Topamax

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Topamax 25 mg tabletės
Topamax 50 mg tabletės
Topamax 100 mg tabletės
Topamax 200 mg tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Veiklioji Topamax medžiaga yra topiramatas.
Vienoje tabletėje yra 25 mg, 50 mg, 100 mg arba 200 mg topiramato

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Tabletės.

25 mg Topamax tabletės yra baltos, 50 mg  gelsvos, 100 mg  geltonos, 200 mg  oranžinės. Šių dozių tabletės yra apvalios, su reljefiniu įspaudu, dengtos.

Tabletėse įspausti tokie užrašai: 25 mg tablečių vienoje pusėje „TOP“, kitoje  „25“; 50 mg tablečių  „TOP[AMAX]“ ir „50“, 100 mg tablečių  „TOP[AMAX]“ ir „100“, 200 mg tablečių  „TOP[AMAX]“ ir „200“.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Pirmą kartą nustatytos epilepsijos monoterapija.

Kitais medikamentais gydytos epilepsijos monoterapija.

Suaugusių žmonių ir dviejų metų arba vyresnių vaikų epilepsijos, pasireiškiančios daliniais (židininiais) arba generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais kompleksinis gydymas (Topamax vartojama kartu su kitais vaistais).

Suaugusių žmonių ir vaikų Lennox - Gastaut’o sindromo kompleksinis gydymas (Topamax vartojama kartu su kitais vaistais).

Suaugusių žmonių migrenos priepuolio profilaktika (vaistas tinka kaip antrojo pasirinkimo priemonė).
Ar Topamax yra tinkamas gydant atsiradusius migreninius galvos skausmus ūminėje fazėje netirta (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Bendroji informacija

Kad vaisto poveikis būtų optimalus, suaugusius žmones ir vaikus rekomenduojama pradėti gydyti maža doze. Ją iki veiksmingos reikia didinti palaipsniui.

Topamax tiekiamas tabletėmis. Tablečių smulkinti negalima.

Kad terapinis poveikis būtų optimalus, gydymo metu topiramato koncentracijos kraujyje sekti nereikia. Topamax skyrus vartoti fenitoinu gydomiems ligoniams, retais atvejais gali prireikti keisti pastarojo medikamento dozę, kad pasireikštų optimalus terapinis poveikis. Nutraukus kartu su Topamax vartojamų fenitoino ir karbamazepino vartojimą, gali prireikti mažinti Topamax dozę.

Topamax galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko.

Epilepsijos gydymas

Dozavimas vartojant kartu su kitais medikamentais nuo epilepsijos

Suaugusiems žmonėms

Pradžioje vieną savaitę reikia gerti po 25 - 50 mg Topamax 1 kartą per parą, nakčiai (ligoniai buvo gydyti ir mažesne pradine doze, tačiau jos poveikis gerai neištirtas). Vėliau kas 1 - 2 savaitės paros dozę galima didinti 25 - 50 mg (daugiausiai 100 mg) ir lygiomis dalimis gerti per du kartus. Dozę reikia didinti atsižvelgiant į paciento būklę. Kai kuriems ligoniams gali užtekti vaisto vartoti vieną kartą per parą.

Klinikinių tyrimų metu gydant kompleksiškai, veiksminga paros dozė buvo 200 mg. Ji buvo mažiausia iš vartotų dozių, todėl ji laikoma mažiausia veiksminga. Įprastinė paros dozė, vartojama lygiomis dalimis per du kartus, yra 200 - 400 mg, nors kai kuriems pacientams gali prireikti 1600 mg.

Kadangi topiramatas iš organizmo pašalinamas hemodialize, todėl dializės dieną reikia papildomai gerti maždaug pusę įprastinės paros dozės. Ją reikia padalyti į dvi lygias dalis ir vieną iš jų gerti prieš hemodializę, o kitą - po jos. Papildomos dozės dydis gali skirtis priklausomai nuo dializei naudojamos įrangos.

Minėtas dozavimas tinka visiems inkstų liga nesergantiems suaugusiems žmonėms, įskaitant ir senyvus (žr. 4.4 skyrių).

Dvejų metų ir vyresniems vaikams

Rekomenduojama įprastinė paros dozė, vartojama kartu su kitais preparatais, yra 5 - 9 mg/kg kūno svorio. Ji lygiomis dalimis geriama per 2 kartus. Pirmą savaitę reikia gerti po 25 mg arba mažiau (t. y. po 1 - 3 mg/kg kūno svorio) kartą per parą, nakčiai. Kad terapinis poveikis būtų optimalus, paros dozė kas 1 - 2 savaitės didinama 1 - 3 mg/kg kūno svorio ir lygiomis dalimis geriama per 2 kartus. Dozę reikia didinti atsižvelgiant į paciento būklę.

Tyrimų metu per parą buvo vartota ne didesnė kaip 30 mg/kg kūno svorio dozė. Paprastai ji būdavo toleruojama labai gerai.

Dozavimas monoterapijos metu

Bendroji informacija

Norint kitų medikamentų nuo epilepsijos vartojimą nutraukti ir pradėti gydyti tik topiramatu, reikia apsvarstyti, kaip dėl to gali kisti traukulių kontrolė. Nors saugumo sumetimais pirmesniųjų preparatų vartojimą reikėtų nutraukti staigiai, tačiau tai daryti rekomenduojama palaipsniui, mažinant vienu trečdaliu dozę kas 2 savaitės.

Nutraukus preparatų, kurie indukuoja kepenų fermentus, vartojimą, topiramato koncentracija organizme padidėja, todėl gali prireikti mažinti vaisto dozę.

Suaugusiems žmonėms

Pradžioje vieną savaitę reikia vartoti po 25 mg 1 kartą per parą, nakčiai. Vėliau paros dozė kas 1 - 2 savaitės didinama 25 - 50 mg ir lygiomis dalimis geriama per du kartus. Jeigu tiek padidintos dozės pacientas netoleruoja, ją reikia didinti mažiau arba rečiau. Dozė ir jos didinimo intervalai nustatomi atsižvelgiant į paciento būklę.

Monoterapijai įprastinė rekomenduojama topiramato paros dozė yra 100 - 200 mg, didžiausia paros  500 mg. Kai kurie ligoniai, sergantys gydymui atsparia epilepsija, monoterapijos metu toleruoja 1000 mg topiramato paros dozę. Minėtas dozavimas tinka visiems inkstų liga nesergantiems suaugusiems žmonėms, įskaitant ir senyvus.

Vaikams

2 metų ir vyresniems vaikams pirmą gydymo savaitę reikia vartoti 0,5 - 1 mg/kg kūno svorio dozę 1 kartą per parą, nakčiai. Vėliau paros dozė kas 1 - 2 savaitės didinama 0,5 -1 mg/kg kūno svorio ir lygiomis dalimis geriama per du kartus. Jeigu tiek padidintos dozės pacientas netoleruoja, ją reikia didinti mažiau arba rečiau. Dozė ir jos didinimo intervalai nustatomi atsižvelgiant į ligonio būklę.

Monoterapijai įprastinė rekomenduojama topiramato paros dozė 2 metų bei vyresniems vaikams yra 3 - 6 mg/kg kūno svorio. Vaikus, kuriems neseniai nustatyta epilepsija, pasireiškianti židininiais traukuliais, reikia gydyti ne didesne kaip 500 mg paros doze.

Migrenos tipo galvos skausmų profilaktika

Rekomenduojama pilna preparato dozė yra 100 mg, kuri padalijus yra geriama du kartus per parą. Nustatant dozę gydymą reikia pradėti skiriant 25 mg per parą ir tokią dozę gerti 1 savaitę. Vėliau dozė turi būti didinama po 25 mg per parą ir geriama 1 savaitę. Jei ligonis negali toleruoti tokio dozės nustatymo, intervalai tarp dozės keitimų gali būti ilgesni.

Kai kuriems ligoniams veiksminga gali būti 50 mg per parą medikamento dozė. Didžiausia vartota vaisto dozė sudarė 200 mg per parą. Topamax dozė ir jos nustatymas turi būti atliekamas atsižvelgiant į vaisto poveikį klinikinei eigai (žr. 5.1 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kad sumažėtų traukulių atsiradimo ar padažnėjimo galimybė, vaistų nuo epilepsijos, įskaitant ir Topamax, vartojimą visiems ligoniams (tiek turėjusiems anamnezėje traukulių ar epilepsijos pasireiškimą, tiek ir jų neturėjusiems) reikia nutraukti palaipsniui mažinant dozę. Klinikinių tyrimų metu suaugusiems žmonėms, kurie Topamax vartojo dėl epilepsijos, vaisto paros dozė kas savaitė buvo mažinama 50 - 100 mg. Klinikinių tyrimų metu vaikams dozė buvo mažinama palaipsniui per 2-8 savaites. Tais atvejais, kai reikia staigiai nutraukti gydymą Topamax, rekomenduojama ligonį tinkamai stebėti.

Daugiausia nepakitusio vaisto ir jo metabolitų iš organizmo išsiskiria su šlapimu. Išsiskyrimas priklauso nuo inkstų funkcijos, bet nepriklauso nuo amžiaus. Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, dinaminė vaisto pusiausvyra organizme nusistovi po 10 - 15 parų, jeigu inkstų funkcija normali  po 4 - 8 parų.

