Flucoric

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Flucoric 150 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 150 mg flukonazolo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje kapsulėje taip pat yra 115,50 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Mėlynos, želatininės, užsirakinančios,,1“ dydžio kietosios kapsulės, ant kurių dangtelio ir korpuso juodais valgomaisiais dažais užrašyta ,,RANBAXY“, o viduje yra baltų ar beveik baltų miltelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Flucoric skirtas išvardytoms grybelių sukeltoms infekcinėms ligoms suaugusiesiems gydyti (žr. 5.1 skyrių).

• Ūminė makšties kandidozė, kai netinka lokalus gydymas.
• Kandidozinis balanitas, kai netinka lokalus gydymas.

Gydymą galima pradėti, dar nežinant mikrobiologinio ir kitų laboratorinių tyrimų rezultatų, tačiau kai tik jie tampa žinomi, reikia atitinkamai keisti antiinfekcinį gydymą.

Reikia atsižvelgti į tinkamo priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimo oficialias rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji

Vienkartinė 150 mg dozė.

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyviems pacientams

Jeigu inkstų funkcija yra nesutrikusi, reikia laikytis normalaus dozavimo rekomendacijų.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Daugiausia flukonazolo šalinama su šlapimu nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalu. Jeigu vartojama vienkartinė dozė, jos keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenys apie pacientus, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, yra riboti, todėl flukonazolą vartoti tokiems pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vaikų populiacija

Vaikų populiacijos pacientų lytinių organų kandidozinės infekcijos gydymo saugumas ir veiksmingumas vaikams neištirti. Šiuo metu turimi duomenys apie kitas vartojimo vaikams indikacijas pateikiami 4.8 skyriuje. Jeigu būtina gydyti paauglius (nuo 12 iki 17 metų), dozuoti reikia taip pat, kaip suaugusiems pacientams.

Vartojimo metodas

Reikia nuryti visą kapsulę, neatsižvelgiant į maisto vartojimą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, susijusioms azolų grupės medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Remiantis kartotinių dozių sąveikos tyrimo duomenimis, kartotinėmis 400 mg flukonazolo paros dozėmis gydomiems pacientams negalima kartu vartoti terfenadino. Flukonazolą vartojantiems pacientams negalima kartu vartoti kitų vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą ir yra metabolizuojami veikiant citochromo P450 (CYP) 3A4 izofermentams, pavyzdžiui: cisapridas, astemizolas, pimozidas, chinidinas ir eritromicinas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų sistema

Flucoric turi atsargiai vartoti pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistema

Flukonazolas buvo susijęs su retais sunkaus toksinio poveikio kepenims atvejais, įskaitant mirtinus atvejus, visų pirma pacientams, sergantiems sunkiomis gretutinėmis ligomis. Su flukonazolo vartojimu susijusio toksinio poveikio kepenims atvejais nebuvo pastebėta akivaizdaus ryšio su visa paros doze, gydymo trukme, paciento lytimi ar amžiumi. Flukonazolo sukeltas toksinis poveikis kepenims paprastai buvo grįžtamas nutraukus gydymą.

Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kurių kepenų funkcijos rodmenys gydymo flukonazolu metu tampa nenormaliais, neatsiranda sunkesnės kepenų pažaidos.

Pacientams reikia pasakyti apie sunkų poveikį kepenims rodančius simptomus (žymi astenija, anoreksija, nuolatinis pykinimas, vėmimas ir gelta). Gydymą flukonazolu reikia nedelsiant nutraukti ir pacientą turi konsultuoti gydytojas.

Kardiovaskulinė sistema

Kai kurie azolai, įskaitant flukonazolą, buvo susiję su elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimu. Saugumo stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu gauta labai retų pranešimų apie QT intervalo pailgėjimo ir torsades de pointes atvejus pacientams, vartojantiems Flucoric. Šie pranešimai buvo ir apie sunkiai sergančius pacientus, kuriems buvo keletas kartu veikiančių rizikos veiksnių, pavyzdžiui, struktūrą pažeidžianti širdies liga, elektrolitų sutrikimai ir kartu taikomas gydymas, kurie gali daryti įtaką.

Flucoric reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra šių proaritmiškai galinčių veikti būklių. Negalima kartu vartoti vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą ir yra metabolizuojami veikiant citochromo P450 (CYP) 3A4 izofermentams (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Halofantrinas

Nustatyta, kad vartojant rekomenduojamą gydomąją dozę, halofantrinas ilgina QTc intervalą ir yra CYP3A4 izofermentų substratas. Todėl flukonazolo nerekomenduojama vartoti kartu su halofantrinu (žr. 4.5 skyrių).

Dermatologinės reakcijos

Gydymo flukonazolu metu pacientams retais atvejais pasireiškė eksfoliacinės odos reakcijos, pavyzdžiui: Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. AIDS sergančių pacientų polinkis atsirasti sunkioms odos reakcijoms į daugelį vaistinių preparatų yra didesnis. Jeigu gydant paviršinę grybelių sukeltą infekcinę ligą, pacientui atsiranda išbėrimas, kuris laikomas sukeltu flukonazolo, tolimesnį gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti. Jeigu gydant invazinę / sisteminę grybelių sukeltą infekcinę ligą, pacientui atsiranda išbėrimas, pacientus reikia atidžiai stebėti ir gydymą flukonazolu nutraukti, jeigu atsiranda pūslinių pažeidimų arba daugiaformė eritema.

Padidėjęs jautrumas

Retais atvejais buvo pranešta apie anafilaksiją (žr. 4.3 skyrių).

