksipropilceliuliozė
Aliuminio magnio silikatas
Karboksimetilkrakmolo natrio druska
Povidonas
Sacharino natrio druska
Juodųjų serbentų kvapo medžiagos
Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Supakuotos lizdinėse plokštelėse. Dėžutėje yra 21, 30 arba 42 tabletės (25 mg disperguojamosios tabletės).
Supakuotos lizdinėse plokštelėse. Dėžutėje yra 30 tablečių (kitokio stiprumo disperguojamosios tabletės).

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.