Visiems epilepsija sergantiems ligoniams Topamax dozę reikia nustatinėti atsižvelgiant į vaisto poveikį (t. y. traukulių slopinimą, nepageidaujamų reiškinių buvimą), tačiau reikia prisiminti, jog tų žmonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme dinaminė vaisto pusiausvyra nusistovi vėliau.

Topiramato vartojimo metu būtina daugiau gerti skysčių, kadangi hidracija mažina akmenligės pasireiškimo riziką (žr. toliau). Be to, tinkama hidracija prieš tam tikrą veiklą, pvz., treniruotę arba buvimą didelėje temperatūroje, ir jos metu gali sumažinti šalutinį poveikį, atsirandantį dėl karščio (žr. 4.8 skyrių).

Migrenos profilaktika
Profilaktinį gydymą Topamax turi pradėti neurologas ar migrenos gydymo specialistas

Nuotaikos sutrikimai ir depresija
Padidėjęs nuotaikos sutrikimų ir depresijos dažnumas buvo stebėtas gydant topiramatu.

Mėginimas nusižudyti
Dvigubai aklų klinikinių tyrimų metu topiramatą vartojant pagal patvirtintas ir tiriamas indikacijas, mėginimai nusižudyti pasitaikė santykiu 0,003 (13 atvejų / 3999 ligonių metų) topiramatą vartojusioje grupėje prieš 0 (0 atvejų / 1430 ligonių metų) vartojusių placebą grupėje. Vienas pranešimas apie įvykdytą savižudybę topiramatą vartojusiam pacientui buvo iš klinikinio tyrimo su bipoliniu sutrikimu sergančiais ligoniais.

Inkstų akmenligė
Kai kuriems žmonėms, ypač linkusiems į inkstų akmenligę, akmenų formavimosi inkstuose ir su šia komplikacija susijusių simptomų, pvz., inkstų dieglių ir skausmo bei šonų skausmo, atsiradimo galimybė yra didesnė.

Inkstų akmenligės rizikos veiksniai yra anksčiau buvusi akmenligė, kraujo giminaičių sirgimas akmenlige ir hiperkalciurija. Vis dėlto remiantis minėtais veiksniais negalima tiksliai nuspėti, ar vartojant Topamax atsiras inkstuose akmenų. Be to, akmenligės galimybę gali didinti ir kiti kartu vartojami medikamentai, susiję su šia komplikacija.

Kepenų funkcijos susilpnėjimas
Pacientus, kurių kepenų funkcija pažeista, topiramatu reikia gydyti atsargiai, kadangi jų organizme vaisto klirensas gali būti mažesnis.

Ūminė miopija ir antrinė uždaro kampo glaukoma
Kai kuriems Topamax vartojantiems ligoniams pasireiškė ūminės miopijos, susijusios su antrine uždaro kampo glaukoma, sindromas. Jo simptomai yra staigus regos susilpnėjimas ir (arba) akių skausmas. Akių tyrimų rezultatai gali būti tokie: miopija, priekinės kameros paseklėjimas, akių hiperemija (paraudimas) ir akispūdžio padidėjimas. Vyzdžiai gali išsiplėsti arba neišsiplėsti. Šis sindromas gali būti susijęs su supraciliarine eksudacija, dėl kurios į priekį pastumiami lęšis ir rainelė, ar antrine uždaro kampo glaukoma. Paprastai minėtos komplikacijos simptomų atsiranda mėnesio laikotarpiu nuo gydymo Topamax pradžios. Priešingai pirminei uždaro kampo glaukomai, kuri jaunesniems nei 40 metų žmonėms pasireiškia retai, su topiramato vartojimu susijusi antrinė uždaro kampo glaukoma gali prasidėti tiek vaikams, tiek suaugusiems žmonėms. Tokiu atveju kiek galima greičiau Topamax vartojimą būtina nutraukti ir pradėti gydyti akispūdį mažinančiais medikamentais. Jų vartojant, akispūdis paprastai sumažėja.

(Jeigu dėl bet kokios priežasties padidėjęs akispūdis nemažinamas, galimos sunkios komplikacijos, įskaitant apakimą visam laikui).

Metabolinė acidozė
Hiperchloreminė, ne anijonų trūkumo įtakota, metabolinė acidozė (t.y. sumažėjęs, lyginant su norma, kraujo serumo bikarbonatų kiekis tuo pat metu nesant respiracinės alkalozės) yra susijusi su topiramato vartojimu. Šis kraujo serumo bikarbonatų kiekio sumažėjimas yra susijęs su topiramato slopinančiu poveikiu inkstų fermentui karboanhidrazei. Paprastai bikarbonatų kiekio kraujo serume sumažėjimas įvyksta pradėjus gydyti topiramatu, tačiau tai gali įvykti praėjus bet kokiam laiko tarpui nuo topiramato vartojimo pradžios. Šie pokyčiai dažnai būna silpnai ar vidutiniškai išreikšti: vidutiniškai bikarbonatų sumažėjimas siekia iki 4 mmol/l vartojant 100 mg ir didesnes topiramato dozes suaugusių ligonių tarpe ir apie 6 mg/kg per dieną topiramato dozes vaikams. Retais atvejais bikarbonatų kiekis sumažėjo žemiau 10 mmol/l ribos. Tokios acidozės atsiradimą įtakojančios gretutinės ligos ar būklės, kaip inkstų liga, sunkūs kvėpavimo sistemos sutrikimai, epilepsinė būklė, viduriavimas, operacija, ketogeninė dieta ar tam tikrų vaistų vartojimas gali sustiprinti kraujo serumo bikarbonatų kiekį mažinantį topiramato poveikį.

Lėtinė metabolinė acidozė gali sumažinti vaikų augimo tempus. Topiramato poveikis augimui ir kaulų sistemos pokyčiams vaikų ir suaugusių pacientų tarpe netirtas.

Priklausomai nuo priežasties gydant topiramatu yra rekomenduojama atlikti tyrimus kraujo serumo bikarbonatų kiekiui įvertinti. Tais atvejais, kada išsivysto ir toliau tęsiasi metabolinė acidozė, turėtų būti svarstoma galimybė sumažinti vartojamą topiramato dozę ar nutraukti gydymą (naudojant laipsnišką dozės mažinimą).

Mityba
Jeigu Topamax vartojančiam ligoniui mažėja svoris, reikėtų arba vartoti maisto papildų, arba daugiau valgyti.

Topamax tablečių sudėtyje yra laktozės, todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Siekiant aiškumo šiame skyriuje bus laikoma, kad neveiksminga vaisto dozė yra, kada vaisto poveikio įtakoti pokyčiai neviršija 15%.

Topamax įtaka kitų vaistų nuo epilepsijos poveikiui

Topamax pradėjusiems vartoti ligoniams, gydomiems kitais vaistais nuo epilepsijos, pvz., fenitoinu, karbamazepinu, valproine rūgštimi, fenobarbitaliu ar primidonu, minėtų preparatų koncentracija plazmoje tuo metu, kai yra nusistovėjusi dinaminė pusiausvyra, nekito, tačiau fenitoino koncentracija kai kurių pacientų organizme padidėjo. Manoma, kad tokio pokyčio priežastis gali būti specifinių fermentų (CYP2C19) slopinimas. Vadinasi, jei ligoniams, vartojantiems Topamax kartu su fenitoinu, atsiranda toksinio poveikio simptomų, reikia nustatyti fenitoino koncentraciją plazmoje.

Vaistų tarpusavio sąveikos farmakokinetiniame tyrime su epilepsija sergančiais ligoniais buvo nustatyta, kad, lamotriginu gydytiems pacientams paskyrus papildomai vartoti topiramato po 100 – 400 mg per dieną, lamotrigino koncentracija plazmoje tuo metu, kai yra nusistovėjusi dinaminė pusiausvyra, nekito. Be to, atliekant laipsnišką gydymo lamotriginu (vidutinė vartota dozė siekė 327 mg per dieną) nutraukimą, tuo metu ir vėlesniame laikotarpyje nebuvo stebima topiramato koncentracijos pokyčių plazmoje esant nusistovėjusiai dinaminei pusiausvyrai.

Kitų vaistų nuo epilepsijos įtaka Topamax poveikiui

Kartu vartojamas fenitoinas arba karbamazepinas mažina topiramato koncentraciją kraujo plazmoje. Jeigu Topamax gydomas ligonis pradeda vartoti fenitoino ar karbamazepino arba jų vartojimą nutraukia, Topamax dozę gali reikėti keisti. Tokiu atveju ji nustatoma, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Jeigu Topamax gydomas pacientas pradeda vartoti valproinės rūgšties arba jos vartojimą nutraukia, topiramato koncentracija kraujo plazmoje beveik nekinta, todėl dozės koreguoti nereikia. Minėtos sąveikos rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Kartu vartojamas vaistas nuo epilepsijos
Kartu vartojamo vaisto nuo epilepsijos koncentracija
Topamax koncentracija
Fenitoinas


Karbamazepinas


Valproinė rūgštis


Lamotriginas


Fenobarbitalis

Netirta
Primidonas

Netirta

 koncentracija kraujo plazmoje nekito (pokytis mažesnis nei 15 proc.)
 kai kurių pacientų kraujo plazmoje koncentracija padidėjo
 koncentracija kraujo plazmoje sumažėjo

Sąveika su kitais vaistais

Digoksinas
Kartu su Topamax vartojamo digoksino plotas po koncentracijos kreive (AUC) sumažėjo 12 procentų. Ar ši sąveika reikšminga klinikai, nenustatyta. Jeigu digoksinu gydomas ligonis pradeda vartoti Topamax arba jo vartojimą nutraukia, reikia atidžiai matuoti digoksino koncentraciją kraujo plazmoje.