Citochromas P450

Flukonazolas yra stipraus poveikio CYP2C9 izofermentų inhibitorius ir vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermentų inhibitorius. Be to, flukonazolas yra CYP2C19 izofermentų inhibitorius. Flukonazolu gydomus pacientus, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, turinčių siaurą terapinį langą, kurių metabolizmą veikia CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 izofermentai, reikia stebėti (žr. 4.5 skyrių).

Terfenadinas

Pacientus, kurie vartoja mažesnes kaip 400 mg flukonazolo paros dozes kartu su terfenadinu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Kapsulių sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Negalima vartoti kartu su toliau išvardytais kitais vaistiniais preparatais

Cisapridas. Gauta pranešimų, kad pacientams, kurie flukonazolą vartojo kartu su cisapridu, pasireiškė širdies sutrikimai, įskaitant torsades de pointes. Kontroliuojamasis tyrimas parodė, kad 200 mg flukonazolo dozė, vartojama vieną kartą per parą kartu su keturis kartus per parą vartojama 20 mg cisaprido doze, reikšmingai didino cisaprido koncentracijas plazmoje ir ilgino QTc intervalą. Flukonazolo negalima vartoti kartu su cisapridu (žr. 4.3 skyrių).

Terfenadinas

Kadangi vartojant azolų grupės priešgrybelinius vaistinius preparatus kartu su terfenadinu, pacientams dėl pailgėjusio QTc intervalo pasireiškė antriniai sunkūs širdies ritmo sutrikimai, buvo atlikti sąveikos tyrimai. Vieno tyrimo metu vartojant 200 mg flukonazolo paros dozę, QTc intervalas nepailgėjo. Kito tyrimo, kurio metu pacientai gėrė 400 mg ar 800 mg flukonazolo paros dozes, duomenimis, 400 mg arba didesnės flukonazolo paros dozės reikšmingai padidino kartu vartojamo terfenadino koncentracijas plazmoje. 400 mg arba didesnių flukonazolo paros dozių vartoti kartu su terfenadinu negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientus, kurie vartoja mažesnes kaip 400 mg flukonazolo paros dozes kartu su terfenadinu, reikia atidžiai stebėti.

Astemizolas. Flukonazolą vartojant kartu su astemizolu, gali sumažėti astemizolo klirensas. Dėl to padidėjus astemizolo koncentracijoms plazmoje, gali pailgėti QT intervalas ir retais atvejais pasireikšti torsades de pointes. Flukonazolo vartoti kartu su astemizolu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pimozidas. Nors tyrimų in vitro ar in vivo neatlikta, flukonazolą vartojant kartu su pimozidu, gali būti slopinamas pimozido metabolizmas. Dėl pimozido koncentracijų plazmoje padidėjimo gali pailgėti QT intervalas ir retais atvejais pasireikšti torsades de pointes. Flukonazolo vartoti kartu su pimozidu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Chinidinas. Nors tyrimų in vitro ar in vivo neatlikta, flukonazolą vartojant kartu su chinidinu, gali būti slopinamas chinidino metabolizmas. Chinidino vartojimas buvo susijęs su QT intervalo pailgėjimu ir retais atvejais pasireiškusia torsades de pointes. Flukonazolo vartoti kartu su chinidinu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Eritromicinas. Flukonazolą vartojant kartu su eritromicinu, gali padidėti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimas, torsades de pointes) ir susijusios staigios kardialinės mirties rizika. Flukonazolo vartoti kartu su eritromicinu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Negalima rekomenduoti vartoti kartu su toliau išvardytais kitais vaistiniais preparatais

Halofantrinas. Flukonazolas gali didinti halofantrino koncentraciją plazmoje, nes slopina CYP3A4 izofermentų veikimą. Flukonazolą vartojant kartu su halofantrinu, gali padidėti toksinio poveikio širdžiai (QT intervalo pailgėjimas, torsades de pointes) ir susijusios staigios kardialinės mirties rizika. Reikia vengti skirti tokį vaistinių preparatų derinį (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant kartu su toliau išvardytais kitais vaistiniais preparatais reikia imtis atsargumo priemonių ir keisti dozę

Kitų vaistinių preparatų poveikis flukonazolui

Rifampicinas. Flukonazolą vartojant kartu su rifampicinu, flukonazolo AUC sumažėjo 25 %, o pusinės eliminacijos periodas sutrumpėjo 20 %. Reikia apsvarstyti, ar nereikėtų padidinti flukonazolo dozės pacientams, kurie kartu vartoja rifampiciną.

Sąveikos tyrimai parodė, kad flukonazolą vartojant kartu su maistu, cimetidinu, antacidiniais vaistiniais preparatais arba po viso kūno švitinimo radioaktyviaisiais spinduliais dėl kaulų čiulpų persodinimo, kliniškai reikšmingo flukonazolo absorbcijos sutrikimo nebūna.

Flukonazolo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Flukonazolas yra stipraus poveikio P450 (CYP) 2C9 izofermentų inhibitorius ir vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermentų inhibitorius. Be to, flukonazolas yra CYP2C19 izofermentų inhibitorius. Be toliau stebėtos / įrodytos sąveikos yra rizika, kad padidės kitų kartu su flukonazolu vartojamų junginių, kurių metabolizmą veikia CYP2C9 ir CYP3A4 izofermentai, koncentracija plazmoje. Todėl tokius vaistinių preparatų derinius vartoti reikia atsargiai ir pacientus reikia atidžiai stebėti. Baigus gydymą flukonazolu, flukonazolo sukeltas fermentų slopinimas išsilaiko 4‑5 paras dėl ilgo flukonazolo pusinės eliminacijos periodo (žr. 4.3 skyrių).

