Irinotecan Teva

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Irinotecan Teva 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekviename mililitre yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg irinotekano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: sorbitolis (E420)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Koncentratas infuziniam tirpalui. 

Koncentratas yra skaidrus, bespalvis arba šiek tiek gelsvas, be matomų dalelių tirpalas.

pH:                              3,0 – 3,8

Osmoliariškumas:         300 – 310 mOsm/kg

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos 

Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymas:

• kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kurių progresavusiai ligai chemoterapija anksčiau netaikyta;
• monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais vaistiniais preparatais, įskaitant 5-fluorouracilą, buvo neveiksmingas.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio su epidermio augimo faktoriaus receptorių (EAFR) ekspresija gydymas kartu su cetuksimabu pacientams, kuriems gydymas citotoksiniais preparatais, įskaitant irinotekaną, buvo neveiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Metastazavusio gaubtinės arba tiesiosios žarnos vėžio pirmaeilis gydymas kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu. 

Metastazavusio gaubtinės arba tiesiosios žarnos vėžio pirmaeilis gydymas kartu su kapecitabinu ir bevacizumabu arba be jo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaistiniu preparatu gydomi tik suaugę žmonės.

Irinotecan Teva 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui (skiestas) yra infuzuojamas į periferinę arba centrinę veną.

Rekomenduojamas dozavimas

Anksčiau gydytų pacientų monoterapija

Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per 30 - 90 min. į veną kas tris savaites (žr. 4.4 bei 6.6 skyrius).

Kombinuota anksčiau negydytų pacientų terapija

Gydymo irinotekanu kartu su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) saugumas bei veiksmingumas nustatytas, minėtų vaistų vartojant toliau pateiktą chemoterapijos schemą (žr. 5.1 skyrių).

Irinotekano hidrochloridas su 5FU/FR vartojimo kas dvi savaites chemoterapijos schema

Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido dozė yra 180 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 2 savaites infuzuojama į veną per 30-90 min., po to į veną lašinama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo. 

Kaip dozuoti ir kokiu būdu skirti kartu vartojamą cetuksimabą, nurodyta šio vaistinio preparato charakteristikų santraukoje. 

Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kokia buvo gydyta paskutiniųjų ankstesnio gydymo vaistiniais preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, ciklų metu. Baigus cetuksimabo infuziją, irinotekano galima vartoti ne anksčiau kaip po valandos.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu skirti bevacizumabą, nurodyta bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Kartu vartojamo kapecitabino dozavimą ir vartojimo būdą žr. 5.1 skyriuje ir atitinkamuose kapecitabino preparato charakteristikų santraukos skyriuose.

Dozavimo priderinimas

Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui galima vartoti tik tada, kai visi nepageidaujami reiškiniai susilpnėja iki nulinio arba 1-ojo laipsnio pagal NVI BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrus toksiškumo kriterijus) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas.

Prieš pradedant kitą infuziją reikia mažinti irinotekano hidrochlorido ir 5FU (jeigu juo gydoma) dozę, atsižvelgiant į blogiausią nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių ankstesnės infuzijos metu, laipsnį. Infuziją reikia atidėti 1 - 2 savaitėms, kad išnyktų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Irinotekano hidrochlorido trihidrato ir/ar 5FU (jeigu juo gydoma) dozę reikia mažinti 15 - 20%, jeigu atsiranda šių nepageidaujamų reiškinių:

- toksinis poveikis kraujodarai: 4 laipsnio neutropenija, su karščiavimu susijusi neutropenija (3 - 4 laipsnio neutropenija ir 2 - 4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4 laipsnio);

- nehematologinis toksinis poveikis (3 - 4 laipsnio). 

Su irinotekanu vartojamo cetuksimabo dozę reikia keisti taip, kaip rekomenduojama pastarojo vaistinio preparato informacijoje.

Kaip keisti kartu su irinotekanu/5FU/FR vartojamo bevacizumabo dozę, nurodyta bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Vartojant kartu su kapecitabinu 65 metų ar vyresniems pacientams, atsižvelgiant į kapecitabino preparato charakteristikų santrauką, kapecitabino pradinę dozę rekomenduojama sumažinti ir vartoti 800 mg/m² du kartus per parą. Kaip keisti dozę, vartojant pagal vartojimo su kitais vaistiniais preparatais schemas, žr. kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje.

Gydymo trukmė

Irinotecan Teva koncentratu infuziniam tirpalui gydoma tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba atsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.

Ypatingos pacientų populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Monoterapija. Pacientams, kurių funkcionalumas yra £ 2, pradinę Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui dozę turi lemti bilirubino kiekis kraujyje (ne daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą). Pacientų, kuriems yra hiperbilirubinemija, ir kurių protrombino laikas didesnis nei 50%, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių), vadinasi, jiems yra didesnė toksinio poveikio kraujodarai rizika. Tokiems pacientams reikia kas savaitę tikrinti bendro kraujo tyrimo rodmenis.

- Pacientams, kurių bilirubino kiekis mažiau negu 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus.

- Pacientams, kurių bilirubino kiekis yra 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido dozė yra 200 mg/m² kūno paviršiaus.

- Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekano hidrochloridu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekano hidrochloridu kartu su kitais preparatais duomenų nėra.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, Irinotecan Teva koncentratu infuziniam tirpalui gydyti nerekomenduojama, kadangi preparato poveikis šios grupės pacientams netirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vyresnio amžiaus pacientams

Specifinių farmakokinetikos tyrimų senyviems žmonėms neatlikta. Kadangi tokių pacientų biologinė funkcija dažniau būna susilpnėjusi, jiems šio vaistinio preparato dozę reikia nustatyti atsargiai. Šios grupės pacientus gydymo metu reikia atidžiau prižiūrėti (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

- Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir/ar žarnų obstrukcija (žr. 4.4 skyrių).

- Padidėjęs jautrumas irinotekano hidrochlorido trihidratui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- Žindymo laikotarpis (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

- Daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą bilirubino kiekis (žr. 4.4 skyrių).

- Sunkus kaulų čiulpų nepakankamumas.

- Funkcionalumas pagal PSO > 2.

- Vartojimas kartu su jonažolių preparatais (žr. 4.5 skyrių).

- Geltonojo drugio vakcina: mirtinos generalizuotos reakcijos į vakciną rizika. 

Papildomos cetuksimabo, bevacizumabo ir kapecitabino kontraindikacijos nurodytos šių vaistinių preparatų informacijoje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Irinotecan Teva 20 mg/ml koncentratą infuziniam tirpalui galima vartoti tik specializuotose citotoksinės chemoterapijos skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui.

Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnį, žemiau nurodytais atvejais Irinotecan Teva koncentratu infuziniam tirpalui galima gydyti tik nustačius, kad laukiama gydymo nauda bus didesnė už galimą riziką:

- pacientus, kuriems rizikos veiksnių, ypač tuos, kurių funkcionalumas pagal PSO yra 2.

- tais retais atvejais, kai manoma, kad pacientas nesilaikys nepageidaujamų reiškinių valdymo rekomendacijų (prasidėjus vėlyvajam viduriavimui, nedelsiant pradėti ir ilgai vartoti preparatų nuo viduriavimo bei gerti daug skysčių). Tokiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje. 

