DOXALFA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

DOXALFA 4 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 4 mg doksazosino (mesilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Baltos, apvalios, abipus išgaubtos tabletės su iškiliomis raidėmis “DL” vienoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminė arterinė hipertenzija.

Simptominis gerybinės prostatos hiperplazijos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Tabletę reikia praryti visą, užgeriant pakankamu kiekiu skysčio. Pacientas neturi kramtyti, dalyti ar sutrinti tabletės. 

DOXALFA 4 mg pailginto atpalaidavimo tabletes galima vartoti valgant ar be maisto.

Didžiausia rekomenduojama dozė yra 8 mg doksazosino vieną kartą per dieną.

Pirminė arterinė hipertenzija:

Daugumai pacientų, gydytų DOXALFA 4 mg pailginto atpalaidavimo tabletėmis vieną kartą per dieną, buvo pasiekta kraujospūdžio kontrolė. Optimaliam efektui pasiekti gali prireikti iki keturių savaičių. Jei būtina, vėliau dozę galima padidinti iki 8 mg vieną kartą per dieną priklausomai nuo klinikinio atsako.

DOXALFA 4 mg pailginto atpalaidavimo tabletes gydymui galima vartoti vieną ar kombinuoti jas su kitais vaistais, pavyzdžiui, su tiazino grupės diuretikais, beta adrenoreceptorių blokatoriais, kalcio antagonistais ar AKF inhibitoriais, jei gydymas vienu iš šių preparatų neužtikrina pakankamo efekto.

Simptominis gerybinės prostatos hiperplazijos gydymas:

Rekomenduojama dozė yra 4 mg vieną kartą per dieną. Priklausomai nuo klinikinio atsako dozę galima padidinti iki 8 mg doksazosino vieną kartą per dieną.

Doxalfa 4 mg pailginto atpalaidavimo tabletes galima naudoti gerybine prostatos hiperplazija sergančių pacientų, kuriems yra padidintas ar normalus kraujospūdis, gydymui, kadangi esant normaliam kraujospūdžiui, jis paprastai mažėja nežymiai. Dėl ortostatinio nepageidaujamo poveikio pradinėje gydymo fazėje pacientus reikia atidžiai stebėti.

Senyviems žmonėms:

Rekomenduojama tokia pat dozė, kaip ir suaugusiems.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi:                                  

Kadangi gydant pacientus, kuriems yra inkstų funkcijos pakenkimas, farmakokinetika nesikeičia ir kadangi nėra ženklų, kad doksazosinas sunkina egzistuojantį inkstų pakenkimą, šie pacientai paprastai gali būti gydomi normaliomis dozėmis.

Pacientams, kuriems yra lengvo ar vidutinio kepenų pakenkimo požymių, doksazosiną reikia skirti atsargiai. Kadangi klinikinės patirties skiriant pacientams su sunkiu kepenų nepakankamumu nėra, šiems pacientams nerekomenduojama skirti preparato (žr. 4.4 skyrių).

Nepakanka duomenų, kad būtų galima rekomenduoti vartoti vaikams ir paaugliams.

4.3 Kontraindikacijos

Doksazosino negalima vartoti:

- pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas kvinazolinams (pvz., prazosinui, terazosinui, doksazosinui), ar kitoms pagalbinėms medžiagoms;

- pacientams, kuriems anksčiau buvusi ortostatinė hipotenzija;

- pacientams, kuriems yra gerybinė prostatos hiperplazija ir lydintis viršutinių šlapimo takų perkrovimas, lėtinės šlapimo takų infekcijos ar šlapimo pūslės akmenys;

- pacientams, kuriems yra buvusi stemplės ar gastrointestinalinė obstrukcija ar susiaurėjęs virškinamojo trakto spindis;

- žindymo laikotarpis (žr. skyrių 4.6); ¹

- pacientams, kuriem yra hipotenzija. ²

Negalima skirti vien doksazosino pacientams, kuriems yra šlapimo pūslės persipildymas arba anurija su progresuojančiu inkstų funkcijos nepakankamumu arba be jo.

¹ Tik gydant hipertenziją

² Tik gydant gerybinę prostatos hiperplaziją

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Informacija pacientui. Pacientus būtina perspėti, kad reikia nuryti visą doksazosino tabletę. Tablečių negalima kramtyti, dalyti arba smulkinti.

Kai kuriose pailginto atpalaidavimo formose veiklioji medžiaga apsupta inertiniu, neabsorbuojamu apvalkalu, kurio paskirtis yra vaisto išsiskyrimo per ilgesnį laiką kontrolė. Perėjęs virškinimo traktą tuščias tabletės apvalkalas pasišalina su išmatomis. Pacientus reikia įspėti, kad jie nesirūpintų, jei atsitiktinai pastebės išmatose panašius į tabletes likučius.