Alfentanilis. Sveikiems savanoriams vartojant flukonazolą (400 mg) kartu su alfentaniliu (20 µg/kg) į veną, alfentanilio AUC₁₀ padvigubėjo greičiausiai dėl CYP3A4 izofermentų slopinimo. Gali prireikti keisti alfentanilio dozę.

Amitriptilinas, nortriptilinas. Flukonazolas sustiprina amitriptilino ir nortriptilino poveikį. 5‑nortriptilino ir (arba) S-amitriptilino koncentracijas galima išmatuoti pradėjus gydymą vaistinių preparatų deriniu ir po vienos savaitės. Prireikus, reikia keisti amitriptilino ar nortriptilino dozę.

Amfotericinas B. Flukonazolą vartojant kartu su amfotericinu B infekuotoms normalioms pelėms ir pelėms, kurių imuninė sistema užslopinta, gauti tokie duomenys: nedidelis adityvus priešgrybelinis poveikis sisteminės C. albicans infekcijos atveju, jokios sąveikos intrakranijinės Cryptococcus neoformans infekcijos atveju ir dviejų vaistinių preparatų antagonizmas sisteminės A. fumigatus infekcijos atveju. Klinikinė šių tyrimų metu gautų duomenų reikšmė nežinoma.

Antikoaguliantai. Po vaistinio preparato patekimo į rinką vartojant kitus azolų grupės priešgrybelinius vaistinius preparatus, buvo pranešta apie kraujavimo reiškinius (kraujosruvos, kraujavimas iš nosies, kraujavimas iš virškinimo trakto, hematurija ir melena), susijusius su pacientų, flukonazolą vartojančių kartu su varfarinu, protrombino laiko pailgėjimu. Flukonazolą vartojant kartu su varfarinu, protrombino laikas pailgėjo iki dviejų kartų greičiausiai dėl CYP2C9 veikiamo varfarino metabolizmo slopinimo. Pacientams, flukonazolą vartojantiems kartu su kumarino grupės antikoaguliantais, reikia atidžiai stebėti protrombino laiką. Gali prireikti keisti varfarino dozę.

Benzodiazepinai (trumpo veikimo), pvz., midazolamas, triazolamas. Flukonazolas labai padidina išgerto midazolamo koncentracijas ir psichomotorinį poveikį. Vartojant 200 mg flukonazolo dozę kartu su 7,5 mg geriamojo midazolamo doze, midazolamo AUC ir pusinės eliminacijos periodas padidėjo atitinkamai 3,7 ir 2,2 karto. Vartojant 200 mg flukonazolo paros dozę kartu su 0,25 mg geriamojo triazolamo doze, triazolamo AUC ir pusinės eliminacijos periodas padidėjo atitinkamai 4,4 ir 2,3 karto. Buvo stebėtas kartu su flukonazolu vartojamo triazolamo poveikio sustiprėjimas ir pailgėjimas. Jeigu flukonazolu gydomiems pacientams kartu reikia skirti gydymą benzodiazepinais, reikia apgalvotai sumažinti benzodiazepinų dozes ir pacientus atitinkamai stebėti.

Karbamazepinas. Flukonazolas slopina karbamazepino metabolizmą ir buvo stebėtas karbamazepino koncentracijos serume padidėjimas 30 %. Yra karbamazepino toksinio poveikio atsiradimo rizika. Atsižvelgiant į koncentracijos matavimus ar poveikį, gali prireikti keisti karbamazepino dozę.

Kalcio kanalų blokatoriai. Kai kurių kalcio kanalų antagonistų (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilio ir felodipino) metabolizmą veikia CYP3A4 izofermentai. Flukonazolas gali didinti kalcio kanalų antagonistų sisteminę ekspoziciją. Rekomenduojama dažnai stebėti, ar nepasireiškia nepageidaujami reiškiniai.

Celekoksibas. Flukonazolą (200 mg per parą) vartojant kartu su celekoksibu (200 mg), celekoksibo C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 68 % ir 134 %. Vartojant kartu su flukonazolu, gali užtekti pusės celekoksibo dozės.

Ciklofosfamidas. Flukonazolą vartojant kartu su ciklofosfamidu, padidėjo bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume. Tokį derinį vartoti kartu galima, jeigu atsižvelgiama į bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimo riziką.

Fentanilis. Buvo pranešta apie vieną mirtiną apsinuodijimo fentaniliu dėl galimos sąveikos su flukonazolu atvejį. Be to, tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad flukonazolas reikšmingai ilgina fentanilio eliminaciją. Dėl padidėjusios fentanilio koncentracijos gali pasireikšti kvėpavimo slopinimas. Reikia atidžiai stebėti pacientus dėl galimos kvėpavimo slopinimo rizikos. Gali prireikti keisti fentanilio dozavimą.

HMG CoA reduktazės inhibitoriai. Flukonazolą vartojant kartu su HMG CoA reduktazės inhibitoriais, kurių metabolizmą veikia CYP3A4 izofermentai, pavyzdžiui, atorvastatinas ir simvastatinas, arba CYP2C9, pavyzdžiui, fluvastatinas, padidėja miopatijos ir rabdomiolizės rizika. Jeigu vartojimas kartu yra būtinas, reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškia miopatijos ir rabdomiolizės simptomai, ir stebėti kreatininkinazės aktyvumą. HMG CoA reduktazės inhibitorių vartojimą reikia nutraukti, jeigu žymiai suaktyvėja kreatininkinazė arba diagnozavus ar įtarus miopatiją ar rabdomiolizę.