Gydant vien irinotekano hidrochloridu, jo paprastai skiriama kas tris savaites. Vis dėlto, pacientams, kuriems būtinas atidesnis stebėjimas arba kuriems yra didelė sunkios neutropenijos pasireiškimo rizika, šio vaistinio preparato gali būti tikslinga vartoti kas savaitę (žr. 5.1 skyrių).

Vėlyvasis viduriavimas

Pacientą būtina informuoti apie vėlyvojo, t. y. prasidedančio, praėjus daugiau kaip 24 val. po Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui sulašinimo bet kuriuo metu iki kito gydymo ciklo, viduriavimo riziką. Taikant monoterapiją, pirmasis tuštinimasis skystomis išmatomis prasideda vidutiniškai penktą parą po Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui sulašinimo. Apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi nedelsdamas informuoti gydytoją ir tuoj pat pradėti jo skirtą gydymą.

Viduriavimo rizika yra didesnė pacientams, kurių pilvo ar mažojo dubens sritis anksčiau buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kuriems prieš pradedant gydyti buvo leukocitozė arba kurių funkcionalumas pagal PSO yra ≥ 2, bei moterims. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas pacientų, ypač tokių, kuriems yra neutropenija, gyvybei. 

Pirmą kartą pasituštinęs skystomis išmatomis pacientas turi nedelsdamas pradėti gerti daug skysčių, kuriuose yra elektrolitų, ir tinkamą gydymą nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų nuo viduriavimo bus paskirta tame skyriuje, kuriame infuzuojama Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui. Jų pacientas turi įsigyti išvykdamas iš ligoninės, kad viduriavimą galėtų gydyti iš karto, kai tik jis prasideda. Be to, apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi informuoti savo arba skyriaus, kuriame sulašinta Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui, gydytoją.

Šiuo metu rekomenduojama viduriavimą slopinti didelėmis loperamido dozėmis (pradžioje gerti 4 mg, vėliau - po 2 mg kas 2 val.). Toks gydymas, jo nekeičiant, tęsiamas dar 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Taip loperamido galima dozuoti ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, kadangi kyla paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų.

Jeigu viduriavimas yra susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), profilaktikai kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo reikia vartoti plataus antimikrobinio poveikio antibiotikų.

Papildant viduriavimo gydymą antibiotikais, viduriavimo stabdymui pacientą rekomenduojama guldyti į ligoninę, jeigu:

• viduriavimas yra susijęs su karščiavimu;
• viduriavimas yra sunkus (būtina į veną lašinti skysčių);
• pradėjus gydyti didele loperamido doze, viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val.

Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas.

Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Kraujodara

Gydant Irinotecan Teva koncentratu infuziniam tirpalui, rekomenduojama kas savaitę tikrinti bendro kraujo tyrimo rodmenis. Pacientą būtina informuoti apie neutropenijos riziką ir karščiavimo reikšmę. Pasireiškus su karščiavimu susijusiai neutropenijai (temperatūra > 38°C ir neutrofilų ≤ 1 000 ląstelių/mm³), pacientą reikia nedelsiant guldyti į ligoninę ir gydyti į veną injekuojamais plataus antimikrobinio poveikio antibiotikais.

Pacientams, kuriems atsirado sunkių kraujodaros sutrikimų, tolesnę dozę rekomenduojama mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Ligoniams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, yra didesnė infekcijos ir toksinio poveikio kraujodarai rizika. Pacientams, kuriems prasidėjo sunkus viduriavimas, reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Prieš pradedant gydyti irinotekanu ir prieš kiekvieną gydymo ciklą reikia ištirti kepenų funkciją.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis tampa 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis, todėl didėja toksinio poveikio kraujodarai rizika (žr. 5.2 skyrių). Tokiems ligoniams reikia kas savaitę tikrinti bendro kraujo tyrimo rodmenis. Apie pacientų, kurių bilirubino kiekis daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą žr. 4.3 skyrių.

Pykinimas ir vėmimas

Prieš kiekvieną irinotekano hidrochlorido infuziją rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Pykinimo ir vėmimo atvejų pasitaikė dažnai. Jei vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, gydymui pacientą reikia nedelsiant guldyti ligoninę.

Ūminis cholinerginis sindromas

Jei pasireiškia ūminis cholinerginis sindromas (jo požymiai yra ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, pvz., prakaitavimas, pilvo diegliai, ašarojimas, miozė, seilėtekis), reikia po oda švirkšti atropino sulfato (250 mikrogramų), išskyrus tuos atvejus, kai jo vartoti draudžiama dėl klinikos (žr. 4.8 skyrių).

Pacientus, kurie serga astma, gydyti reikia atsargiai. Pacientams, kuriems buvo ūmus ir sunkus cholinerginis sindromas, tolesnių irinotekano hidrochlorido dozių infuzijos metu rekomenduojamas profilaktinis gydymas atropino sulfatu.

Kvėpavimo sutrikimai

Intersticinė plaučių liga, kuriai būdingi plaučių infiltratai, gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, galimai susiję su intersticinės plaučių ligos pasireiškimu, yra toksinį poveikį plaučiams sukeliančių vaistinių preparatų vartojimas, radioterapija ir kolonijas stimuliuojančių faktorių vartojimas. Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai sekti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų.

Ekstravazacija

Turi būti imamasi atitinkamų saugumo priemonių, siekiant išvengti preparato ekstravazacijos (išsiliejimo į audinius). Infuzijos sritis turi būti stebima, ar neatsiranda uždegimo požymių. Atsiradus ekstravazacijos požymiams, rekomenduojama tą sritį plauti steriliu vandeniu ir šaldyti ledo kompresais.

Vyresnio amžiaus pacientai

Kadangi senyvų pacientų organų, ypač kepenų, funkcija dažniau būna susilpnėjusi, jiems parinkti irinotekano hidrochlorido dozę reikia atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų nepraeinamumas

Tokių pacientų Irinotecan Teva koncentratu infuziniam tirpalui gydyti negalima tol, kol žarnų obstrukcija neišnyks (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Irinotekano poveikis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, netirtas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Širdies sutrikimai

Po gydymo irinotekanu stebėti miokardo išemijos atvejai, ypač pacientams, sergantiems širdies liga, turintiems kitų žinomų širdies ligų rizikos veiksnių arba anksčiau gydytiems citotoksine chemoterapija (žr. 4.8 skyrių).

Taigi, rizikos veiksnių turintys pacientai turi būti atidžiai stebimi, reikia imtis veiksmų, siekiant sumažinti keičiamus rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, hipertenziją ir hiperlipidemiją).

Imunosupresinis poveikis/padidintas imlumas infekcijoms

Gyvų arba gyvų susilpnintų vakcinų skyrimas pacientams, kurių imunitetas nuslopintas skiriamų chemoterapijos preparatų, įskaitant irinotekaną, gali sąlygoti sunkias arba mirtinas infekcijas. Irinotekanu gydomų pacientų reikia vengti skiepyti gyva vakcina. Negyvos arba inaktyvintos vakcinos gali būti skiriamos; tačiau atsakas į tokias vakcinas gali būti nepakankamas.