Jei vaistinis preparatas virškinimo trakte užsilaiko pernelyg trumpai (pvz., po virškinimo trakto dalies pašalinimo operacijos), absorbcija gali būti nepilna. Doksazosino pusinis periodas ilgas, taigi klinikinė šio reiškinio reikšmė neaiški.

Gydymo pradžia. Dėl doksazosino savybės blokuoti alfa adrenoreceptorius pacientas gali jausti padėties hipotenzijos simptomus svaigulį ir silpnumą, rečiau - prarasti sąmonę (apalpti), ypač gydymo pradžioje. Todėl apdairu gydymo pradžioje įdėmiai stebėti kraujospūdį, siekiant sumažinti padėties pakeitimo poveikį. Pacientą reikia įspėti, kad, pradėjęs vartoti doksazosino, vengtų tokių situacijų, kurių metu jis gali susižeisti, jeigu atsirastų svaigulys arba silpnumas.

• plaučių edema dėl aortos ar dviburio vožtuvo stenozės,
• širdies nepakankamumas esant dideliam minutiniam širdies tūriui,
• dešinės širdies pusės veiklos nepakankamumas dėl plaučių embolijos ar perikardo eksudacijos,
• kairiojo širdies skilvelio veiklos nepakankamumas su mažu prisipildymo spaudimu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojant doksazosino ir fosfodiesterazės-5-inhibitorių (pvz.: sildenafilio, tadalafilio ir vardenafilio) kai kuriems pacientams gali pasireikšti simptominė hipotenzija. (žr. 4.4 skyrių). Tyrimų su prailginto veikimo doksazosinu atlikta nebuvo.

Didesnė doksazosino dalis (98%) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. In vitro tyrimų duomenys su žmogaus plazma rodo, kad doksazosinas neturi poveikio baltymų jungimuisi su digoksinu, varfarinu, fenitoinu ar indometacinu.

Doksazosinas sustiprina alfa adrenoblokatorių ir kitų antihipertenzinių vaistų kraujospūdį mažinantį veiksmingumą. Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai ar estrogenai gali sumažinti antihipertenzinį doksazosino poveikį. Simpatomimetikai gali sumažinti priešhipertenzinį doksazosino poveikį; doksazosinas gali mažinti kraujo spaudimą ir kraujagyslių reakciją į dopaminą, efedriną, epinefriną, metaraminolį, metoksaminą ir fenilefriną.

Įprastinis doksazosinas buvo skiriamas gydymui su tiazidiniais diuretikais, furozemidu, beta adrenoreceptorių blokatoriais, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), antibiotikais, per burną vartojamais glikemiją mažinančiais vaistais, vaistais, skatinančiais šlapimo rūgšties išsiskyrimą, ir antikoaguliantais be neigiamos vaistų sąveikos. Tačiau formalių vaisto-vaisto sąveikos tyrimų neatlikta.

Atviro atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo 22 sveiki savanoriai vyrai, pirmą dieną davus išgerti vienkartinę doksazosino1 mg dozę ir 4 dienas per burną paskyrus vartoti cimetidino (400 mg du kartus per parą) doksazosino vidutinis AUC padidėjo 10%, bet vidutinė C_max ir vidutinis pusinės eliminacijos laikas statistiškai reikšmingai nepakito. Doksazosino, vartojant su cimetidinu, vidutinio AUC padidėjimas 10% atitinka vidutinio AUC tarpusavio sąveikos variaciją (27%), nustatytą vartojant doksazosino su placebu.

Nesteroidiniai priešreumatiniai vaistai ar estrogenai gali susilpninti priešhipertenzinį doksazosino poveikį.

Simpatominetikai gali sumažinti priešhipertenzinį doksazosino poveikį; doksazosinas gali sumažinti kraujospūdžio ir kraujagyslių reakcijas į dopaminą, efedriną, epinefriną, metaraminolį, metoksaminą ir fenilefriną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas

Nėštumas

Kadangi tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiosiomis neatlikta, doksazosino vartojimas nėštumo metu neištirtas. Todėl doksazosino nėštumo metu vartoti galima, tik jeigu galima nauda viršija vartojimo riziką. Nors atliekant tyrimus su gyvūnais teratogeninis poveikis nenustatytas, duodant gyvūnams ypač dideles dozes stebėtas sumažėjęs vaisiaus išgyvenamumas (žr. 5.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Doksazosino žindymo laikotarpiu vartoti negalima, nes vaistas kaupiasi žiurkių piene ir nėra informacijos apie jo išsiskyrimą į žindyvės pieną.

Alternatyviai, jei motinai gydymas doksazosinu yra reikalingas, žindymas turi būti nutrauktas (žr. 5.3 skyrių).