Imunosupresantai (pvz.: ciklosporinas, everolimuzas, sirolimuzas ir takrolimuzas)

Ciklosporinas. Flukonazolas reikšmingai didina ciklosporino koncentraciją ir AUC. Vartojant 200 mg flukonazolo paros dozę kartu su ciklosporinu (2,7 mg/kg per parą), ciklosporino AUC padidėjo 1,8 karto. Tokį derinį vartoti galima, atsižvelgiant į ciklosporino koncentraciją, sumažinus ciklosporino dozę.

Everolimuzas. Nors tyrimų in vivo ar in vitro neatlikta, flukonazolas gali didinti everolimuzo koncentracijas serume dėl CYP3A4 izofermentų slopinimo.

Sirolimuzas. Flukonazolas didina sirolimuzo koncentracijas plazmoje greičiausiai dėl CYP3A4 izofermentų ir P glikoproteino veikiamo sirolimuzo metabolizmo slopinimo. Tokį derinį vartoti galima, atsižvelgiant į poveikį ir koncentracijos matavimų rodmenis, pakeitus sirolimuzo dozę.

Takrolimuzas. Flukonazolas gali padidinti geriamojo takrolimuzo koncentracijas serume iki 5 kartų, nes slopina CYP3A4 izofermentų veikiamą takrolimuzo metabolizmą žarnose. Takrolimuzą leidžiant į veną, reikšmingų farmakokinetikos pokyčių nepastebėta. Takrolimuzo koncentracijų padidėjimas buvo susijęs su toksiniu poveikiu inkstams. Atsižvelgiant į takrolimuzo koncentraciją, reikia sumažinti per burną vartojamo takrolimuzo dozę.

Losartanas. Flukonazolas slopina losartano metabolizmą į veiklųjį metabolitą (E-31 74), nuo kurio priklauso didžioji dalis antagonizmo angiotenzino II receptoriams gydant losartanu. Pacientai turi nuolat matuotis kraujospūdį.

Metadonas. Flukonazolas gali didinti metadono koncentraciją serume. Gali tekti keisti metadono dozę.

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU). Kartu su flukonazolu vartojamo flubiprofeno C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 23 % ir 81 %, palyginti su vieno vartojamo flurbiprofeno. Panašiai, flukonazolą vartojant kartu su raceminiu ibuprofeno mišiniu (400 mg), padidėjo farmakologiškai veiklaus izomero (S-(+)-ibuprofeno) C_max ir AUC atitinkamai 15 % ir 82 %, palyginti su vieno vartojamo raceminio ibuprofeno mišinio.

Nors specialių tyrimų neatlikta, flukonazolas gebėjo didinti kitų NVNU, kurių metabolizmą veikia CYP2C9 izofermentai (pvz.: naproksenas, lornoksikamas, meloksikamas, diklofenakas) sisteminę ekspoziciją. Rekomenduojama dažnai tikrinti, ar neatsiranda su NVNU susijusių nepageidaujamų reiškinių ir toksinio poveikio. Gali tekti keisti NVNU dozę.

Fenitoinas. Flukonazolas slopina fenitoino metabolizmą kepenyse. Vartojant kartotines 200 mg flukonazolo dozes kartu su 250 mg fenitoino doze į veną, padidėjo fenitoino AUC₂₄ 75 % ir C_min 128 %. Vartojant kartu, reikia stebėti fenitoino koncentracijas serume, kad būtų išvengta fenitoino toksinio poveikio.

Prednizonas. Gauta pranešimų apie atvejus, kai prednizonu gydytiems pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys, pasireiškė ūminis antinksčių žievės nepakankamumas nutraukus tris mėnesius trukusį gydymą flukonazolu. Nutraukus flukonazolo vartojimą, greičiausiai suaktyvėjo CYP3A4 izofermentai ir dėl to sustiprėjo prednizono metabolizmas. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, ilgą laiką gydytiems flukonazolu ir prednizonu, nepasireiškia antinksčių žievės nepakankamumas nutraukus gydymą flukonazolu.

Rifabutinas. Flukonazolas didina rifabutino koncentracijas serume, padidindamas rifabutino AUC iki 80 %. Gauta pranešimų apie uveitą pacientams, vartojantiems flukonazolą kartu su rifabutinu. Vartojant šiuos vaistinius preparatus kartu, reikia atsižvelgti į rifabutino toksinio poveikio simptomus.

Sakvinaviras. Flukonazolas padidina sakvinaviro AUC ir C_max atitinkamai maždaug 50 % ir 55 %, nes slopina CYP3A4 izofermentų veikiamą sakvinaviro metabolizmą kepenyse ir slopina P-glikoproteiną. Sąveika su sakvinaviru / ritonaviru netirta ir gali būti dar stipresnė. Gali prireikti keisti sakvinaviro dozę.

Sulfonilkarbamido dariniai. Nustatyta, kad flukonazolas ilgina kartu vartojamų geriamųjų sulfonilkarbamido darinių (pvz., chlorpropamido, glibenklamido, glipizido, tolbutamido) pusinės eliminacijos periodą sveikų savanorių serume. Vartojant kartu, rekomenduojama dažnai matuoti gliukozės koncentracijas serume ir atitinkamai mažinti sulfonilkarbamido darinių dozę.

Teofilinas. Placebu kontroliuojamojo sąveikos tyrimo duomenimis, 14 dienų vartojant flukonazolo 200 mg dozę per parą, vidutinis teofilino klirenso iš plazmos greitis sumažėjo 18 %. Reikia stebėti, ar flukonazolą vartojantiems pacientams, kurie vartoja dideles teofilino dozes arba kuriems dėl kitų priežasčių yra padidėjusi teofilino toksinio poveikio rizika, neatsiranda teofilino toksinio poveikio požymių. Jeigu pasireiškia toksinis poveikis, gydymą reikia keisti.