Kitokios būklės

Kadangi šio vaistinio preparato sudėtyje yra sorbitolio, vaistinis preparatas netinka žmonėms, kuriems yra retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

Šio vaistinio preparato vienkartinėje dozėje yra mažiau negu 1 mmol (23 mg) natrio, todėl iš esmės jį galima laikyti preparatu be natrio.

Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir/ar vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, nedažnai buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir šoko atvejų.

Gydymo metu ir mažiausiai tris mėnesius po jo būtina naudoti kontraceptines priemones (žr. 4.6 skyrių).

Irinotekano vartojant kartu su stipriais citochromo P450 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu, paprastųjų jonažolių preparatais) gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl reikia vengti taip gydyti (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Negalima atmesti irinotekano sąveikos su nervo ir raumens sinapsių blokatoriais galimybės. Kadangi irinotekanas slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, vaistiniai preparatai, pasižymintys anticholinesteraziniu aktyvumu, gali ilginti suksametonio sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokuojamąjį poveikį ir silpninti nedepoliarizuojančio poveikio miorelaksantų sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokadą. 

Keli tyrimai parodė, kad kartu vartojami CYP 3A indukuojantys prieštraukuliniai preparatai (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis ar fenitoinas) mažina irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido ekspoziciją bei silpnina farmakodinaminį poveikį. Minėtų prieštraukulinių preparatų poveikį rodė SN-38 ir SN-38 gliukuronido AUC sumažėjimas 50% arba daugiau. Be citochromo P450 3A fermentų indukcijos, irinotekano ir jo metabolitų ekspozicija gali mažėti ir dėl gliukuroninimo bei išsiskyrimo su tulžimi padidėjimo.

Tyrimų rezultatai rodo, kad, gydant irinotekanu ir kartu ketokonazolu, 87% sumažėja aminopentano rūgšties darinio (angl. APC) AUC ir 109% padidėja SN-38 AUC, palyginti su gydymu vien irinotekanu.

Pacientus, irinotekano vartojančius kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais (pvz., ketokonazolu) arba indukuojančiais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar fenitoinu) vaistinių preparatų metabolizmą, veikiant citochromo P450 3A4 fermentams, reikia gydyti atsargiai. Irinotekano vartojant kartu su šio metabolizmo būdo inhibitoriais arba induktoriais, gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl reikia vengti taip gydyti (žr. 4.4 skyrių).

Vieno mažo (n = 5) tyrimo metu pacientų, 350 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozę vartojusių kartu su 900 mg paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) doze, kraujo plazmoje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija sumažėjo 42%, todėl paprastųjų jonažolių kartu su irinotekanu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

5-fluorouracilo ir folino rūgšties derinys kartu vartojamo irinotekano farmakokinetikai įtakos nedarė.

Atazanaviro sulfatas. Kartu skiriamas atazanaviro sulfatas, CYP3A4 ir UGT1A1 inhibitorius, turi potencialą didinti sisteminę SN-38 (aktyvaus irinotekano metabolito) ekspoziciją. Gydytojas, kartu skiriantis šiuos vaistinius preparatus, turi į tai atsižvelgti.

Visiems citotoksiniams preparatams dažnos sąveikos:

Antikoaguliantų vartojimas dėl padidėjusios trombozės rizikos sergant onkologinėmis ligomis yra dažnas. Jeigu skiriami antikoaguliantai, vitamino K antagonistai, reikalinga dažniau stebėti TNS – tarptautinį normalizuotą santykį (angl. INR) dėl siauro terapinio intervalo, didelio kraujo trombogeniškumo įvairavimo skirtingiems asmenims ir sąveikos tarp geriamų antikoaguliantų ir priešvėžinės chemoterapijos galimybės.

Vartoti kartu kontraindikuotina:

• Geltonojo drugio vakcina: mirtinų generalizuotų reakcijų į vakciną pavojus.

Vartoti kartu nerekomenduojama:

• Gyvos susilpnintos vakcinos (išskyrus geltonojo drugio): sisteminių, galimai mirtinų ligų (pvz., infekcijų) pavojus. Šis pavojus padidėja asmenims, kuriems jau yra imunosupresija.

 Naudoti inaktyvintas vakcinas, kai tokios yra (poliomielitas).

• Fenitoinas: traukulių paūmėjimo rizika dėl to, kad citotoksiniai vaistiniai preparatai mažina fenitoino absorbciją iš virškinimo trakto arba toksiškumo rizikos padidėjimas dėl fenitoino kepenų metabolizmo padidėjimo.

Atidumo reikalaujantis vartojimas kartu

• Ciklosporinas, takrolimuzas: išreikšta imunosupresija su limfoproliferacijos pavojumi.

Kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų įtaką irinotekano saugumui ir atvirkščiai, duomenų nėra. 

Vieno tyrimo (AVF2107 g) metu pacientų, gydomų irinotekanu, 5FU/FR (125 mg/m² irinotekano, 500 mg/m² 5-FU ir 20 mg/m² leukovorino, skiriamo kartotinais 6 savaičių ciklais, kuriuos sudarė 4 savaites kas savaitę skiriamas gydymas, po kurio sekė 2 savaičių pertrauka) ir kartu bevacizumabu arba be jo, kraujyje irinotekano koncentracija buvo panaši. Kiekvieno tiriamųjų grupėje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija buvo matuota maždaug 30 pacientų kraujyje. Irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu gydomų pacientų kraujyje ji buvo vidutiniškai 33 % didesnė, negu gydomų irinotekanu ir 5FU/FR deriniu. Kadangi koncentracija atskirų pacientų kraujyje labai skyrėsi ir mėginių kiekis buvo mažas, neaišku, ar stebėtą SN-38 koncentracijos padidėjimą sukėlė bevacizumabas. Šio tyrimo metu bevacizumabo grupėje šiek tiek dažniau pasireiškė nepageidaujami reiškiniai – 3-4 laipsnio viduriavimas ir leukopenija. Pacientams, gydomiems irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu, dažniau reikėjo mažinti irinotekano dozę.

Irinotekanu kartu su bevacizumabu gydomiems ligoniams, kuriems pasireiškia sunkus viduriavimas, leukopenija ar neutropenija, irinotekano dozę reikia mažinti taip, kaip nurodyta 4.2 skyriuje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Apie nėščių moterų gydymą irinotekano hidrochloridu reikiamų duomenų nėra.

Nustatyta, kad irinotekanas sukelia embriotoksinį ir teratogeninį poveikį gyvūnams (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais ir irinotekano veikimo mechanizmu, šios medžiagos negalima vartoti nėštumo metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Gydymo naudos ir galimos rizikos vaisiui santykis turi būti įvertintas kiekvienu individualiu atveju.