Centrinę nervų sistemą slopinantys preparatai
Topamax ir alkoholio ar kitokių centrinę nervų sistemą slopinančių preparatų sąveika klinikinių tyrimų metu netirta. Kartu su minėtais medikamentais Topamax vartoti nerekomenduojama.

Geriamieji kontraceptikai
Farmakokinetikos tyrimų metu sveikų savanorių moterų, Topamax (paros dozė 50 – 200 mg) monoterapijos metu vartojusių kombinuotojo geriamojo kontraceptiko, kurio sudėtyje buvo 1 mg noretindrono (NET) ir 35 mcg etinilestradiolio (EE), kraujyje minėtų veikliųjų kontraceptiko medžiagų kiekio plotas po koncentracijos kreive (AUC) statistiškai reikšmingai nekito. Kito tyrimo metu, moterų vartojusių valproinės rūgšties ir 200 mg, 400 mg arba 800 mg Topamax paros dozę, kraujyje EE kiekis statistiškai reikšmingai sumažėjo: atitinkamai 18%, 21% ir 30%. Tiek pirmo, tiek antro tyrimo metu 50 – 800 mg Topamax paros dozė NET kiekiui kraujyje pastebimos įtakos nedarė. Vartojant 200 – 800 mg Topamax paros dozes, EE kiekis kraujyje mažėjo priklausomai nuo dozės, tačiau vartojant 50 – 200 mg paros dozes, didesnio nuo dozės priklausomo EE kiekio pokyčio nepastebėta. Ar šie rezultatai reikšmingi klinikai, nežinoma. Manoma, jog Topamax gydomoms moterims geriamųjų kontraceptikų veiksmingumas gali būti mažesnis, be to, joms gali dažniau pasireikšti protarpinis kraujavimas. Vadinasi, kontraceptikų, kuriuose yra estrogenų, vartojančias moteris reikia įspėti, kad, atsiradus kraujavimo pokyčių, būtina informuoti gydytoją. Kontraceptinis poveikis gali būti silpnesnis ir tuo atveju, kai protarpinio kraujavimo nebūna.

Ličio preparatai
Tiriant sveikus savanorius, kurie kartu su ličio preparatais gėrė po 200 mg Topamax per parą, buvo nustatyta, kad ličio sisteminė organizmo ekspozicija sumažėjo (AUC sumažėjo 18%). Bipoliniu sutrikimu sergantiems ligoniams kartu su ličio preparatais vartojant 200 mg per parą Topamax, farmakokinetiniai ličio rodikliai nekito, tačiau, pavartojus iki 600 mg per parą Topamax, ličio sisteminė organizmo ekspozicija padidėjo (AUC padidėjo 26%). Skiriant kartu vartoti topiramato ir ličio preparatų, pastarojo koncentracija organizme turi būti sekama.

Risperidonas
Atliekant vienkartinių ir kartotinių dozių vaistų tarpusavio sąveikos tyrimus su sveikais savanoriais ir bipoliniu sutrikimu sergančiais ligoniais buvo gauti panašūs rezultatai. Nuo 1 mg per parą iki 6 mg per parą risperidono vartojantiems tiriamiesiems skiriant kartu gerti topiramato ir didinant jo dozę (pradžioje geriant po 100 mg per parą, toliau – po 250 mg per parą ir galiausiai – po 400 mg per parą) buvo stebimas risperidono sisteminės organizmo ekspozicijos sumažėjimas (esant nusistovėjusiai dinaminei pusiausvyrai AUC sumažėjo 16%, kai kartu buvo vartojama 250 mg per parą topiramato, ir 33% - kai kartu buvo vartojama 400 mg per parą topiramato). Visos aktyvios vaisto frakcijos (risperidono ir 9-hidroksirisperidono) farmakokinetinių parametrų pokyčiai buvo minimalūs, o atitinkami 9-hidroksirisperidono rodikliai iš viso nepakito. Kadangi nebuvo stebima kliniškai reikšmingų risperidono visos aktyvios frakcijos ir topiramato sisteminės organizmo ekspozicijos pokyčių, galima teigti, kad risperidono ir topiramato tarpusavio sąveika nėra kliniškai reikšminga.

Hidrochlorotiazidas
Šio vaisto ir topiramato sąveika buvo tiriama farmakokinetiniame tyrime su sveikais savanoriais, kurie gėrė tik hidrochlorotiazido (25 mg kas 24 val.) arba topiramato (96 mg kas 12 val.), bei kada abu vaistai buvo vartojami kartu, metu. Tyrimo rezultatai parodė, kad vartojantiems topiramato pridėjus gerti kartu hidrochlorotiazido, topiramato didžiausia koncentracija kraujyje ir AUC padidėja atitinkamai 27% ir 29%. Šių pokyčių reikšmė klinikai nėra žinoma. Topiramatu gydomiems ligoniams paskyrus kartu vartoti hidrochlorotiazido gali reikėti keisti topiramato dozę. Esant dinaminei pusiausvyrai gretutinis topiramato vartojimas reikšmingai nekeitė hidrochlorotiazido farmakokinetinių rodiklių. Klinikinių laboratorinių tyrimų rezultatai parodė, kad, vartojant hidrochlorotiazido ar topiramato, kraujo serume sumažėjo kalio kiekis – šis pokytis buvo labiau išreikštas, kada abu minėti vaistai buvo vartoti kartu.

Metforminas
Metformino ir topiramato sąveika nustatinėta farmakokinetikos tyrimų su sveikais savanoriais, kurie gėrė tik metformino arba topiramato ir metformino, metu. Tyrimų rezultatai rodo, jog metformino išgėrus kartu su topiramatu, pirmesniojo preparato didžiausia koncentracija kraujyje ir AUC0-12 val. padidėja atitinkamai 18% ir 25%, o vidutinis CL/F sumažėja 20%. Laikui, per kurį metformino koncentracija kraujyje tampa didžiausia, topiramatas įtakos nedarė. Ar nustatyta topiramato įtaka metformino farmakokinetikai yra reikšminga klinikai, nežinoma. Kartu su metforminu išgerto topiramato klirensas plazmoje yra mažesnis. Kiek jis pakinta, nenustatyta. Ar metformino įtaka topiramato farmakokinetikai yra reikšminga klinikai, nežinoma. Metforminu gydomiems pacientams, pradėjusiems arba baigusiems vartoti Topamax, būtina atidžiai sekti cukrinio diabeto eigą.

Pioglitazonas
Pioglitazono ir topiramato sąveika buvo tirta farmakokinetiniame tyrime su sveikais savanoriais, kurie gėrė tik pioglitazono arba topiramato arba kada abu vaistai buvo vartojami kartu, metu. Šio tyrimo metu buvo nustatyta, kad didžiausia pioglitazono koncentracija plazmoje nekito, o AUC,ss sumažėjo 15%. Šis pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas. Be to buvo pastebėta, kad pioglitazono aktyvaus hidroksi-metabolito didžiausia koncentracija kraujo serume ir AUC,ss sumažėjo atitinkamai 13% ir 16%, o aktyvaus keto-metabolito – abu farmakokinetiniai rodikliai sumažėjo 60%. Šių radinių klinikinė reikšmė nėra žinoma. Jeigu pioglitazoną vartojantiems pacientams yra paskiriamas gydymas Topamax arba Topamax gydomiems ligoniams pradedamas gydymas pioglitazonu yra reikalinga tinkamai sekti šiuos ligonius siekiant užtikrinti pakankamą cukrinio diabeto būklės kontrolę.

Gliburidas
Vaistų tarpusavio sąveikos tyrime su 2 tipo diabetu sergančiais ligoniais, esant nusistovėjusiai dinaminei pusiausvyrai, buvo tiriami gliburido farmakokinetiniai rodikliai paskyrus vartoti vien tik gliburido (5 mg per parą) ir pastarojo vaisto kartu su topiramatu (150 mg per parą). Paskyrus kartu vartoti topiramato buvo stebimas gliburido bendrosios organizmo ekspozicijos (AUC24) sumažėjimas 25%. Gliburido aktyvių metabolitų, 4-trans-hidroksigliburido (M1) ir 3-cis- hidroksigliburido (M2), sisteminė organizmo ekspozicija taip pat sumažėjo atitinkamai 13% ir 15%. Skiriant kartu vartoti gliburido, topiramato farmakokinetiniai rodikliai, nusistovėjus dinaminei pusiausvyrai, liko nepakitę. Tais atvejais, kai vartojant topiramato yra paskiriamas gretutinis gydymas gliburidu ar atvirkščiai, būtina atidžiai ir pastoviai stebėti tokius ligonius, kad būtų galima užtikrinti tinkamą cukrinio diabeto kontrolę.