Žiemės alkaloidai. Nors tyrimų neatlikta, flukonazolas gali didinti žiemės alkaloidų (pvz.: vinkristino ir vinblastino) koncentracijas plazmoje ir dėl to gali pasireikšti neurotoksinis poveikis, kuris pasireiškia galbūt dėl slopinamojo poveikio CYP3A4 izofermentams.

Vitaminas A. Remiantis pranešimu apie vieno paciento, kuriam buvo taikytas kombinuotas gydymas visomis trans-retinoidų rūgštimis (rūgštine vitamino A forma) ir flukonazolu, atvejį, kai pasireiškė su centrine nervų sistema (CNS) susijęs nepageidaujamas poveikis smegenų pseudonaviko forma, kuris išnyko nutraukus gydymą flukonazolu. Tokį derinį vartoti galima, bet reikia atsižvelgti į su CNS susijusį nepageidaujamą poveikį.

Vorikonazolas (CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitorius). Vartojant geriamąjį vorikonazolą (400 mg kas 12 val. pirmą parą, vėliau po 200 mg kas 12 val. 2,5 paros) kartu su geriamuoju flukonazolu (400 mg pirmą parą, vėliau po 200 mg kas 24 val. 4 dienas), vorikonazolo C_max ir AUC_τ 8 sveikų savanorių vyrų organizme padidėjo atitinkamai vidutiniškai 57 % (90 % PI: 20 %, 107 %) ir 79 % (90 % PI: 40 %, 128 %). Vorikonazolo ir flukonazolo dozės mažinimas ir (arba) vartojimo retinimas, kurie padėtų pašalinti šį poveikį, nenustatyti. Jeigu po flukonazolo nuosekliai vartojamas vorikonazolas, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda su vorikonazolo vartojimu susijusių nepageidaujamų reiškinių.

Zidovudinas. Flukonazolas padidina zidovudino C_max ir AUC_τ atitinkamai 84 % ir 74 %, nes maždaug 45 % sumažėja per burną vartojamo zidovudino klirensas. Kartu su flukonazolu vartojamo zidovudino pusinės eliminacijos periodas pailgėjo maždaug 128 %. Reikia stebėti, ar tokiu deriniu gydomiems pacientams neatsiranda su zidovudinu susijusių nepageidaujamų reakcijų. Gali tekti apgalvotai sumažinti zidovudino dozę.

Azitromicinas. Atviro atsitiktinių imčių trijų krypčių kryžminio tyrimo, kuriame dalyvavo 18 sveikų tiriamųjų, metu buvo įvertintas išgertos vienkartinės 1 200 mg azitromicino dozės poveikis išgertos vienkartinės 800 mg flukonazolo dozės farmakokinetikai, o taip pat flukonazolo poveikis azitromicino farmakokinetikai. Reikšmingos farmakokinetinės flukonazolo ir azitromicino sąveikos nebuvo.

Geriamieji kontraceptikai. Buvo atlikti du farmakokinetikos tyrimai su sudėtiniais geriamaisiais kontraceptikais vartojant kartotines flukonazolo dozes. 50 mg flukonazolo tyrimo metu reikšmingo poveikio hormonų koncentracijai nebuvo, o vartojant 200 mg paros dozę, etinilestradiolio ir levonorgestrelio AUC padidėjo atitinkamai 40 % ir 24 %. Taigi, tokių kartotinių flukonazolo dozių vartojimas greičiausiai neturės įtakos sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kelių šimtų nėščių moterų, gydytų įprastinėmis flukonazolo dozėmis (< 200 mg per parą), kurios išgėrė vienkartinę arba gėrė kartonines vaistinio preparato dozes pirmojo nėštumo trimestro metu, duomenys nerodo nepageidaujamo poveikio vaisiui. Pranešama, kad naujagimiams, kurių motinos 3 ir daugiau mėnesių vartojo flukonazolą didelėmis dozėmis (400‑800 mg per parą) nuo kokcidioidomikozės, nustatyta daugybinių įgimtų apsigimimų (įskaitant brachicefaliją, ausų displaziją, didelį priekinį momenėlį, išlinkusį šlaunikaulį, stipinkaulio ir žastikaulio sinostozę). Flukonazolo ir šių reiškinių ryšys neaiškus.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Įprastinių flukonazolo dozių vartoti ir trumpalaikio gydymo taikyti nėštumo metu negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Didelių flukonazolo dozių vartoti ir (arba) ilgalaikio gydymo taikyti nėštumo metu negalima, išskyrus gyvybei pavojingų infekcinių ligų atvejus.

Žindymas

Flukonazolas išsiskiria į motinos pieną, kur jo koncentracijos būna mažesnės nei plazmoje. Išgėrus vienkartinę įprastinę 200 mg ar mažesnę flukonazolo dozę, galima toliau žindyti. Jeigu vartojamos kartotinės dozės arba išgeriama didelė flukonazolo dozė, žindyti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Flukonazolas neveikė žiurkių patinų ar patelių vislumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Flukonazolo poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus neatlikta. Pacientus reikia perspėti apie svaigulio ar priepuolių galimybę (žr. 4.8 skyrių) vartojant flukonazolą ir reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu pasireiškia kuris nors toks simptomas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai (> 1/10), yra galvos skausmas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas, aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas, šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas kraujyje ir išbėrimas.

Gydant flukonazolu, buvo stebėtos ir pranešta apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas. Sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai dažni (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamų reakcijų ir laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimai pobūdis ir dažnis, nustatyti vaikų populiacijos pacientų klinikinių tyrimų metu, išskyrus lytinių organų kandidozės indikaciją, buvo panašūs į nustatytus suaugusiesiems.

4.9 Perdozavimas

Nustatyta flukonazolo perdozavimo atvejų, kai pasireiškė haliucinacijos bei paranojiškas elgesys.