Vaisingo amžiaus moterys

Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo vaisingo amžiaus moterims ir vyrams būtina naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

Žindymo laikotarpis

Jauniklių maitinimo laikotarpiu pavartoto ¹⁴C irinotekano pateko į žiurkių pieną. Ar vaistinio preparato išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui gydymo irinotekano hidrochloridu metu kūdikio maitinimą krūtimi reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Duomenų apie irinotekano poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Gyvūnams dokumentuotas nepageidaujamas irinotekano poveikis palikuonių vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientą būtina perspėti, kad per pirmąsias 24 val. po Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui sulašinimo gali svaigti galva ir sutrikti regėjimas, ir patarti nevairuoti bei nevaldyti mechanizmų, jeigu tokių simptomų atsiranda.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Žemiau nurodytas nepageidaujamas irinotekano poveikis. Nėra įrodymų, kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų poveikį irinotekano saugumui, ir atvirkščiai. Gydant irinotekano ir cetuksimabo deriniu pasireiškęs papildomas nepageidaujamas poveikis buvo būdingas cetuksimabui (pvz., 88 % pacientų pasireiškė spuogus primenantis išbėrimas). Taigi, būtina perskaityti ir cetuksimabo informaciją. 

Informacija apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir bevacizumabo deriniu metu pateikiama bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Papildomos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios pasireiškė pacientams, gydytiems kapecitabinu kartu su irinotekanu, palyginti su pasireiškusiomis taikant kapecitabino monoterapiją arba kurios pasireiškė dažniau nei taikant monoterapiją kapecitabinu, buvo šios:

labai dažnos visų sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą: trombozė ar embolija;

dažnos visų sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą: padidėjusio jautrumo reakcija, širdies išemija ar infarktas;

dažnos 3 ir 4 sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą: febrilinė neutropenija. Išsamios informacijos apie nepageidaujamas reakcijas į kapecitabiną žr. kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje.

Papildomos 3 ir 4 sunkumo laipsnio nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios pasireiškė pacientams, vartojusiems kapecitabiną kartu su irinotekanu ir bevacizumabu, palyginti su pasireiškusiomis taikant monoterapiją kapecitabinu arba kurios pasireiškė dažniau nei taikant monoterapiją kapecitabinu, buvo šios:

dažnos 3 ir 4 sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą: neutropenija, trombozė/embolija, hipertenzija ir širdies išemija ar infarktas. Išsamios informacijos apie nepageidaujamas reakcijas į kapecitabiną ir bevacizumabą žr. kapecitabino ir bevacizumabo preparatų charakteristikų santraukose.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios, kaip manoma, yra arba gali būti susijusios su Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui vartojimu, pastebėtos 765 pacientams, gydytiems vien rekomenduojama šio preparato doze, t. y. 350 mg/m² kūno paviršiaus, bei 145 pacientams, kas dvi savaites vartojusiems rekomenduojamą jo dozę, t. y. 180 mg/m² kūno paviršiaus, kartu su 5FU/FR. 

Labai dažnos (≥ 1/10), dozę ribojančios Irinotecan koncentrato infuziniam tirpalui nepageidaujamos reakcijos yra vėlyvasis viduriavimas (prasidedantis, praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos) ir kraujo sutrikimai, įskaitant neutropeniją, anemiją ir trombocitopeniją.

Dažnai pastebėta laikino ūminio cholinerginio sindromo atvejų. Jį charakterizuojantys pagrindiniai simptomai yra ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, sloga, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, drebulys, bendrasis negalavimas, galvos svaigimas, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir padidėjęs seilėtekis. Jie pasireikšdavo per pirmąsias 24 val. po Irinotecan koncentrato infuziniam tirpalui sulašinimo. Šie simptomai išnykdavo, pavartojus atropino (žr. 4.4 skyrių).

Virškinamojo trakto sutrikimai

Vėlyvasis viduriavimas

Viduriavimas (prasidedantis praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos) – tai toksinis poveikis, dėl kurio reikia riboti irinotekano dozę.

Monoterapijos metu

20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo gydymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 14% pacientų. Laikotarpio mediana po Irinotecan koncentrato infuziniam tirpalui sulašinimo iki pirmojo tuštinimosi skystomis išmatomis pradžios buvo 5 paros.

Kombinuotosios terapijos metu

13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo gydymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 3,9% pacientų.

Pranešta apie nedažnus pseudomembraninio kolito atvejus. Vienas iš jų buvo bakteriologiškai dokumentuotas (Clostridium difficile).

Pykinimas ir vėmimas

Monoterapijos metu

Labai dažni.      Pykinimas ir vėmimas. Jie buvo sunkūs maždaug 10 % pacientų, gydytų vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Kombinuoto gydymo metu

Dažni.              Sunkus pykinimas ar vėmimas. Jie pasireiškė rečiau negu gydymo vienu preparatu metu (atitinkamai 2,1 % ir 2,8 % pacientų).

Dehidracija

Dažni.              Dehidracijos epizodai, susiję su viduriavimu ir (arba) vėmimu.

Nedažni.           Dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo skysčių netekusiems pacientams buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.

Kiti virškinimo trakto reiškiniai

Su irinotekano ir (arba) loperamido vartojimu susijęs vidurių užkietėjimas:

• monoterapijos metu – mažiau nei 10 % pacientų
• kombinuotos terapijos metu – 3,4 % pacientų.

Nedažni.           Žarnų obstrukcija, nepraeinamumas ar virškinimo trakto hemoragija.

Reti.                 Kolitas, įskaitant tiflitą, išeminį ir opinį kolitą, žarnų perforacija. Buvo simptominio ir besimptomio pankreatito atvejų, susijusių su gydymu irinotekanu. Kitas silpnas poveikis – tai anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas, simptominis arba besimptomis pankreatitas.

Kraujo sutrikimai

Dozę ribojantis toksinis poveikis yra neutropenija. Neutropenija buvo laikina ir nesunkėjanti; tiek monoterapijos, tiek kombinuotosios terapijos metu laiko mediana iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo buvo 8 paros.

Monoterapijos metu

Neutropenija pasireiškė 78,7% pacientų, kurių 22,6% ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³). Vertintų gydymo ciklų metu 18 % pacientų neutrofilų buvo mažiau nei 1000 ląstelių/mm³, įskaitant 7,6% atvejų, kai neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³. Neutrofilų kiekis paprastai tapdavo normalus per 22 paras.

6,2% pacientų (1,7% gydymo ciklų metu) pasireiškė karščiavimas ir kartu sunki neutropenija. Infekcijos epizodų buvo maždaug 10,3% pacientų (2,5% gydymo ciklų metu). Apie 5,3% pacientų (1,1% gydymo ciklų metu) jie buvo susiję su sunkia neutropenija, 2 pacientai dėl jos mirė.

Maždaug 58,7 % pacientų atsirado anemija (8 % jų hemoglobino buvo < 80 g/l, 0,9% - < 65 g/l).

Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm³) pasireiškė 7,4 % pacientų (1,8 % gydymo ciklų metu), įskaitant 0,9 % pacientų (0,2 % gydymo ciklų metu), kuriems trombocitų buvo ≤ 50 000 ląstelių/mm³.

Beveik visiems pacientams minėti pokyčiai per 22 dienas išnyko.

Kombinuotosios terapijos metu

82,5% pacientų atsirado neutropenija, 9,8% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³).