Kitos sąveikos

Inkstų akmenligės atsiradimą įtakojantys vaistai
Topamax vartojant kartu su preparatais, skatinančiais inkstų akmenligės atsiradimą, šios komplikacijos galimybė padidėja. Vadinasi, tokį poveikį sukeliančių preparatų kartu su Topamax vartoti nereikėtų, kadangi inkstuose gali atsirasti pokyčių, dėl kurių greičiau gali formuotis inkstų akmenys.

Valproinė rūgštis
Gretutinis topiramato ir valproinės rūgšties skyrimas ligoniams, kurie gerai toleravo pavienius preparatus, buvo susijęs su hiperamonemijos su ar be encefalopatijos išsivystymu. Daugumoje atvejų šie reiškiniai praėjo nutraukus gydymą bet kuriuo iš šių vaistų. Šis nepageidaujamas poveikis nėra įtakotas vaistų farmakokinetinės tarpusavio sąveikos. Ryšio tarp hiperamonemijos ir topiramato monoterapijos ar gretutinio gydymo kitais priešepilepsiniais preparatais nenustatyta.

Papildomi vaistų tarpusavio sąveikos farmakokinetiniai tyrimai
Topamax ir kitų vaistų galima farmakokinetinė tarpusavio sąveika buvo tiriama klinikinių tyrimų metu. Vaistų tarpusavio sąveikos įtakoti didžiausios koncentracijos plazmoje ar AUC pokyčiai yra apibendrinti žemiau pateikiamoje lentelėje. Antrame lentelės stulpelyje (kartu vartotų vaistų koncentracija) pateikti duomenys apibūdina pirmame stulpelyje išvardytų vartotų vaistų koncentracijos pokyčius po to, kai kartu buvo paskirta vartoti topiramato. Trečio stulpelio (topiramato koncentracija) rodmenys parodo, kaip kartu paskirtas vaistas iš pirmo stulpelio keičia topiramato koncentracijos duomenis.

Papildomų vaistų tarpusavio sąveikos farmakokinetinių tyrimų rezultatų santrauka
Kartu vartotas vaistas
Kartu vartoto vaisto koncentracija a
Topiramato koncentracija a
Amitriptilinas

Nortriptilino metabolito Cmax ir AUC padidėjimas 20%
Netirta
Dihidroergotaminas (geriamas ir vartojamas po oda)


Haloperidolis

Sumažėjusio metabolito AUC padidėjimas 31%
Netirta
Propranololis

4-OH propranololio Cmax padidėjimas 17%
(Topamax vartota po 50 mg kas 12 val.).
Cmax padidėjimas 16%
AUC padidėjimas 17% (propranololio vartota po 80mg kas 12 val.)
Sumatriptanas (geriamas ir vartojamas po oda)

Netirta
Pizotifenas


Diltiazemas
Diltiazemo AUC sumažėjimas 25%
DEA sumažėjimas 18%
DEM*
AUC padidėjimas 20%
Venlafaksinas


Flunarizinas
AUC padidėjimas 16%
(Topamax vartota po 50 mg kas 12 val.)b
«
a Vidutinės didžiausios koncentracijos plazmoje ir AUC pokyčiai procentais dėl monoterapijos
 = pirminio vaisto didžiausia koncentracija kraujo plazmoje ir AUC nekito (pokytis mažesnis nei 15%)
*DEA = dezacetildiltiazemas, DEM = N-demetildiltiazemas
b Flunarizino AUC padidėjo 14% tiriamiesiems, kurie vartojo tik flunarizino. Ekspozicijos padidėjimas gali būti susijęs su vaisto kaupimusi iki pasiekiant pastovios apykaitos stadiją.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Pelėms, žiurkėms ir triušiams topiramatas, kaip ir kiti vaistai nuo epilepsijos, sukelia teratogeninį poveikį. Per žiurkių placentos barjerą preparato prasiskverbia.

Topamax poveikis nėščioms moterims netirtas. Nėštumo metu jo reikėtų vartoti tik tada, jei gydymo nauda viršija galimą riziką.

Topiramato išsiskiria su žiurkių patelių pienu. Ar jo patenka į motinos pieną kontroliuojamais tyrimais nenustatyta. Kai kurių moterų stebėjimo duomenimis, į motinos pieną medikamento patenka daug. Kadangi daugelis vaistų su motinos pienu išsiskiria, todėl žindyvėms, atsižvelgus į klinikinę būklę, reikia arba nutraukti Topamax vartojimą, arba kūdikio žindymą.

Po to, kai vaistas pateko į rinką, buvo kūdikių, kurių motinos nėštumo metu buvo gydytos vien topiramatu arba vartojo jo kartu su kitais medikamentais nuo epilepsijos, hipospadijos atvejų, tačiau ar jos priežastis buvo topiramato vartojimas, nenustatyta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Topamax, kaip ir kiti preparatai nuo epilepsijos, veikia centrinę nervų sistemą, todėl gali sukelti mieguistumą, galvos svaigimą ar kitokį poveikį, taip pat regėjimo sutrikimus ir (ar) neryškų matymą. Šie poveikiai vairuojantiems arba valdantiems mechanizmus žmonėms gali būti pavojingi, ypač tol, kol nenustatyta organizmo reakcija į vaistą.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis suskirstytas laikantis PSO pasiūlytos klasifikacijos. Dauguma klinikiniuose tyrimuose dažniausiai pasitaikiusių šalutinių reiškinių buvo nedidelio ar vidutinio sunkumo ir priklausė nuo vaisto dozės. Šie nuo dozės priklausantys nepageidaujami reiškiniai paprastai prasideda efektyvios vaisto dozės nustatymo metu ir dažnai tęsiasi vartojant palaikomąją dozę, tačiau retai prasideda jau vartojant palaikomąją dozę. Trumpas veiksmingos dozės nustatymo laikotarpis ir didesnės pradinės dozės buvo susijusiosios su dažnesniu šalutinių reiškinių, dėl kurių tekdavo nutraukti gydymą, atsiradimu.

Suaugusiems žmonėms, topiramato vartojusiems kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos (klinikinių tyrimų duomenys)

Kadangi Topamax dažniausiai vartotas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, todėl nustatyti, kuris iš jų (arba nė vienas) buvo susijęs su toliau nurodytu nepageidaujamu poveikiu, neįmanoma.

Suaugusiems žmonėms
Dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų (lyginta su placebo poveikiu, kai kada dozė buvo didinama greitai) metu nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs ne mažiau kaip 5 topiramato vartojusių suaugusių žmonių ir dažniau negu pacientams, vartojusiems placebo, buvo toks: somnolencija, galvos svaigimas, nervingumas, ataksija, nuovargis, tarimo ar kitoks kalbos sutrikimas, psichomotorikos sulėtėjimas, regos sutrikimas, atminties susilpnėjimas (kitaip neklasifikuojamas), konfūzija, parestezija, diplopija, anoreksija, nistagmas, pykinimas, kūno svorio sumažėjimas, kalbėjimo sutrikimas, negalėjimas susikaupti, depresija, pilvo skausmas, astenija, nuotaikos sutrikimas.

Rečiau pasireiškęs poveikis, kuris, manoma, yra reikšmingas, buvo skonio pojūčio sutrikimas, ažitacija, pažinimo sutrikimas (kitaip neklasifikuojamas), emocijų labilumas, koordinacijos sutrikimas, eisenos sutrikimas, apatija, psichozės simptomai, agresyvumas, leukopenija ir inkstų akmenligė. Buvo pavienių tromboembolijos atvejų, tačiau ar jos priežastis buvo topiramato vartojimas, nenustatyta.

Vaikams
Nepageidaujamas poveikis, kuris dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu pasireiškė ne mažiau kaip 5% pacientų ir dažniau negu ligoniams, vartojusiems placebo, buvo toks: somnolencija, anoreksija, nuovargis, nervingumas, depersonalizacija, negalėjimas susikaupti, agresyvumas, kūno svorio sumažėjimas, eisenos sutrikimas, nuotaikos pokyčiai, ataksija, seilėtekio padidėjimas, pykinimas, atminties susilpnėjimas (kitaip neklasifikuojamas), hiperkinezija, galvos svaigimas, tarimo ar kitoks kalbos sutrikimas ir parestezija.

Rečiau pasireiškęs poveikis, kuris, manoma, kad yra reikšmingas, buvo emocijų labilumas, ažitacija, apatija, pažinimo sutrikimas (kitaip neklasifikuojamas), psichomotorikos sulėtėjimas, konfūzija, haliucinacijos, depresija ir leukopenija.

Ligoniams, nuo epilepsijos gydytiems vien topiramatu (klinikinių tyrimų duomenys)

Monoterapijos metu pasireiškusio nepageidaujamo poveikio simptomai buvo beveik tokie pat kaip kompleksinės terapijos metu, tačiau parestezijos ir nuovargio dažnis tiems ligoniams, kurie vartojo tik topiramato, buvo toks pat arba mažesnis.