Perdozavimo atveju tinka simptominis gydymas (palaikomosios priemonės ir, jeigu reikia, galima išplauti skrandį).

Didžioji dalis flukonazolo išsiskiria su šlapimu, todėl vaistinio preparato eliminaciją greičiausiai paskatins diurezės intensyvinimas. Trijų valandų hemodializės seansas maždaug 50 % sumažina flukonazolo koncentracijas plazmoje.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –sisteminio poveikio priešgrybeliniai vaistiniai preparatai, triazolo derivatai, ATC kodas – J02AC01.

Veikimo mechanizmas

Flukonazolas yra triazolų grupės priešgrybelinis vaistinis preparatas. Pagrindinis šios vaistinio preparato veikimo būdas yra grybelių citochromo P450 veikiamo svarbaus grybelių ergosterolio sintezės etapo 14-alfa lanosterolo demetilinimo slopinimas. 14-alfa metilsterolių kaupimasis susijęs su tolesniu ergosterolio grybelių ląstelės membranoje mažėjimu ir gali lemti flukonazolo priešgrybelinį veiksmingumą. Nustatyta, kad flukonazolo selektyvumas grybelių citochromo P450 izofermentams yra didesnis nei daugumos žinduolių citochromo P450 izofermentų sistemoms.

Nustatyta, kad iki 28 parų vartojant po 50 mg flukonazolo per parą, poveikio testosterono koncentracijoms vyrų plazmoje arba steroidų koncentracijoms vaisingo amžiaus moterų plazmoje nebuvo. Nuo 200 mg iki 400 mg flukonazolo paros dozės neturėjo kliniškai reikšmingos įtakos endogeninių steroidų koncentracijoms ar sveikų savanorių vyrų organizmo atsakui į stimuliaciją andrenokortikotropiniu hormonu (AKTH). Sąveikos su antipirinu tyrimai rodo, kad vienkartinė arba kartotinės 50 mg flukonazolo dozės įtakos jo metabolizmui neturi.

Jautrumas in vitro

Tyrimų in vitro duomenimis, flukonazolas sukelia priešgrybelinį poveikį daugumai kliniškai paplitusių Candida rūšių (įskaitant C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata jautrūs plačioje kitimo srityje, o C. krusei yra atsparūs flukonazolui.

Be to, flukonazolas yra veiksmingas in vitro prieš Cryptococcus neoformans ir Cryptococcus gattii, o taip pat endemines Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ir Paracoccidioides brasiliensis rūšis.

Farmakokintekos / farmakodinamikos ryšys

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, yra ryšys tarp MSK rodmenų ir veiksmingumo prieš Candida rūšių grybelių sukeltas eksperimentines mikozes. Klinikinių tyrimų duomenimis, yra beveik 1:1 linijinis ryšys tarp AUC ir flukonazolo dozės. Be to, yra tiesioginis, bet netobulas ryšys tarp AUC ar dozės bei sėkmingo klinikinio atsako, gydant burnos kandidozę, ir mažesniu mastu, gydant kandidemiją. Panašiai pasveikimas yra mažiau tikėtinas, gydant infekcines ligas, kurias sukėlė padermės, kurioms flukonazolo MSK yra didesnė.

Atsparumo atsiradimo mechanizmas (-ai)

Candida rūšies grybelių atsparumas azolų grupės priešgrybeliniams vaistiniams preparatams pasireiškia dėl daugelio mechanizmų. Žinoma, kad grybelių padermėms, kurios tapo atspariomis dėl vieno ar daugiau šių atsparumo mechanizmų, būdingos didelės minimalios slopinamosios flukonazolo koncentracijos (MSK), kurios nepalankiai veikia veiksmingumą in vivo ir klinikinį veiksmingumą.

Gauta pranešimų apie Candida rūšių grybelių, kitokių nei C. albicans, kurie dažnai iš prigimties yra nejautrūs flukonazolui (pvz., Candida krusei), sukeltą superinfekciją. Tokiais atvejais gali prireikti kitokio priešgrybelinio gydymo.

Jautrumo ribos (pagal EUCAST)

Remdamasis farmakokinetikos / farmakodinamikos (FK / FD), jautrumo in vitro ir klinikinio atsako duomenų analize, EUCAST-AFST (angl., European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – antimikrobinio jautrumo tyrimų Europos komiteto priešgrybelinių jautrumo tyrimų poskyris) nustatė tokias Candida rūšių grybelių jautrumo flukonazolui ribas (EUCAST racionalaus flukonazolo skyrimo dokumentas (2007), 2 versija). Jos skirstomos į su rūšimi nesusijusias jautrumo ribas, kurios daugiausiai nustatytos remiantis FK / FD duomenimis ir nepriklauso nuo MSK specifinei rūšiai, bei su rūšimi susijusias jautrumo ribas, daugiausiai susijusias su žmogaus infekcijomis. Šios jautrumo ribos nurodytos toliau esančioje lentelėje.

J = jautrūs, A = atsparūs.

a = su rūšimi nesusijusios jautrumo ribos daugiausiai nustatytos remiantis FK / FD duomenimis ir nepriklauso nuo MSK specifinei rūšiai. Jos nurodytos tik mikroorganizmams, kurie neturi specifinių jautrumo ribų.

-- = jautrumo mėginiai nerekomenduojami, nes gydymas vaistiniu preparatu šių rūšių infekcijos atveju paprastai neskiriamas.

ND = nepakanka duomenų, todėl abejojama, ar tinka skirti vaistinį preparatą šios rūšies infekcijoms gydyti.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Suleisto į veną arba išgerto flukonazolo farmakokinetinės savybės yra panašios.