Vertintų gydymo ciklų metu 67,3% pacientų neutrofilų kiekis buvo mažesnis nei 1000 ląstelių/mm³, 2,7% jų neutrofilų buvo <500 ląstelių/mm³.

Neutrofilų kiekis paprastai tapdavo normalus per 7 - 8 paras.

3,4% pacientų (0,9% gydymo ciklų metu) atsirado karščiavimas, susijęs su sunkia neutropenija. Infekcijos epizodų buvo maždaug 2% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu), kurie maždaug 2,1% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu) buvo susiję su sunkia neutropenija, vienas pacientas nuo to mirė.

97,2% pacientų atsirado anemija (2,1% jų hemoglobino buvo < 8 g/100 ml).

32,6 % pacientų (21,8 % gydymo ciklų metu) nustatyta trombocitopenija (≤ 100 000 ląstelių/mm³).

Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm³) atvejų nebuvo.

Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, vienam pacientui pastebėta periferinė trombocitopenija, kuri buvo susijusi su antitrombocitinių antikūnų atsiradimu.

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni. Pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir širdies bei kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Ūminis cholinerginis sindromas

Sunkus trumpalaikis ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9 % pacientų monoterapijos metu ir 1,4 % pacientų kombinuotos terapijos metu. Svarbiausi simptomai, atsirandantys per pirmąsias 24 valandas po irinotekano hidrochlorido trihidrato infuzijos, yra ankstyvasis viduriavimas ir kiti įvairūs simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, negalavimas, svaigulys, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir seilėtekio padidėjimas. Jie išnyksta pavartojus atropino (žr. 4.4 skyrių).

Mažiau nei 10 % pacientų monoterapijos metu ir 6,2 % pacientų kombinuotos terapijos metu atsirado sunki astenija. Priežastinis ryšys su vartojamu irinotekanu gerai neištirtas.

6,2 % pacientų kombinuotos terapijos metu pasitaikė karščiavimas, kai nebuvo infekcijos ir sunkios neutropenijos.

Nedažni.           Infuzijos vietos reakcija.

Širdies sutrikimai

Reti.                 Hipertenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni.           Intersticinė plaučių liga, kuri reiškėsi plaučių infiltratais, dispnėja (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni.      Nuplikimas.

Nedažni.           Lengvos odos reakcijos.

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni.           Alerginės reakcijos.

Reti:                 Anafilaksinė reakcija, anafilaktoidinė reakcija.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai reti.        Laikinas kalbos sutrikimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas.       Raumenų spazmai, skeleto raumenų kontraktūros, parestezija.

Tyrimai

Kombinuotoji terapija:

Labai dažni.      Transaminazių kiekio padidėjimas, šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas, bilirubino kiekio padidėjimas pacientams, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių (padidėjimas buvo 1 arba 2 laipsnio)

Nedažni.           Transaminazių kiekio padidėjimas, šarminės forsfatazės kiekio padidėjimas, bilirubino kiekio padidėjimas (3 laipsnio)

Taikant monoterapiją, pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume laikinai šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino kiekis, atitinkamai 9,2%, 8,1% ir 1,8% pacientų. 

Nedidelis arba vidutinis laikinas kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume nustatytas 7,3% pacientų. Kombinuotosios terapijos metu laikinasis alanino, asparagino transaminazių, šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekio padidėjimas (1 arba 2 laipsnio) nustatytas atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% pacientų nesant progresuojančios metastazės į kepenis požymių. Laikinasis 3 laipsnio padidėjimas nustatytas atitinkamai 0%, 0%, 0% ir 1% pacientų. 4 laipsnio padidėjimo nestebėta. 

Labai retai pasitaikė amilazės ir (arba) lipazės kiekio padidėjimas. 

Retai pasitaikė dažniausiai su viduriavimu ir vėmimu susijusių hipokalemijos ir hiponatremijos atvejų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Yra pranešimų apie perdozavimą, kai buvo vartojamos maždaug du kartus didesnės nei rekomenduojamos gydomosios dozės; toks perdozavimas gali sąlygoti mirtį. Svarbiausios nepageidaujamos perdozavimo reakcijos buvo sunki neutropenija ir viduriavimas. Irinotekano priešnuodis nežinomas. Reikia pradėti maksimalų palaikomąjį gydymą, kad dėl viduriavimo neatsirastų dehidracijos, ir gydyti bet kokias infekcijos sukeltas komplikacijas. 

5. Farmakologinės savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti antinavikiniai preparatai,citostatikai, topoizomerazės I inhibitoriai ATC kodas – L01XX19

Eksperimentų duomenys

Irinotekanas yra pusiau sintetinis kamptotecino darinys. Tai – priešnavikinis preparatas, veikiantis kaip specifinis DNR topoizomerazės I inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė jį metabolizuoja į SN-38, kuris, kaip nustatyta, daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir yra labiau citotoksiškas kelioms pelių ir žmogaus navikų ląstelių linijoms. Kai irinotekanas ar SN-38 nuslopina DNR topoizomerazės I aktyvumą, pažeidžiama viena DNR spiralės vija, dėl to blokuojama DNR replikacijos šakutė ir sukeliamas citotoksinis poveikis. Paaiškėjo, kad šis citotoksinis poveikis priklauso nuo laiko ir yra specifiškas S-fazei.

In vitro tyrimų duomenimis, MDR glikoproteinas P irinotekano ir SN-38 reikšmingai neatpažįsta, ir šie junginiai pasižymi citotoksiniu aktyvumu prieš ląstelių linijas, kurios atsparios doksorubicinui ir vinblastinui.

Be to, in vivo irinotekanui būdingas platus antinavikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinomą, MA16/C krūtų adenokarcinomą, C38 ir C51 storosios žarnos adenokarcinomas) ir žmogaus ksenotransplantatus (Co-4 storosios žarnos adenokarcinomą, MX-1 krūtų adenokarcinomą, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomas). Irinotekanas aktyviai veikia navikus (atsparias vinkristinui ir doksorubicinui P388 leukemijas), kuriems būdinga MDR glikoproteino P raiška.

Šalia priešnavikinio, kitas svarbiausias farmakologinis irinotekano hidrochlorido poveikis yra acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas.

Klinikiniai duomenys

Monoterapijos metu (taikant antraeilį metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymą)

II ir III fazės klinikinių tyrimų metu 3 savaičių gydymo schema gydyta daugiau kaip 980 metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų, kuriems ankstesnis gydymas 5-FU buvo neveiksmingas. Irinotekano veiksmingumas vertintas 765 pacientams, kurių ligos progresavimas gydymo 5-fluorouracilu metu buvo dokumentuotas prieš įtraukiant į tyrimą.

NA: duomenų nėra

* Skirtumas statistiškai reikšmingas

II fazės tyrimų metu iš 455 pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 3 savaites, po 6 mėnesių gydymo be ligos progresavimo požymių buvo 30% pacientų, o išgyvenamumo mediana buvo 9 mėnesiai. Laiko mediana iki ligos progresavimo buvo 18 savaičių.