Suaugusiems žmonėms
Dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu ne mažiau kaip 10% suaugusių žmonių pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo parestezija, galvos skausmas, nuovargis, galvos svaigimas, somnolencija, kūno svorio sumažėjimas, pykinimas ir anoreksija.

Vaikams
Dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu ne mažiau kaip 10% vaikų pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo galvos skausmas, nuovargis, anoreksija ir somnolencija.

Duomenys iš klinikinių tyrimų su migrena sergančiais ligoniais

Dvigubai aklų klinikinių tyrimų metu daugiau kaip 5% ligonių ir dažniau topiramatu gydytiems pacientams lyginant su placebo pasitaikė sekantys kliniškai reikšmingi šalutiniai reiškiniai: nuovargis, parestezija, svaigulys, hipestezija, apsunkinta kalba, pykinimas, viduriavimas, dispepsija, burnos sausumas, kūno svorio sumažėjimas, anoreksija, mieguistumas, pablogėjusi atmintis, apsunkintas susikaupimas ar dėmesys, nemiga, nerimas, nuotaikos problemos, depresija, pakitęs skonio jutimas, nenormalus regėjimas.
Topiramatu gydytiems ligoniams buvo stebimi vidutiniai kūno masės pokyčiai, kurie priklausė nuo medikamento dozės. Tokių pokyčių nebuvo stebima placebo vartojusių ligonių grupėje. Vidutiniai kūno masės pokyčiai placebo grupėje buvo 0%, 50 mg topiramato paros dozę vartojusių grupėje siekė -2,3%, 100 mg topiramato dozės grupėje ‑ -3,2%, o 200 mg dozės grupėje ‑ -3,8%.

Laboratoriniai tyrimai

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad topiramato vartojimas buvo susijęs su vidutiniškai 4 mmol/l kraujo serumo bikarbonatų kiekio sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių).
Dvigubai aklu metodu atliktų klinikinių tyrimų metu hipokalemija (kalio kiekio kraujo serume sumažėjimas žemiau 3,5 mmol/l koncentracijos ribos) pasireiškė 0,4% topiramatą vartojusių pacientų ir 0,1% placebą gavusių ligonių.

Duomenys, gauti po to, kai vaistas pateko į rinką, bei kitokie duomenys

Be duomenų apie nepageidaujamą poveikį vartojant Topamax klinikiniuose tyrimuose, kiti duomenys apie šalutinius reiškinius buvo gauti po vaisto patekimo į rinką. Laikotarpyje po vaisto atsiradimo rinkoje atsitiktinių spontaninių pranešimų metu praneštos nepageidaujamos reakcijos vartojant Topamax yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos yra suskirstytos pagal dažnumą (skaičiuojant pagal numatomos ekspozicijos pacientų metus) sekančiai:

Labai dažnos (>1/10);
Dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10);
Nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki <1/100);
Retos (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000);
Labai retos (<1/10 000).

Žemiau pateiktas nepageidaujamų reakcijų dažnumas yra suskaičiuotas iš gautų atsitiktinių pranešimų ir neatspindi tų duomenų, kurie galėtų būti gauti klinikinių ar eksperimentinių tyrimų metu.

1 lentelė. Spontaniniai pranešimai apie nepageidaujamas reakcijas į vaistą po vaistinio preparato įvedimo į rinką

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai reti: leukopenija ir neutropenija, trombocitopenija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Reti: anoreksija
Labai reti: metabolinė acidozė (žr. 4.4 skyrių); sumažėjęs apetitas, hiperamonemija (žr. 4.5 skyrių).

Psichikos sutrikimai
Reti: depresija, susijaudinimas, mieguistumas (žr. 4.4 skyrių).

Labai reti: nemiga, sumišimo būklė, psichozė, agresyvumas, haliucinacijos, mintys apie savižudybę, bandymas nusižudyti ir savižudybė; išreikštas kalbos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai
Reti: parestezija (žr. 4.4 skyrių), traukuliai, galvos skausmas.

Labai reti: kalbos sutrikimas, skonio jutimo sutrikimas, amnezija, atminties pablogėjimas, traukuliai nutraukus gydymą vaistiniu preparatu (žr. 4.4 skyrių).

Akių sutrikimai
Reti: regėjimo sutrikimas, neryškus matymas.
Labai reti: miopija, uždaro kampo glaukoma (žr. 4.4 skyrių), akies skausmas, praeinantis aklumas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Reti: pykinimas

Labai reti: viduriavimas, pilvo skausmas, vėmimas, ūminis pankreatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: alopecija

Labai reti: išbėrimas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Reti: inkstų akmenligė (žr. 4.4 skyrių).

Labai reti: inkstų kanalėlių acidozė

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Reti: nuovargis, oligohidrozė1 (žr. 4.4 skyrių).

Labai reti: karščiavimas, bloga savijauta, astenija.

Tyrimai
Reti: sumažėjęs kūno svoris

1 Dauguma pranešimų buvo apie reakcijas vaikų tarpe.

Yra buvę pranešimų apie padidėjusius kepenų funkcijos rodiklius Topamax gydytiems ligoniams, kurių dalis vartojo ir kitų medikamentų. Pavieniais atvejais Topamax gydomiems ligoniams, vartojantiems ir kitokių vaistų, pasireiškė hepatitas ir kepenų nepakankamumas.

Buvo gauti pavieniai pranešimai apie pūslines odos ir gleivinių reakcijas (įskaitant multiforminę eritemą, pūslinę, Stivenso – Džonsono sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę). Dauguma šių reakcijų įvyko ligoniams, kartu su topiramatu vartojusiems ir kitų vaistų, susijusių su pūslinių odos ir gleivinių reakcijų atsiradimu.

2 lentelė. Nepageidaujamo poveikio, pasireiškusio daugiau negu 10%. suaugusių žmonių kontrolinių tyrimų (lyginta su placebo poveikiu)a,b metu, dažnis ()

Topamax paros dozė
(mg)
Nepageidaujamas poveikis
Placebas
(N291)
200-400
(N183)
600-1000
(N414)
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nuovargis
13,4
14,8
29,7

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos svaigimas
15,1
24,6
32,1
Ataksija
6,5
15,8
14,5
Tarimo ir susiję sutrikimai
2,1
13,1
11,4
Parestezija
3,8
10,9
19,1

Psichikos sutrikimai

Somnolencija
12,0
29,0
27,8
Nervingumas
6,2
16,4
19,3
Psichomotorikos sulėtėjimas
2,4
12,6
20,8
Atminties susilpnėjimas (kitaip neklasifikuojamas)

3,1

12,0

14,5
Konfūzija
5,2
11,5
13,8
Anoreksija
4,5
10,4
12,3

Akių sutrikimai

Nenormalus regėjimas
2,4
12,6
10,1
Diplopija
5,5
10,4
10,4

a) šio tyrimo metu ligoniai kartu su Topamax arba placebu vartojo 1 - 2 kitokius vaistus nuo epilepsijos.
b) lentelėje pateikti skaičiai rodo pacientų, kuriems pasireiškė bet kuris nepageidaujamo poveikio simptomas, procentą (jeigu pasireiškė ne vienas simptomas, visi jie įskaityti prie atitinkamų nepageidaujamo poveikio kategorijų).

3 lentelė. Nepageidaujamo poveikio, pasireiškusio 1 – 10% suaugusių žmonių kontrolinių tyrimų (lyginta su placebo poveikiu)a,b metu, dažnis ()

Topamax paros dozė
(mg)
Nepageidaujamas poveikis
Placebas
(N291)
200-400
(N183)
600-1000
(N414)
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Astenija
1,0
6,0
3,1
Nugaros skausmas
4,1
5,5
2,9
Krūtinės skausmas
3,4
3,8
2,4
Simptomai, panašūs į gripo
2,4
3,3
3,6
Kojų skausmas
1,7
2,2
3,6
Alergija
1,0
1,6
2,9
Edema
1,4
1,6
1,0
Karščio pylimas
1,4
1,6
0,7
Prakaito kvapas
0,0
1,1
0,0
Sustingimas
0,0
1,1
0,5

Nervų sistemos sutrikimai

Nistagmas
6,9
9,8
11,1
Kalbos sutrikimas
1,0
6,0
10,4
Tremoras
6,2
8,7
8,9
Koordinacijos sutrikimas
1,7
3,8
3,6
Eisenos sutrikimas
1,4
2,7
2,2
Hipestezija
0,7
2,2
1,2
Nevalingi raumenų susitraukimai
1,0
2,2
2,2
Stuporas
0,0
1,6
1,2
Galvos sukimasis
1,0
1,1
1,7

Virškinimo trakto sutrikimai

Pykinimas
8,2
9,8
12,1
Dispepsija
6,2
7,1
6,3
Pilvo skausmas
3,8
6,0
7,0
Vidurių užkietėjimas
2,4
3,8
3,4
Gastroenteritas
1,4
2,2
1,0
Burnos džiūvimas
0,7
1,6
3,9
Virškinimo trakto sutrikimas (kitaip neklasifikuojamas)