Gerybinės priešinės liaukos išvešėjimo gydymas

Šiam skyriui netaikoma.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus gali būti sutrikęs, ypač gydymo pradžioje.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis) .

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Jei perdozavus šio vaistinio preparato pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia nedelsiant paguldyti ant nugaros ir nuleisti galvą. Kiekvienu individualiu atveju reikia naudoti kitas tinkamas pagalbines priemones. Kadangi labai daug doksazosino prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, dializė netinka.

Toksiškumas

Duomenų apie perdozavimo poveikį nepakanka. Suaugusiems, kurie vartodavo po 16 mg doksazosino, nevalgius atsirasdavo sinkopių. Išgėrus maksimalią 40 mg doksazosino dozę trylikmečiui išsivystė vidutinio sunkumo intoksikacija.

Simptomai:

Galvos skausmai, svaigulys, sąmonės netekimas, sinkopė, dusulys, hipotenzija, širdies plakimai, tachikardija, aritmija. Pykinimas, vėmimas. Galima hipoglikemija, hipokalemija.

Gydymas:

Būtina ištuštinti skrandį ir vartoti aktyvuotą anglį. Esant hipotenzijai: žema galvos padėtis, skysčiai į veną, ir, jei reikia, paskirti vazopresorius (pavyzdžiui, noradrenaliną ar efedriną). Jei reikia, taikyti simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė - alfa adrenoreceptorių antagonistai, ATC kodas - C02CA04

DOXALFA 4 mg pailginto atpalaidavimo tablečių veikliosios medžiagos generinis pavadinimas – doksazosinas, kuris yra kinazolino darinys. Selektyviai ir konkuruojančiu būdu blokuodamas posinapsinius alfa-1 receptorius doksazosinas pasižymi kraujagysles plečiančiu poveikiu.

Vartojant vieną kartą per dieną, kliniškai svarbus kraujo spaudimo sumažėjimas būna visą dieną ir 24 valandas išgėrus vaistą.

Ilga laiką gydant doksazosino greito atpalaidavimo tabletėmis nebuvo stebėta pripratimo. Ilgalaikio gydymo metu retais atvejais buvo stebimas padidėjęs plazmos renino aktyvumas ir tachikardija.

Doksazosinas teigiamai veikia kraujo lipidus, žymiai padidindamas DTL/bendrojo cholesterolio santykį (apytikriai 4-13% pradinių reikšmių). Šių duomenų klinikinė reikšmė iki šiol nežinoma. 

Pacientams, kurių jautrumas insulinui sutrikęs, doksazosinas pagerina jautrumą insulinui. Yra duomenų, kad dėl gydymo doksazosino greito atpalaidavimo tabletėmis regresuoja kairiojo skilvelio hipertrofija. Sergamumo ir mirtingumo tyrimai iki šiol nebaigti.

Hipertenzija:

Dviejų efekto priklausomybės nuo dozės tyrimų (kuriuose iš viso dalyvavo 630 gydytų doksazosinu pacientai) analizė parodė, kad 4 mg pailginto atpalaidavimo tabletės užtikrina tokią pat pacientų kontrolę, kaip ir gydymas 1 mg, 2 mg ar 4 mg greito atpalaidavimo tabletėmis

Tyrimo „Priešhipertenzinis ir lipidų koncentraciją mažinantis gydymas, siekiant išvengti širdies priepuolio“ tarpinė analizė parodė, kad gydant doksazosinu pacientus, kuriems yra hipertenzija ir bent vienas kitas koronarinės širdies ligos klinikinės rizikos veiksnys, lėtinio širdies nepakankamumo rizika yra dvigubai didesnė, negu pacientų, gydytų chlortalidonu. Dar daugiau, jų kliniškai reikšmingų kardiovaskulinių pažeidimų rizika yra 25% didesnė. Gavus tokius duomenis, šiame tyrime dalyvaujančių pacientų gydymas doksazosinu buvo nutrauktas. Mirtingumo skirtumų nebuvo.

Rezultatus sunku interpretuoti dėl įvairių priežasčių, tokių, kaip poveikio į sistolinį kraujospūdį skirtumai ir gydymo diuretikais nutraukimo doksazosino grupėje prieš pradedant gydymą.

Gerybinė prostatos hiperplazija:

Nustatyta, kad doksazosinas slopina fenilefrino indukuotą priešinės liaukos susitraukimą. Priešinės liaukos raumeninėje stromoje, proksimalinėje šlaplės dalyje ir šlapimo pūslės dugne buvo rasta didelė koncentracija alfa-1 adrenoreceptorių, kurie sustiprina lygiųjų raumenų tonusą prostatinėje šlaplės dalyje. Alfa-1 adrenoreceptorių blokavimas daksazosinu sumažina prostatinės šlaplės dalies lygiųjų raumenų tonusą ir tai palengvina šlapimo tėkmę. Tai yra klinikinio doksazosino naudojimo gerybinei priešinės liaukos hiperplazijai gydyti farmakologinis pagrindas.