Be to, atlikti nelyginamieji II fazės tyrimai, kurių metu 304 pacientams 4 savaites iš eilės kas savaitę į veną per 90 minučių buvo lašinama 125 mg/m² kūno paviršiaus dozė, o po to daroma 2 savaičių pertrauka. Šių tyrimų metu laiko mediana, kuomet liga pradėjo progresuoti buvo 17 savaičių, o išgyvenamumo laiko mediana - 10 mėnesių. Panašus preparato saugumas nustatytas ir tyrimo, kurio metu 193 pacientams preparato į veną buvo lašinta kas savaitę; pradinė dozė buvo 125 mg/m² kūno paviršiaus. Tuštinimosi skystomis išmatomis pradžios mediana 11 diena.

Kombinuotosios terapijos metu (taikant pirmaeilį metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymą)

III fazės tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaites (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitę. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaites, buvo gydomi taip: pirmą gydymo ciklo dieną buvo lašinama 180 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano hidrochlorido koncentrato infuziniam tirpalui dozė, po jos - folino rūgštis (200 mg/m² kūno paviršiaus per 2 valandas į veną), o po to - 5-fluorouracilo (iš karto į veną švirkšta boliusu 400 mg/m² kūno paviršiaus dozė, po to 600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta į veną per 22 val.). Antrą dieną folino rūgštis ir 5-fluorouracilas vartoti tokiomis pačiomis dozėmis ir tokiu pačiu režimu. Pacientai, kuriems irinotekano hidrochlorido koncentrato infuziniam tirpalui buvo infuzuojama kas savaitę, 6 savaites buvo gydomi taip: pradžioje į veną buvo lašinama 80 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos - folino rūgštis (500 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 2 valandas), o po to - 5-fluorouracilas (2 300 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 24 valandas).

Tyrimo, kurio metu taikytas kombinuotasis gydymas dviem aukščiau aprašytais dozavimo režimais, irinotekano hidrochlorido koncentrato infuziniam tirpalui veiksmingumas vertintas 198 pacientams.

Vaistinių preparatų vartojant kas savaitę, sunkiai viduriavo 44 % pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, ir 25,6 % pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. Sunki neutropenija (neutrofilų < 500 ląstelių/mm³) atsirado 5,8 % pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, bei 2,4 % pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. 

Be to, pacientų, kurie vartojo irinotekano, 5FU ir FR derinio, funkcionalumas visiškai aiškiai pablogėjo vėliau negu pacientų, kurie vartojo FU ir FR derinio (p = 0,046).

Šio III fazės tyrimo metu gyvenimo kokybė vertinta pagal EORTC QLQ-C30 anketą (apklausos lapą). Tų pacientų, kuriems buvo infuzuota irinotekano, gyvenimo kokybė pablogėjo vėliau. Sveikatos būklė ir gyvenimo kokybė buvo, nors nedaug bei nereikšmingai, geresnė tų pacientų, kurie kartu su kitais preparatais vartojo irinotekano. Tai rodo, kad kompleksinės terapijos metu irinotekanas gali būti veiksmingas ir neveikti gyvenimo kokybės.

Irinotekaną derinat su cetuksimabu

EMR 62 202-013. Tai atsitiktinių imčių tyrimas su pacientais, sergančiais metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kuriems anksčiau metastazių gydymas netaikytas, kurio metu cetuksimabo derinys su irinotekanu ir 5-fluorouracilo/folino rūgšties (5-FU/FR) infuzija (599 pacientai) palygintas su chemoterapija vienu vaistiniu preparatu (599 pacientai). Grupei pacientų įvertinus KRAS geno būklę, 64 % pacientų nustatyti „laukinio tipo“ KRAS geno navikai.

Šio tyrimo metu gautų veiksmingumo duomenų suvestinė pateikta toliau esančioje lentelėje.

PI = pasikliautinasis intervalas

FOLFIRI = irinotekanas+5-FU/FR infuzija

OAD = objektyvaus atsako dažnis (pacientai, kuriems pasireiškia pilnas arba dalinis atsakas)

ILLNP = išgyvenimo laikotarpis, per kurį liga neprogresavo.

Irinotekaną derinat su bevacizumabu

Bevacizumabo, vartojamo kartu su irinotekanu, 5FU ir FR pirmaeiliam metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymui, veiksmingumas buvo nustatinėjamas III fazės atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu, atliktu dvigubai koduotu būdu aktyvioje kontrolėje (tyrimas AVF2107g). Gydymą irinotekano, 5FU ir FR deriniu papildžius bevacizumabu, statistiškai reikšmingai pailgėjo BI. Atsižvelgiant į BI, klinikinė nauda buvo pastebima visų specialių grupių pacientams, įskaitant grupes pagal amžių, lytį, funkcionalumą, pirminio naviko lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių bei metastazinės ligos trukmę. Taip pat žr. bevacizumabo charakteristikų santrauką. Tyrimo ACF2107g gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.

^a 5 mg/kg kūno svorio kas 2 savaitės

^b Palyginti su kontroline grupe

Irinotekaną derinant su kapecitabinu

Atsitiktinių imčių kontroliuojamojo III fazės tyrimo (CAIRO) duomenys patvirtino pirmaeilį pacientų, kurie serga metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydymą pradine 1000 mg/m² kapecitabino doze 2 savaites ir kas tris savaites kartu su irinotekanu. 820 pacientų atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir jiems buvo taikytas arba nuoseklus (n = 410), arba kombinuotas gydymas (n = 410). Nuoseklus gydymas – tai pirmaeilis gydymas kapecitabinu (1250 mg/m² du kartus per parą 14 dienų), antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m² pirmąją dieną) ir trečiaeilis gydymas kapecitabinu (1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m² pirmąją dieną). Kombinuotas gydymas – tai pirmaeilis gydymas kapecitabinu (1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) kartu su irinotekanu (250 mg/m² pirmąją dieną) (XELIRI) ir antraeilis gydymas kapecitabinu (1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m² pirmąją dieną). Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites. Taikant pirmaeilį gydymą, išgyvenimo laikotarpio mediana, kuomet liga neprogresavo, numatytų gydyti pacientų grupėje buvo 5,8 mėnesio (95% PI, 5,1‑6,2 mėnesio), taikant kapecitabino monoterapiją, ir 7,8 mėnesio (95% PI, 7,0‑8,3 mėnesio) XELIRI grupėje (p = 0,0002).

Išankstinė daugiacentrio atsitiktinių imčių kontroliuojamojo II fazės tyrimo (AIO KRK 0604) duomenų analizė patvirtino pirmaeilį pacientų, kurie serga metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydymą pradine 800 mg/m² kapecitabino doze 2 savaites ir kas tris savaites kartu su irinotekanu ir bevacizumabu. 115 pacientų atsitiktiniu būdu paskirti į gydymo kapecitabinu kartu su irinotekanu (XELIRI) ir bevacizumabu grupę ir vartojo: kapecitabiną (800 mg/m² du kartus per parą dvi savaites, po to daroma 7 dienų pertrauka), irinotekaną (200 mg/m² dozės 30 minučių infuzija pirmąją dieną kas 3 savaites) ir bevacizumabą (7,5 mg/kg dozės 30‑90 minučių infuzija pirmąją dieną kas 3 savaites). Iš viso 118 pacientų atsitiktiniu būdu paskirti į gydymo kapecitabinu kartu su oksaliplatina ir bevacizumabu grupę ir vartojo: kapecitabiną (1000 mg/m² du kartus per parą dvi savaites, po to daroma 7 dienų pertrauka), oksaliplatiną (130 mg/m² dozės 2 val. infuzija pirmąją dieną kas 3 savaites) ir bevacizumabą (7,5 mg/kg dozės 30‑90 minučių infuzija pirmąją dieną kas 3 savaites). Išgyvenamumas be ligos progresavimo 6-tą mėnesį numatytų gydyti pacientų grupėje buvo 80% (XELIRI kartu su bevacizumabu), palyginti su 74% (XELOX kartu su bevacizumabu). Bendrasis atsako dažnis (pilnas atsakas ir dalinis atsakas) buvo 45% (XELOX kartu su bevacizumabu), palyginti su 47% (XELIRI kartu su bevacizumabu).