0,3

1,1

0,0
Gingivitas
0,3
1,1
1,2

Ausų ir labirintų sutrikimai

Klausos susilpnėjimas
0,7
1,6
1,2

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Kūno svorio sumažėjimas
3,1
9,3
12,8

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Mialgija
0,7
1,6
1,7
Griaučių skausmas
0,0
1,1
0,0

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Kraujavimas iš nosies
1,4
2,2
0,7
Anemija
1,0
1,1
0,5
Leukopenija
0,7
1,6
1,2
Purpura
0,7
1,1
0,0

Psichikos sutrikimai

Dėmesio koncentracijos sutrikimas
1,7
6,0
14,5
Depresija
4,8
5,5
13,0
Nuotaikos pokytis
2,1
3,8
9,2
Ažitacija
2,1
3,3
3,4
Agresyvumas
1,7
2,7
2,9
Emocijų labilumas
1,4
2,7
2,7
Pažinimo sutrikimas (kitaip neklasifikuojamas)

1,0

2,7

2,9
Lytinio potraukio susilpnėjimas
0,7
1,6
0,2
Apatija
0,7
1,1
3,1
Depersonalizacija
0,7
1,1
2,2

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
(N93)
(N57)
(N128)
Krūtų skausmas
2,2
3,5
0,0
Amenorėja
1,1
1,8
1,6
Menoragija
0,0
1,8
0,8
Mėnesinių sutrikimas
1,1
1,8
0,8
Vyro lytinės sistemos sutrikimai
(N198)
(N126)
(N286)
Prostatos funkcijos sutrikimas
0,5
2,4
0,0

Infekcijos ir infestacijos
(N291)
(N183)
(N414)
Infekcija
1,0
1,6
0,7
Virusinė infekcija
1,4
1,6
0,5
Kandidamikozė
0,3
1,1
0,0

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Rinitas
5,8
6,6
6,3
Faringitas
2,1
6,0
3,1
Sinusitas
4,1
4,9
5,6
Dispnėja
1,0
1,1
2,4

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Odos sutrikimas
0,3
1,6
0,7
Eriteminis išbėrimas (eritema)
0,3
1,1
0,2
Padidėjęs prakaitavimas
0,3
1,1
0,5

Nervų sistemos sutrikimai

Skonio pokytis
0,0
1,6
3,9

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Šlapimo takų infekcija
0,7
2,2
2,9
Hematurija
0,7
1,6
0,5
Šlapimo nelaikymas
0,3
1,6
1,4
Dažnas šlapinimasis
0,7
1,1
2,4
Šlapimo pokytis
0,0
1,1
0,5

a) šio tyrimo metu ligoniai kartu su Topamax arba placebu vartojo 1 - 2 kitus vaistus nuo epilepsijos.
b) lentelėje pateikti skaičiai rodo pacientų, kuriems pasireiškė bet kuris nepageidaujamo poveikio simptomas, procentą (jeigu pasireiškė ne vienas simptomas, visi jie įskaityti prie atitinkamų nepageidaujamo poveikio kategorijų).

4 lentelė. Nepageidaujamo poveikio, pasireiškusio daugiau negu 10% jaunesnių nei 18 metų vaikų kontrolinių klinikinių tyrimų (lyginta su placebo poveikiu) metua,b, dažnis ()

Nepageidaujamas poveikis
Placebas
(N101)
Topiramatas
(N98)
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nuovargis
5,0
16,3
Susižeidimas
12,9
14,3

Psichikos sutrikimai

Somnolencija
15,8
25,5
Anoreksija
14,9
24,5
Nervingumas
6,9
14,3
Asmenybės (elgesio) sutrikimas
8,9
11,2
Dėmesio koncentracijos sutrikimas
2,0
10,2

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija
36,6
36,7

a) šio tyrimo metu ligoniai kartu su Topamax arba placebu vartojo 1 - 2 kitus vaistus nuo epilepsijos.
b) lentelėje pateikti skaičiai rodo pacientų, kuriems pasireiškė bet kuris nepageidaujamo poveikio simptomas, procentą (jeigu pasireiškė ne vienas simptomas, visi jie įskaityti prie atitinkamų nepageidaujamo poveikio kategorijų).

5 lentelė. Nepageidaujamo poveikio, pasireiškusio 1 – 10% jaunesnių nei 16 metų vaikų kontrolinių klinikinių tyrimų (lyginta su placebo poveikiu) metua,b, dažnis ()

Nepageidaujamas poveikis
Placebas
(N101)
Topiramatas
(N98)
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Alerginė reakcija
1,0
2,0
Nugaros skausmas
0,0
1,0
Blyškumas
0,0
1,0

Kraujagyslių sutrikimai

Hipertenzija
0,0
1,0

Nervų sistemos sutrikimai

Eisenos sutrikimas
5,0
8,2
Ataksija
2,0
6,1
Hiperkinezija
4,0
5,1
Galvos svaigimas
2,0
4,1
Tarimo ir susiję sutrikimai
2,0
4,1
Traukulių pasunkėjimas
3,0
3,1
Hiporefleksija
0,0
2,0
Didieji (grand mal) traukulių priepuoliai
0,0
1,0
Išmatų nelaikymas
0,0
1,0
Parestezija
0,0
1,0

Virškinimo trakto sutrikimai

Pykinimas
5,0
6,1
Seilių išskyrimo padidėjimas
4,0
6,1
Vidurių užkietėjimas
4,0
5,1
Gastroenteritas
2,0
3,1
Rijimo sutrikimas
0,0
1,0
Meteorizmas
0,0
1,0
Gastroezofaginis refliuksas
0,0
1,0
Glositas
0,0
1,0
Dantenų hiperplazija
0,0
1,0

Širdies sutrikimai

Bradikardija
0,0
1,0

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Kūno svorio sumažėjimas
1,0
9,2
Troškulys
1,0
2,0
Hipoglikemija
0,0
1,0
Kūno svorio padidėjimas
0,0
1,0

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Purpura
4,0
8,2
Kraujavimas iš nosies
1,0
4,1
Leukopenija
0,0
2,0
Kraujosruva
0,0
1,0
Padidėjęs protrombino kiekis
0,0
1,0
Trombocitopenija
0,0
1,0

Psichikos sutrikimai

Agresyvumas
4,0
9,2
Nemiga
6,9
8,2
Nuotakos pokytis
6,9
7,1
Atminties sutrikimas (kitaip neklasifikuojamas)
0,0
5,1
Emocijų labilumas
5,0
5,1
Konfūzija
3,0
4,1
Psichomotorikos sulėtėjimas
2,0
3,1
Apetito padidėjimas
0,0
1,0
Neurozė
0,0
1,0

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Baltosios
0,0
2,3

Infekcijos ir infestacijos

Virusinė infekcija
3,0
7,1
Infekcija
3,0
3,1

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Pneumonija
1,0
5,1
Kvėpavimo sutrikimas
0,0
1,0

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Odos pokytis
2,0
3,1
Alopecija
1,0
2,0
Dermatitas
0,0
2,0
Hipertrichozė
1,0
2,0
Eriteminis išbėrimas
0,0
2,0
Egzema
0,0
1,0
Seborėja
0,0
1,0
Odos dėmės
0,0
1,0

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Šlapimo nelaikymas
2,0
4,1
Dažnas naktinis šlapinimasis
0,0
1,0

Akių sutrikimai

Akių funkcijos sutrikimas
1,0
2,0
Regos sutrikimas
1,0
2,0
Diplopija
0,0
1,0
Ašarų išskyrimo sutrikimas
0,0
1,0
Miopija
0,0
1,0

a) šio tyrimo metu ligoniai kartu su Topamax arba placebu vartojo 1 - 2 kitus vaistus nuo epilepsijos.
b) lentelėje pateikti sakaičiai rodo pacientų, kuriems pasireiškė bet kuris nepageidaujamo poveikio simptomas, procentą (jeigu pasireiškė ne vienas simptomas, visi jie įskaityti prie atitinkamų nepageidaujamo poveikio kategorijų).

4.9 Perdozavimas

Yra buvę pranešimų apie topiramato perdozavimą.

Simptomai

Topiramato perdozavusiems pacientams atsirado traukuliai, mieguistumas, tarimo sutrikimai, neryškus matymas, diplopija, mąstymo sutrikimas, letargija, koordinacijos sutrikimas, stuporas, hipotenzija, pilvo skausmas, jaudinimasis, galvos sukimasis ir depresija. Daugumoje atvejų ligonių būklė nebuvo sunki, tačiau buvo keli pranešimai apie mirtimi pasibaigusius atvejus, kada ligoniai perdozavo daug vaistų, įskaitant ir topiramatą.

Perdozavus topiramato gali išsivystyti sunki metabolinė acidozė (žr. 4.4 skyrių).

Vienas pacientas, išgėręs maždaug 96 - 110 g dozę, buvo atvežtas į ligoninę komos būklėje. Po 20 - 24 valandų koma išnyko, ligonis pasveiko po 3 - 4 parų.