Absorbcija

Išgertas flukonazolas yra gerai absorbuojamas ir jo koncentracija plazmoje (ir sisteminis biologinis prieinamumas) sudaro daugiau kaip 90 % koncentracijos po vaistinio preparato suleidimo į veną. Kartu vartojamas maistas nekeičia vaistinio preparato absorbcijos. Nevalgius išgerto flukonazolo didžiausios koncentracijos plazmoje susidaro po 0,5‑1,5 valandos. Koncentracijos plazmoje yra proporcingos dozei. 90 % pusiausvyros apykaitos koncentracijos susidaro 4‑5 dieną, vartojant kartotines vaistinio preparato dozes vieną kartą per parą. Pirmąją parą išgėrus įsotinamąją dozę, kuri yra dvigubai didesnė už įprastinę paros dozę, vaistinio preparato koncentracija plazmoje, atitinkanti 90 % pusiausvyros apykaitos koncentracijos plazmoje, susidaro antrą parą.

Pasiskirstymas

Tariamasis pasiskirstymo tūris maždaug atitinka bendrąjį vandens kiekį organizme. Prie plazmos baltymų prisijungia tik nedidelis kiekis flukonazolo (11‑12 %).

Flukonazolas gerai pasiskirsto visuose organizmo skysčiuose. Jo koncentracijos seilėse ir skrepliuose yra panašios į koncentracijas plazmoje. Flukonazolo koncentracijos pacientų, sergančių grybelių sukeltu meningitu, smegenų skystyje atitinka maždaug 80 % vaistinio preparato koncentracijos plazmoje.

Flukonazolo koncentracija raginiame odos sluoksnyje, epidermyje, dermoje bei prakaitą išskiriančiose liaukose būna didesnė negu plazmoje. Flukonazolas kaupiasi raginiame odos sluoksnyje. Vieną kartą per parą geriant 50 mg flukonazolo dozę, po 12 parų jo koncentracija būna 73 µg/g, o praėjus 7 paroms po vartojimo nutraukimo – 5,8 µg/g. vartojant 150 mg dozę vieną kartą per savaitę, flukonazolo koncentracija raginiame odos sluoksnyje 7-ą parą buvo 23,4 µg/g, o praėjus 7 paroms po antrosios dozės – vis dar buvo 7,1 µg/g.

Flukonazolo koncentracija naguose po 4 mėnesių 150 mg dozės vartojimo vieną kartą per savaitę buvo 4,05 µg/g sveikuose naguose ir 1,8 µg/g ligos paveiktuose naguose, ir vis dar išmatuojamos nagų mėginiuose, paimtuose praėjus 6 mėnesiams po gydymo pabaigos.

Biotransformacija

Tik nedidelė dalis flukonazolo yra metabolizuojama. Išgėrus radioaktyvaus flukonazolo dozę, tik 11 % dozės pasišalino nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalu su šlapimu. Flukonazolas selektyviai slopina CYP2C9 ir CYP3A4 izofermentus (žr. 4.5 skyrius). Be to, flukonazolas slopina CYP2C19 izofermentus.

Eliminacija

Flukonazolo pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 30 valandų. Daugiausia flukonazolo šalinama per inkstus, maždaug 80 % išgertos dozės šalinama su šlapimu nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalu. Flukonazolo klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui. Kraujyje cirkuliuojančių metabolitų nenustatyta.

Dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo makšties kandidozei gydyti pakanka vienkartinės dozės, o pagal kitas indikacijas – reikia gerti vieną kartą per parą arba vieną kartą per savaitę.

Farmakokinetika pacientų, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, organizme

Pusinės eliminacijos periodas pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis - GFG< 20 ml per min.), organizme pailgėja nuo 30 iki 98 valandų. Todėl šiems pacientams reikia mažesnės dozės. Flukonazolas šalinamas iš organizmo hemodializės metu ir mažesniu mastu peritoninės dializės metu. Per trijų valandų hemodializės seansą iš kraujo eliminuojama maždaug 50 % flukonazolo dozės.

Farmakokinetikos vaikų organizme duomenys

Buvo įvertinti 5 tyrimų (2 vienkartinės dozės tyrimai, 2 kartotinių dozių tyrimai ir vienas tyrimas su neišnešiotais naujagimiais) metu gauti farmakokinetikos 113 vaikų populiacijos pacientų organizme duomenys. Vieno tyrimo duomenų nebuvo galima interpretuoti dėl vaistinio preparato formos keitimo tyrimo metu. Papildomi duomenys gauti iš labdaros tyrimų.

Po 2‑8 mg/kg flukonazolo dozės pavartojimo kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 9 mėnesių iki 15 metų buvo nustatytas 38 μg•val./ml AUC kiekvienam 1 mg/kg dozės vienetų. Vidutinis flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos periodas kito nuo 15 iki 18 val., o pasiskirstymo tūris vartojant kartotines dozes, buvo maždaug 880 ml/kg. Pavartojus vienkartinę dozę, buvo nustatytas ilgesnis maždaug 24 val. flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos periodas. Tai panašu į flukonazolo pusinės eliminacijos iš plazmos periodą po vienkartinės 3 mg/kg dozės pavartojimo į veną kūdikiams nuo 11 parų iki 11 mėnesių amžiaus. Pasiskirstymo tūris šio amžiaus pacientų organizme buvo maždaug 950 ml/kg.