Chemoterapija kartu su cetuksimabu po to, kai citotoksinis gydymas pagal dozavimo schemą, kurios sudėtyje buvo irinotekano, buvo neveiksmingas

Atlikti du klinikiniai kombinuotos chemoterapijos cetuksimabu kartu su irinotekanu veiksmingumo tyrimai. Kombinuotas gydymas buvo taikytas iš viso 356 pacientams, kuriems diagnozuotas metastazavęs gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys ir nustatyti EAFR, ir kuriems citotoksinė chemoterapija, kurios sudėtyje buvo irinotekano, buvo neveiksminga bei nustatytas rodmuo pagal Karnofskio veiklumo vertinimo skalę buvo ne mažesnis kaip 60 (bet dauguma atvejų rodmuo pagal Karnofskio veiklumo vertinimo skalę buvo ≥ 80).

EMR 62 202-007. Tai atsitiktinių imčių tyrimas, kurio metu cetuksimabo vartojimas kartu su irinotekanu (218 pacientų) buvo palygintas su cetuksimabo monoterapija (111 pacientų).

IMCL CP02-9923. Tai vienos grupės atviras kombinuoto gydymo tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai.

Veiksmingumo duomenų, gautų šių tyrimų metu, suvestinė pateikta toliau esančioje lentelėje.

PI = pasikliautinasis intervalas

LPPD = ligos progresavimo pristabdymo dažnis (pacientai, kuriems pasireiškė pilnas ar dalinis atsakas arba ligonio būklė buvo stabili bent 6 savaites)

OAD = objektyvaus atsako dažnis (pacientai, kuriems pasireiškė pilnas arba dalinis atsakas)

BIL = bendras išgyvenimo laikas

IBLP = išgyvenamumas be ligos progresavimo.

Pagal objektyvaus atsako dažnį (OAD), ligos progresavimo pristabdymo dažnį (LPPD) ir išgyvenamumą be ligos progresavimo (IBLP), kartu su irinotekanu vartojamas cetuksimabas buvo veiksmingesnis, palyginti su monoterapija cetuksimabu. Atsitiktinių imčių tyrimo duomenimis, įtakos bendram išgyvenamumui nenustatyta (santykinė rizika 0,91, p = 0,48).

Farmakokinetikos/farmakodinamikos duomenys

Svarbiausio toksinio irinotekano poveikio (pvz., leukopenijos dėl neutropenijos ir viduriavimo) stiprumas priklausė nuo nepakitusio irinotekano ir jo metabolito SN-38 ekspozicijos (AUC). Monoterapijos metu stebėta reikšminga koreliacija tarp toksinio poveikio kraujodarai (leukocitų ir neutrofilų kiekio sumažėjimo iki žemiausio lygmens) ar viduriavimo stiprumo ir bendro irinotekano bei metabolito SN-38 AUC dydžio.

Pacientai, kurių uridino difosfato gliukuronoziltranferazės (UGT1A1) aktyvumas sumažėjęs

Uridino difosfato gliukuronoziltranferazė 1A1 (UGT1A1) dalyvauja metabolinėje SN-38 inaktyvacijoje, kuomet aktyvus irinotekano metabolitas verčiamas neaktyviu SN-38 gliukuronidu (SN-38G). UGT1A1 genas yra labai polimorfiškas, dėl to skirtingų asmenų metabolinės galimybės yra skirtingos. Viena specifinė UGT1A1 geno variacija apima geno aktyvatoriaus srities polimorfizmą, žinomą kaip UGT1A1*28 variantas. Šis variantas ir kiti įgimti UGT1A1 ekspresijos nepakankamumai (tokie kaip Crigler-Najjar ir Gilbert'o sindromas) susiję su sumažėjusiu šio fermento aktyvumu. Metaanalizės duomenimis asmenims, kuriems yra Crigler-Najjar sindromas (1 ir 2 tipo), arba tiems, kurie yra homozigotiniai pagal UGT1A1-28 alelį (Gilbert’o sindromas) yra padidėjęs 3 ar 4 laipsnio kraujo sistemos toksiškumo pavojus, vartojant vidutines arba dideles vaisto dozes (>150  mg/m²). Ryšys tarp UGT1A1 genotipo ir irinotekano sukelto viduriavimo pasireiškimo nebuvo nustatytas.

Pacientams, kurie yra homozigotiniai pagal UGT1A1-28 turi būti skiriama įprastai taikoma pradinė irinotekano dozė. Tačiau šie pacientai turi būti stebimi dėl hematologinio toksiškumo. Jeigu ankstesnio gydymo metu pasireikė nepriimtinas kraujo sistemos toksiškumas, pacientams turi būti apsvarstyta   sumažintos dozės pritaikymo galimybė. Tikslūs dozės sumažinimo parametrai pacientų populiacijoje nėra žinomi ir tolesnių dozių modifikacijos gali būti apsvarstomos pagal individualią kiekvieno paciento toleranciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Išvadoms dėl UGT1A1 genotipavimo naudos padaryti šiuo metu duomenų nepakanka.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Irinotekano ir SN-38 (aktyvaus metabolito) farmakokinetika nustatinėta I fazės tyrimu, kurio metu 60 pacientų kas tris savaites į veną per 30 min. buvo lašinama rekomenduojama irinotekano dozė, t.y. 100 - 750 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Preparato eliminacija iš plazmos buvo dvifazė arba trifazė. Vidutinis klirensas plazmoje buvo 15 l/val./m², pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, (Vss) - 157 l/m²kūno paviršiaus ploto. Trifazės eliminacijos atveju pirmosios fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 12 minučių, antrosios fazės metu – 2,5 valandų, galutinės fazės metu – 14,2 valandų. SN-38 eliminacija iš kraujo plazmos buvo dvifazė, galutinės fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 13,8 valandų. Vidutinė didžiausia irinotekano ar SN-38 koncentracija kraujo plazmoje, atsiradusi rekomenduojamos 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės infuzijos pabaigoje, buvo atitinkamai 7,7 mikrogramo/ml ir 56 nanogramai/ml, vidutinis plotas po laiko ir koncentracijos kreive (AUC) – atitinkamai 34 mikrogramai.val./ml ir 451 nanogramas.val./ml. Atskirų žmonių organizme dideli farmakokinetinių parametrų skirtumai pastebėti daugiausia SN-38 metabolito.