Gydymas

Esant ūminiam perdozavimui, kada vaisto buvo pavartota neseniai, reikia nedelsiant vaistą pašalinti iš skrandžio atliekant jo plovimą arba sukeliant vėmimą. Yra nustatyta, kad aktyvuota anglis adsorbuoja topiramatą in vitro. Apsinuodijusį ligonį reikia gydyti tinkamomis pagalbinėmis priemonėmis. Nustatyta, jog vaistą iš organizmo veiksmingai pašalina hemodializė. Ligoniui reikia duoti gerti daug skysčių.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antiepilepsiniai preparatai, ATC kodas – N03AX11

Topiramatas yra naujas junginys epilepsijai gydyti. Cheminis jo pavadinimas  2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)--D-fruktopiranozės sulfamatas. Empirinė formulė  C12H21NO8S, santykinė molekulinė masė  339.36.
Topiramatas yra balti, kartūs kristaliniai milteliai. Jie geriausiai tirpsta šarminiame tirpale, kuriame yra natrio hidroksido arba natrio fosfato, ir kurio pH yra 9 - 10. Jis tirpsta acetone, chloroforme, dimetilsulfokside bei etanolyje. Topiramato tirpumas vandenyje siekia 9,8 mg/ml, o jo sočiojo tirpalo pH yra 6,3.

Topiramatas yra naujas vaistas nuo epilepsijos. Tai monosacharidas, kurio vandenilis pakeistas sulfamatu (kokiu būdu medikamentas slopina traukulius, galutinai nenustatyta). Biocheminių ir elektrofiziologinių tyrimų su neuronų kultūra rezultatai rodo, kad antiepilepsinį vaisto poveikį lemia trys jo savybės.

Topiramatas priklausomai nuo laiko blokuoja pakartotinį veikimo potencialą, atsirandantį dėl nepertraukiamos neurono depoliarizacijos. Tai rodo, jog vaistas blokuoja natrio srovės kanalus. Be to, topiramatas didina gama aminosviesto rūgšties (GABA) GABAA receptorių aktyvinimo dažnį, stiprina GABA sukeliamą chloro jonų patekimą į neuroną. Vadinasi, topiramatas stiprina šios slopinamosios sistemos aktyvumą.

Šio poveikio benzodiazepinų antagonistas flumazenilis neblokuoja, o topiramatas nepailgina laiko, kurio metu kanalai būna atidaryti, vadinasi, jo poveikis yra kitoks, negu barbitūratų, moduliuojančių GABAA receptorius.

Kadangi antiepilepsinis topiramato poveikis labai skiriasi nuo benzodiazepinų, manoma, jog vaistas gali moduliuoti benzodiazepinams nejautrų GABAA receptorių porūšį. Topiramatas neleidžia kainatui dirginti jaudinamosios amino rūgšties glutamato receptorių, kurie yra jautrūs kainatui ir
-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiono rūgščiai (AMPA), tačiau N-metil-D-aspartato poveikio jam jautriems receptoriams netrikdo. Minėtas poveikis priklauso nuo topiramato koncentracijos ir pasireiškia, kai ji yra 1-200 M, tačiau 1-10 M koncentracijos poveikis būna silpnas.

Be to, topiramatas slopina kai kuriuos karboanhidrazės izofermentus, tačiau daug silpniau negu šio fermento inhibitorius acetazolamidas. Manoma, kad minėtų izofermentų slopinimas didelės įtakos antiepilepsiniam topiramato poveikiui nedaro.

Tyrimų su gyvūnais metu žiurkėms ir pelėms topiramatas slopino maksimalaus elektrošoko traukulius (MES) ir buvo veiksmingas graužikams, kuriems buvo sukelta spontaninė epilepsija, pasireiškianti toniniais arba panašiais į absansus traukuliais, arba kuriems toniniai ar kloniniai traukuliai buvo sukelti pažeidžiant migdolą arba sukeliant bendrą išemiją. GABAA receptorių antagonisto pentilentetrazolo sukeltus kloninius traukulius topiramatas slopina silpnai.

Pelėms, kurioms topiramatas skirtas kartu su karbamazepinu arba fenobarbitaliu, pasireiškė sinergistinis traukulius slopinantis poveikis, o kartu su fenobarbitaliu  adityvus. Gerai kontroliuojamų tyrimų metu vartojant topiramato kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, koreliacijos tarp topiramato koncentracijos plazmoje ir terapinio poveikio nepastebėta. Kad žmogui pasireikštų pripratimas, t. y. poveikio silpnėjimas, nepastebėta.

Klinikiniai tyrimai su epilepsija sergančiais ligoniais

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų pagalba buvo nustatyta, kad Topamax tabletės yra veiksmingos skiriant jas kaip monoterapiją suaugusių ir 6 metų bei vyresnių vaikų epilepsijos gydymui, taip pat skiriant kartu su kitais priešepilepsiniais vaistais suaugusių ir 2 – 16 metų vaikų epilepsijos, pasireiškiančios daliniais (židininiais) arba generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais, kompleksiniam gydymui bei 2 metų ir vyresnių vaikų Lennox - Gastaut’o sindromo įtakotų traukulių kompleksiniam gydymui.

Klinikiniai tyrimai su migrena sergančiais ligoniais

Topiramato veiksmingumas skiriant vaistą migrenos profilaktikai buvo nustatytas dviejuose multicentriniuose randomizuotuose dvigubai akluose paralelinių grupių klinikiniuose tyrimuose su placebo kontrole, kurie buvo atlikti Šiaurės Amerikoje (MIGR-001 and MIGR-002). Pirminis veiksmingumo kriterijus buvo migreninių galvos skausmų dažnumo sumažėjimas, kas buvo nustatyta palyginus migreninių galvos skausmų dažnį tyrimų pradžioje ir po 4 savaičių dvigubai aklo gydymo fazės pabaigos numatytų gydyti ligonių (NGL) grupėje, kurie gydymui vartojo Topamax arba placebo.
Apibendrinti abiejų klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad po 50 mg per parą (n=233), 100 mg per parą (n=244) ar 200 mg per parą (n=228) Topamax per parą vartojusių pacientų grupėse buvo stebimas vidutinis procentinis vidutinio migrenos tipo galvos skausmų dažnio sumažėjimas atitinkamai 35%, 51% ir 49%, kai tuo tarpu placebo grupėje (n=229) šis rodiklis sumažėjo tik 21%. 100 mg ir 200 mg per parą Topamax dozę vartojusių ligonių grupių rezultatai buvo statistikai patikimai geresni už placebo grupės rodiklius. Pažymėtina, kad 27% ligonių, kurie vartojo 100 mg per parą Topamax dozę, migrenos dažnumas sumažėjo mažiausiai 75%, o 52% ligonių migrenos dažnumas sumažėjo mažiausiai 50%.
Kitame klinikiniame tyrime (MIGR-003) buvo gauta, kad Topamax 100 mg per parą dozės veiksmingumas yra panašus į propranololio 160 mg per parą dozės. Lyginant rezultatus statistiškai patikimo skirtumo tarp abiejų grupių pirminių efektyvumo rodiklių rasta nebuvo.

Ar Topamax yra tinkamas gydant atsiradusius migreninius galvos skausmus ūminėje fazėje netirta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Topiramato, palyginti su kitais vaistais nuo epilepsijos, farmakokinetikos charakteristika yra tokia:
ilgas pusinės eliminacijos laikas;
linijinė farmakokinetika;
eliminuojamas daugiausiai pro inkstus;
prie kraujo baltymų jungiasi nedidelė dozės dalis;
veiklių metabolitų, kurie būtų reikšmingi vaisto poveikiui, neatsiranda.

Topiramatas stipriai vaistus metabolizuojančių fermentų neindukuoja. Jo galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Įprastinis topiramato koncentracijos plazmoje monitoravimas nereikalingas. Klinikinių tyrimų metu pastovaus ryšio tarp vaisto koncentracijos plazmoje ir jo efektyvumo ar nepageidaujamo poveikio nepastebėta.

Virškinamajame trakte topiramatas rezorbuojamas gerai ir greitai. Sveikų žmonių, išgėrusių 100 mg topiramato, didžiausia koncentracija plazmoje atsirado per 2 - 3 val. ir buvo 1,5 mcg/ml. Remiantis su šlapimu išskirto radioaktyvumo kiekiu, galima teigti, kad pavartojus 100 mg 14C – topiramato vidutiniškai buvo rezorbuota ne mažiau kaip 81 dozės. Maistas klinikai reikšmingos įtakos biologiniam topiramato prieinamumui nedarė. Paprastai prie plazmos baltymų jungiasi 13 – 17% topiramato. Pastebėta, kad nedaug topiramato gali prisijungti prie eritrocitų (ar juose), ši vieta prisotinama, kai koncentracija plazmoje yra 4 mg/ml. Pasiskirstymo tūrio svyravimas yra atvirkščiai proporcingas dozei. 100 - 1200 mg vienkartinės dozės vidutinis menamas pasiskirstymo tūris yra 0,55 - 0,8 l/kg ir priklauso nuo lyties. Moterims jis siekia apie 50 proc. vyrams apskaičiuoto kiekio (manoma, kad minėtas skirtumas nėra reikšmingas klinikai ir atsiranda dėl to, kad moterų organizme yra daugiau riebalų).