Flukonazolo vartojimo naujagimiams patirtis yra apsiriboja farmakokinetikos tyrimu neišnešiotų naujagimių organizme. Maždaug 28-ą nėštumo savaitę gimusių 12 neišnešiotų naujagimių vidutinis amžius vartojant pirmąją dozę buvo 24 val. (kitimo sritis 9‑36 valandos), o vidutinė gimimo masė – 0,9 kg (kitimo sritis 0,75‑1,10 kg). Septyniems pacientams buvo užbaigtas gydymas pagal protokolą. Kas 72 valandas buvo leidžiamos penkios 6 mg/kg flukonazolo dozės infuzijos į veną. Vidutinis pusinės eliminacijos periodas (valandomis) buvo 74 (kitimo sritis 44‑185) pirmąją parą, o bėgant laikui sumažėjo iki vidutiniškai 53 (kitimo sritis 30‑131) 7-ąją parą ir 47 (kitimo sritis 27‑68) 13-ąją parą. Plotas po koncentracijų laiko atžvilgiu kreive (μg •val./ml) buvo 271 (kitimo sritis 173‑385) pirmąją parą, padidėjo iki vidutiniškai 490 (kitimo sritis 292‑734) 7-ąją parą ir sumažėjo vidutiniškai iki 360 (kitimo sritis 167‑566) 13-ąją parą. Pasiskirstymo tūris (ml/kg) buvo 1 183 (kitimo sritis 1 070‑1 470) pirmąją parą, bėgant laikui padidėjo iki vidutiniškai 1 184 (kitimo sritis 510‑2 130) 7-ąją parą ir 1 328 (kitimo sritis 1 040‑1 680) 13-ąją parą.

Farmakokinetikos senyvų pacientų organizme duomenys

Farmakokinetikos tyrime dalyvavo 22 tiriamieji (65 metų ar vyresni), kurie išgėrė vienkartinę 50 mg flukonazolo dozę. Dešimt iš šių pacientų nuolat vartojo diuretikus. Cmax buvo 1,54 μg/ml ir buvo pasiekta praėjus 1,3 val. po dozės pavartojimo. Vidutinis AUC buvo 76,4 ± 20,3 μg•val./ml, o galutinis pusinės eliminacijos periodas truko 46,2 valandas. Šie farmakokinetikos rodmenys buvo didesni už atitinkamus rodmenis, kurie buvo nustatyti sveikiems jauniems savanoriams vyrams. Diuretikų vartojimas kartu reikšmingai nekeitė AUC ar Cmax. Be to, senyvų pacientų kreatinino klirensas (74 ml/min.), su šlapimu pašalinta nepakitusios veikliosios medžiagos dalis (per 0-24 val. 22 %) ir flukonazolo klirenso per inkstus (0,124 ml/min./kg) rodmenys paprastai buvo mažesni nei jaunesnių savanorių. Taigi pasirodo, kad flukonazolo pasiskirstymas senyvų asmenų organizme priklauso nuo inkstų funkcijos susilpnėjimo šioje grupėje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Poveikis ikiklinikinių tyrimų metu buvo stebėtas tik esant ekspozicijoms, kurios pakankamai viršija didžiausią ekspoziciją žmogaus organizme, o tai rodo, kad šių duomenų reikšmė klinikiniam vartojimui yra maža.

Kancerogeninis poveikis

Nustatyta, kad peles ir žiurkes 24 mėnesius gydant 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ar 10 mg/kg per parą dozėmis (maždaug 2‑7 kartus didesnės už žmogui rekomenduojamą dozę), flukonazolas nesukėlė kancerogeninio poveikio. Žiurkių patinus gydant 5 mg/kg ar 10 mg/kg per parą dozėmis, padažnėjo kepenų ląstelių adenomos.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Flukonazolas neveikė žiurkių patinų ar patelių, kuriems buvo girdytos 5 mg/kg, 10 mg/kg ar 20 mg/kg paros dozės arba parenteriniu būdu vartotos 5 mg/kg, 25 mg/kg ar 75 mg/kg, vislumo.

Poveikio vaisiui nebuvo vartojant 5 mg/kg ar 10 mg/kg dozes. Vartojant 25 mg/kg ar 50 mg/kg dozes, buvo stebėtas vaisiaus anatominių apsigimimų (didesnis skaičius šonkaulių, inkstų geldelių išsiplėtimas) padaugėjimas ir vėlesnis kaulėjimas. Vartojant nuo 80 mg/kg iki 320 mg/kg dozes, padidėjo žiurkių embrionų mirtingumas ir padažnėjo vaisiaus apsigimimai, įskaitant banguotus šonkaulius, gomurio nesuaugimą ir nenormalų galvos ir veido kaulėjimą.

Šiek tiek vėlavo atsivedimas girdant 20 mg/kg dozes ir pasireiškė distocija bei pailgėjo atsivedimas kelioms patelėms suleidus į veną 20 mg/kg ir 40 mg/kg dozes. Atsivedimo sutrikimai buvo susiję su šiek tiek padidėjusiu atsivestų negyvų žiurkiukų skaičiumi ir jauniklių išgyvenimo sumažėjimu vartojant šias dozes. Toks poveikis atsivedimui atitinka rūšiai specifinį estrogenų koncentracijas mažinantį veikimą, vartojant dideles flukonazolo dozes. Tokių hormono koncentracijos pokyčių nebuvo nustatyta flukonazolu gydytoms moterims (žr. 5.1 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas

Želatina

Patent mėlynasis (E131)

Titano dioksidas (E171)

Spausdinimo rašalas

Šelakas

Propilenglikolis

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lizdinė plokštelė, iš vienos pusės padengta nepermatoma balta PVC plėvele (iš vidaus lygiai padengta PVdC), o iš kitos pusės – aliuminio folija (su užlydant padengtu lako sluoksniu). Lizdinių plokštelių kartono dėžutė, kurioje yra 1, 2, 4, 6, 7, 12 arba 28 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.