Irinotekano farmakokinetinių savybių analizė atlikta, kai 148 pacientai, sergantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydyti įvairiais dozavimo režimais ir skirtingomis dozėmis II fazės tyrimų metu. Farmakokinetikos rodmenys, apytikriai apskaičiuoti, naudojant trijų skyrių modelį, buvo panašūs kaip ir nustatyti I fazės tyrimų metu. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 ekspozicija didėja proporcingai vartojamos CPT-11 dozės dydžiui ir kad jų farmakokinetika nepriklauso nuo ankstesnių gydymo ciklų skaičiaus ar dozavimo režimo.

In vitro maždaug 65 % irinotekano ir 95 % SN-38 jungiasi su kraujo plazmos baltymais.

Masės pusiausvyros ir metabolizmo tyrimai, atlikti vartojant ¹⁴C žymėto preparato, parodė, kad daugiau nei 50% į veną suleistos irinotekano dozės pasišalina nepakitusio preparato pavidalu, 33% išsiskiria su tulžimi bei pasišalina su išmatomis, 22% - išsiskiria su šlapimu.

Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12 % dozės:

• vykstant karboksilesterazės katalizuojamai hidrolizei, atsiranda aktyvus SN-38 metabolitas. SN-38 daugiausia eliminuojamas, sudarant jo gliukuronidą ir po to pasišalinant su tulžimi bei pro inkstus (mažiau nei 0,5% irinotekano dozės). Manoma, kad SN-38 gliukuronidas vėliau hidrolizuojamas žarnyne.
• vykstant nuo citochromo P450 3A fermentų priklausomai oksidacijai, sutrūksta išorinis piperidino žiedas, susidaro aminopentano rūgšties darinys (angl. APC) ir svarbiausias amino darinys (angl. NPC) (žr. 4.5 skyrių).

Kraujo plazmoje daugiausia būna nepakitusio irinotekano, mažiau APC, SN-38 gliukuronido ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu poveikiu.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra maždaug 40 % mažesnis. Tokių pacientų kraujo plazmoje preparato ekspozicija nuo 200 mg/m² kūno paviršiaus dozės būna panaši į tą, kuri atsiranda nuo 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės vėžiu sergančių pacientų, kurių kepenų funkcijos rodmenys normalūs, kraujyje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatyta, kad in vitro chromosomų aberacijos CHO ląstelėse ir in vivo pelių mikrobranduolių tyrimų metu irinotekanas ir SN-38 sukėlė mutageninį poveikį. Tačiau Ames testo metu mutageninio poveikio vaistinis preparatas nedarė.

Žiurkėms, kurioms 13 savaičių kartą per savaitę buvo duodama didžiausia 150 mg/m² kūno paviršiaus dozė (perpus mažesnė už dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), per 91 savaitę po preparato dozavimo pabaigos su vaisto vartojimu susijusių navikų neatsirado.

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas pelėms, žiurkėms ir šunims. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė kraujodarai ir limfinei sistemai. Šunims prasidėjo vėlyvasis viduriavimas, susijęs su žarnyno gleivinės atrofija ir židinine nekroze. Jiems pasireiškė ir alopecija.

Šie pokyčiai buvo laikini, sunkumas priklausė nuo dozės dydžio.

Reprodukcija

Irinotekanas buvo teratogeniškas žiurkėms ir triušiams, skiriant jo mažesne nei terapinė dozė žmogui. Žiurkėms, gydytiems gyvūnams gimusių jauniklių, turėjusių išorinių sklaidos trūkumų, vaisingumas buvo sumažėjęs. Morfologiškai normaliems jaunikliams to stebėta nebuvo. Vaikingoms žiurkėms stebėtas placentas svorio sumažėjimas, o palikuonims – sumažėjęs vaisiaus gyvybingumas ir elgsenos sutrikimų padažnėjimas.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sorbitolis (E420)

Pieno rūgštis

Natrio hidroksidas ir vandenilio chlorido rūgštis

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatkimštas flakonas

2 metai.

Flakoną pirmą kartą atkimšus, Irinotecan Teva koncentratą infuziniam tirpalui būtina vartoti nedelsiant.

Praskiesto 0,9 % natrio chlorido ar 5% gliukozės tirpalu preparato, laikomo kambario temperatūroje, fizinės ir cheminės savybės išlieka stabilios 24 val., o praskiesto 5% gliukozės tirpalu preparato, laikomo 2-8 °C temperatūroje, - 48 val.

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas yra atsakingas vartotojas. Paprastai ilgiau negu 24 val. 2-8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent preparatas buvo ruoštas/skiestas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Irinotecan Teva 40 mg/2 ml koncentratas infuziniam tirpalui

Vienas 2 ml arba 5 ml rudo stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio apsauga bei uždengtas raudonu polipropileno danteliu.

Irinotecan Teva 100 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui

Vienas 5 ml arba 8 ml rudo stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio apsauga bei uždengtas mėlynu polipropileno dangteliu.

Irinotecan Teva 300 mg/15 ml koncentratas infuziniam tirpalui

Vienas 20R rudo stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio apsauga bei uždengtas geltonu polipropileno dangteliu.

Irinotecan Teva 500 mg/25 ml koncentratas infuziniam tirpalui

Vienas 25R arba 37 ml rudo stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio apsauga bei uždengtas geltonu polipropileno dangteliu.

Pakuotės dydis

Kartono dėžutė, kurioje yra 1 ar 5 flakonai.

Flakonai gali būti padengti apsauginiu apvalkalu.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošti vartojimui ir tvarkyti Irinotecan Teva koncentratą infuziniam tirpalui, kaip ir kitus priešvėžinius preparatus, reikia atsargiai. Būtina naudoti akinius, veido kaukę ir pirštines. Nėščioms moterims dirbti su citotoksinėmis medžiagomis draudžiama.

Jeigu Irinotecan Teva koncentrato ar infuzinio tirpalo patenka ant odos, ją reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu. Jeigu Irinotecan Teva koncentrato ar infuzinio tirpalo patenka ant gleivinės, ją reikia nedelsiant nuplauti vandeniu.

Intraveninio tirpalo ruošimas

Irinotecan Teva koncentratą infuziniam tirpalui, kaip ir bet kokius injekcinius vaistus, būtina skiesti Aseptinėmis sąlygomis (žr. 6.3 skyrių).

Jeigu flakone arba praskiestame tirpale pastebima bet kokių nuosėdų, preparatą būtina sunaikinti, laikantis įprastinių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių.

Aseptinėmis sąlygomis graduotu švirkštu reikia iš flakono ištraukti reikiamą Irinotecan Teva koncentrato infuziniam tirpalui kiekį ir suleisti į infuzinį maišelį arba buteliuką, kuriame yra 250 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo arba 5% gliukozės tirpalo, po to infuzinį tirpalą gerai sumaišyti, sukiojant tarp rankų.

Atliekų tvarkymas

Visas medžiagas, naudotas skiedimui ir infuzijai, reikia tvarkyti, laikantis standartinių ligoninės darbo su citotoksinėmis medžiagomis procedūrų.