Sveikų savanorių organizme metabolizuojama tik apie 20 proc. topiramato. Ligonių, kurie vartoja antiepilepsinių preparatų, indukuojančių vaistus metabolizuojančius fermentus, organizme metabolizuojama 50% topiramato. Iš žmogaus plazmos, šlapimo ir išmatų išskirti ir identifikuoti 6 rūšių topiramato metabolitai, atsirandantys hidroksilinimo, hidrolizės bei gliukuronizacijos metu. Išgėrus 14C - topiramato, su kiekvienu metabolitu būna susiję mažiau negu 3 proc. su šlapimu išskiriamo bendro radioaktyvumo kiekio. Ištyrus du metabolitus, kurių cheminė struktūra buvo artimiausia topiramatui, nustatyta, kad jų prieštraukulinis poveikis yra arba labai silpnas, arba visai nepasireiškia.

Iš žmogaus organizmo nepakitęs topiramatas ir jo metabolitai išsiskiria daugiausiai pro inkstus (apie 81 proc. dozės). Išgėrus 14C - topiramato, 66% dozės išsiskyrė nepakitusio vaisto pavidalu per 4 dienas. Vartojant po 50 mg arba po 100 mg topiramato 2 kartus per parą, vidutinis klirensas inkstuose buvo atitinkamai maždaug 18 ml/min. ir 17 ml/min. Yra duomenų, kad inkstų kanalėliuose vaistas yra reabsorbuojamas. Tai patvirtina ir tas faktas, kad tyrimų metu žiurkėms topiramato pavartojus kartu su probenecidu, topiramato klirensas inkstuose labai padidėjo. Išgerto vaisto klirensas žmogaus plazmoje yra maždaug 20 - 30 ml/min.

Atskirų žmonių plazmoje topiramato koncentracija skiriasi nedaug, todėl jo farmakokinetiką galima numatyti. Sveikų žmonių, gėrusių 100 - 400 mg dozes, organizme vaisto farmakokinetika yra linijinė, AUC didėja priklausomai nuo dozės, o klirensas plazmoje būna pastovus. Pacientų, kurių inkstų funkcija normali, plazmoje pastovi vaisto koncentracija atsiranda po 4 - 8 parų. Sveikų žmonių, gėrusių pakartotinai po 100 mg 2 kartus per parą, plazmoje vidutinė didžiausia koncentracija buvo
6,76 g/ml. Vartojant vaisto kartotinai po 50 mg arba 100 mg 2 kartus per parą, vidutinis pusinės eliminacijos periodas plazmoje buvo maždaug 21 val.

Vartojant kartotinai 2 kartus per parą po 100 - 400 mg topiramato kartu su fenitoinu arba karbamazepinu, topiramato koncentracija plazmoje didėjo priklausomai nuo dozės.

Jeigu yra pažeista inkstų funkcija (kreatinino klirensas  60 ml/min. arba mažesnis) arba yra paskutinė inkstų ligos stadija, vaisto klirensas plazmoje ir inkstuose sumažėja. Vadinasi, ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme pastovi vaisto koncentracija plazmoje gali būti didesnė negu žmonių, kurių inkstų funkcija normali. Iš plazmos topiramatą galima pašalinti hemodialize.

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas, topiramato klirensas plazmoje sumažėja.

Inkstų liga nesergančių senyvų žmonių plazmoje topiramato klirensas nekinta.

Farmakokinetika jaunesnių nei 12 metų vaikų organizme

Topiramato vartojant kartu su kitais medikamentais nuo epilepsijos, jo farmakokinetika suaugusių žmonių ir vaikų organizme yra linijinė, klirensas nepriklauso nuo dozės, o pastovi koncentracija plazmoje didėja proporcingai dozei. Vis dėlto vaikų organizme vaisto klirensas yra didesnis, o pusinės eliminacijos laikas trumpesnis. Vadinasi, vartojant tokią pat dozę kilogramui kūno svorio, vaikų plazmoje topiramato koncentracija gali būti mažesnė negu suaugusių žmonių. Kepenų fermentus indukuojantys preparatai nuo epilepsijos mažina pastovią topiramato koncentraciją tiek vaikų, tiek suaugusių žmonių plazmoje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminio ir ilgo vartojimo tyrimuose su pelėmis, žiurkėmis, šunimis ir triušiais topiramatas buvo gerai toleruojamas. Tik graužikams vaistas sukėlė skrandžio epitelinių ląstelių hiperplaziją. Žiurkėms šis pokytis išnyko negydomas po 9 savaičių.

Tik pelėms (300 mg/kg kūno svorio paros dozė buvo duodama 21 mėn.) šlapimo pūslėje atsirado lygiųjų raumenų auglys, kuris, atrodo, yra specifinis gyvūnų rūšiai. Kadangi analogiškų pokyčių žmogui nepastebėta, manoma, jog klinikai šie duomenys nereikšmingi. Žiurkėms, kancerogeniškumo tyrimo metu 24 mėn. vartojusioms 120 mg/kg kūno svorio paros dozę, minėto poveikio vaistas nesukėlė. Tyrimų metu pastebėtas kitoks toksinis ar patologinis topiramato poveikis gali būti susijęs su silpna vaistus metabolizuojančių fermentų indukcija arba silpnu karboanhidrazės slopinimu.

Nors 8 mg/kg kūno svorio paros dozė žiurkių patelėms ir patinėliams sukelia toksinį poveikį, tačiau jų vaisingumo nesutrikdė net 100 mg/kg kūno svorio paros dozė.

Pelėms, žiurkėms ir triušiams topiramatas, kaip ir kiti vaistai nuo epilepsijos, sukėlė teratogeninį poveikį. 500 mg/kg kūno svorio paros dozė nėščioms pelių patelėms sukėlė toksinį poveikį ir sumažino vaisiaus svorį bei skeleto kaulėjimą. Topiramatas padažnino vaisiaus apsigimimų skaičių visose pelių grupėse (buvo duodama 20 mg/kg, 100 mg/kg arba 500 mg/kg kūno svorio paros dozė), tačiau bendri ar specifiniai apsigimimai atskirose gyvūnų grupėse (t. y. priklausomai nuo dozavimo) pastebimai nesiskyrė, vadinasi, jų priežastis galėjo būti ir kiti faktoriai, pvz., toksinis poveikis nėščioms patelėms.

Nuo dozės priklausomas toksinis poveikis žiurkių embrionui ir vaisiui (kūno svorio ar skeleto kaulėjimo sumažėjimas) pasireiškė nuo beveik 20 mg/kg kūno svorio paros dozės, teratogeninis poveikis (galūnių ir pirštų defektai)  nuo 400 mg/kg kūno svorio ir didesnės paros dozės. Triušių patelėms nuo dozės priklausomą toksinį poveikį sukėlė beveik 10 mg/kg kūno svorio paros dozės, toksinį poveikį embrionui ir vaisiui (padažnėjo vaisiaus žuvimas)  beveik 35 mg/kg kūno svorio paros dozės, o teratogeninį poveikį (šonkaulių ir stuburo defektus)  120 mg/kg kūno svorio paros dozės.
Žiurkėms ir triušiams topiramatas sukėlė tokį pat teratogeninį poveikį kaip karboanhidrazės inhibitoriai, tačiau žmogaus vaisiaus apsigimimai su pastarųjų preparatų vartojimu nesiejami.
Žiurkių, kurios nėštumo ir laktacijos laikotarpiu buvo gydytos 20 mg/kg kūno svorio arba 100 mg/kg kūno svorio paros doze, atsivestų palikuonių kūno svoris buvo mažesnis ir mažesnis išliko žindymo laikotarpiu, vadinasi, yra galimas topiramato poveikis augimui. Per žiurkių placentos barjerą topiramatas prasiskverbia.

Atlikus reikalingus mutageninio poveikio tyrimus in vitro ir in vivo genotoksinio topiramato poveikio nepastebėta.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, karboksimetilkrakmolo A natrio druska , magnio stearatas, gelifikuotas krakmolas, baltasis, geltonasis, rožinis bei raudonasis OPADRY (hipromeliozė, titano dioksidas, polietilenglikolis, geležies oksidas) ir karnaubo vaškas.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Į PVC lizdines plokšteles supakuotos tabletės. Tokių tablečių, laikomų ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje, tinkamumo laikas yra 24 mėn. Maišelį praplėšus, plokštelėje esančių tablečių, laikomų kambario temperatūroje, tinkamumo laikas yra 3 mėn.

Į aliuminio dvisluoksnes juosteles supakuotos tabletės. Tokių tablečių tinkamumo laikas I ir II klimato juostoje yra 36 mėn., III ir IV juostoje  24 mėn.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Pakuotė ir jos turinys

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Dėžutė, kurioje yra 60 tablečių, supakuotų į PVC folijos lizdines plokšteles. Kiekviena lizdinė plokštelė įdėta į aliumininės folijos maišelį, kuriame yra desikanto.

Dėžutė, kurioje yra 60 tablečių, supakuotų į aliuminio dvisluoksnes juosteles.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.