Veiksmingumo ir saugumo tyrimuose (iš viso juose dalyvavo 1 317 gydyti doksazosinu pacientai) dalyvavo tik tie pacientai, kurių įvertinimas Tarptautinės priešinės liaukos simptomų skalėje buvo ≥12 ir didžiausia šlapimo tėkmė buvo <15 ml/sek. Šie tyrimai parodė, kad doksazosino 4 mg pailginto atpalaidavimo tabletės užtikrina tokią pat gerą pacientų kontrolę, kaip ir doksazocino greito atpalaidavimo 1 mg, 2 mg ar 4 mg tabletės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija:

Išgėrus terapines dozes, doksazocino pailginto atpalaidavimo tabletės gerai absorbuojamos, o jų didžiausia koncentracija kraujyje laipsniškai pasiekiama per 6-8 valandas. Didžiausia koncentracija plazmoje sudaro apytikriai vieną trečdalį koncentracijos, kuri būna išgėrus greito atpalaidavimo doksazisino tabletę. Tačiau mažiausios koncentracijos, kurios pasiekiamos po 24 valandų yra panašios vartojant abi formas.

Dėl doksazosino pailginto atpalaidavimo tablečių farmakologinių savybių vaisto koncentracijos plazmoje svyruoja mažiau.

Doksazosino pailginto atpalaidavimo tablečių didžiausios ir mažiausios koncentracijų santykis sudaro mažiau kaip pusę doksazosino greito atpalaidavimo tablečių santykio. 

Stacionarioje būklėje doksazisino iš pailginti atpalaidavimo tablečių bioprieinamumas, palyginus su greito atpalaidavimo tabletėmis, buvo 54 % esant 4 mg dozei ir 59 % esant 8 mg dozei. Kartu vartojant maistą, absorbcija kiek padidėja, AUC 14 % didesnis ir C_max 23 % didesnis, nei vaistą vartojant nevalgius. Kartu vartojant maistą, C_min nesikeičia.

Pasiskirstymas:

Apytikriai 98% doksazosino surišama plazmos baltymų. Tūrinis pasiskirstymas: 1 litras/kg.

Biotransformacija:

Doksazosinas pirmiausia metabolizuojamas O-dimetilinimo ir hidroksilinimo būdu. Doksazosinas intensyviai metabolizuojamas ir išskiriama tik <5 % nepakitusio produkto.

Šalinimas:

Doksazocino klirensas – 1,3 ml/min/kg

Šalinimas iš plazmos dvifazis, terminalinis pusinio išskyrimo laikas – 22 valandos, ir tai yra pagrindas vartoti jį vieną kartą per dieną.

Senyviems žmonėms:

Farmakokinetiniai doksazosino pailginto atpalaidavimo tablečių tyrimai parodė, kad, palyginus su jaunesniais pacientais, senyviems žmonėms žymesnių pokyčių nebūna.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi:

Farmakokinetiniai doksazosino greito atpalaidavimo tablečių tyrimai parodė, kad gydant pacientus, kuriems yra inkstų pažeidimų, palyginus su pacientams, kuriems inkstų funkcija normali, žymesnių pokyčių nebūna.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi:

Yra tik riboti duomenys apie pacientus, kuriems yra kepenų pažeidimas, ir vaistinius preparatus, darančius įtaką metabolizmui kepenyse (pavyzdžiui, cimetidiną). Klinikinio tyrimo metu 12 pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų pakenkimas, išgėrus vieną dosazosino dozę AUC padidėjo 43%, o oralinis klirensas sumažėjo apytikriai 30%.

5.3 Ikiklinikiniai saugumo tyrimų duomenys

Įvertinus įprastinių ikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad kartotinės vaistinio preparato dozės žmonėms neturi specifinio toksinio, genotoksinio galimo kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio reprodukcijai. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąraša

Tabletės branduolys

Polietileno oksidas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Visų racematų α-tokoferolis

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Natrio stearilfumaratas

Butilhidroksitoluenas (E321)

Tabletės apvalkalas

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimeras

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Makrogolis

Titano dioksidas (E171).

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas 

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

PVC/PVdC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė.

Kartoninė dėžutė, kurioje yra 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 140 (10x14) pailginto atpalaidavimo tablečių.

Kalendorinė pakuotė, kurioje yra 28 arba 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Vienadozė pakuotė, kurioje yra 50 x 1 pailginto atpalaidavimo tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.