Zemplar

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zemplar 1 mikrogramas minkštosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje Zemplar 1 mikrogramo kapsulėje yra 1 mikrogramas pariklacitolio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje Zemplar 1 mikrogramo kapsulėje yra 0,71 mg etanolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Minkštoji kapsulė

1 mikrogramo kapsulė: ovali, pilka minkštoji kapsulė, su įspaudais ir ZA

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių pacientų antrinio hiperparatiroidizmo, susijusio su lėtiniu inkstų nepakankamumu (3-os ir 4-os stadijos lėtine inkstų liga) ir su lėtiniu inkstų nepakankamumu (5-os stadijos lėtine inkstų liga), kai pacientams atliekama hemodializė ar peritoninė dializė, profilaktika ir gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Lėtinė inkstų liga (LIL), 3-a ir 4-a stadijos

Zemplar kapsules reikia gerti vieną kartą per parą kasdien ar tris kartus per savaitę, vartojant po vieną kapsulę kas antrą parą.

Pradinė dozė

Pradinė Zemplar kapsulių dozė priklauso nuo pradinės intaktinio paratiroidinio hormono (iPTH) koncentracijos.

1 lentelė. Pradinė dozė

Dozės koregavimas

Dozė turi būti individualiai parenkama, atsižvelgiant į iPTH koncentraciją serume ar plazmoje, stebint kalcio ir fosforo koncentraciją serume. 2 lentelėje parodyta, kaip reikėtų koreguoti dozę.

2 lentelė. Dozės koregavimas

Pradėjus vartoti Zemplar kapsules ir dozės koregavimo metu reikia atidžiai stebėti kalcio koncentraciją serume. Jeigu nustatoma hiperkalcemija ar nuolat padidėjusi kalcio fosfato junginių koncentracija virš 55 mg²/dl² (4,4 mmol² /l²), galima mažinti kalcio turinčių fosfatų surišėjų dozę arba visai nutraukti jų vartojimą. Kitu atveju galima mažinti Zemplar dozę ar laikinai nutraukti jo vartojimą. Nutraukus vaisto vartojimą, po to, kai kalcio ir kalcio fosfato produktų koncentracija pasidaro normali, gydymą vėl pradėti mažesne doze.

Lėtinė inkstų liga (LIL), 5-a stadija

Zemplar kapsules reikia vartoti tris kartus per savaitę, kas antrą parą.

Pradinė dozė

Pradinė Zemplar kapsulių dozė mikrogramais apskaičiuojama pradinę iPTH koncentraciją (pg/ml) padalinus iš 60 [(pmol/l) padalinus iš 7], didžiausia pradinė dozė gali būti 32 mikrogramai.

Dozės koregavimas

Vėliau dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į iPTH, kalcio ir fosforo koncentraciją serume. Rekomenduojama parakalcitolio kapsulių dozę koreguoti pagal žemiau pateiktą formulę:

Dozė (mikrogramais) = paskutinė nustatyta iPTH koncentracija (pg/ml)
                                                            60

arba

Dozė (mikrogramais) = paskutinė nustatyta iPTH koncentracija (pmol/l)
                                                               7

Pradėjus gydymą, koreguojant dozę ir kartu pradedant vartoti stiprių P450 3A inhibitorių, reikia atidžiai stebėti kalcio ir fosforo koncentraciją serume. Jei nustatoma padidėjusi kalcio ar Ca x P junginių koncentracija serume, ir pacientas vartoja fosfatų surišėjus, kurių sudėtyje yra kalcio, reikia mažinti pastarųjų dozę ar visai nutraukti jų vartojimą, arba pacientui pradėti skirti fosfatų surišėją, kurio sudėtyje nėra kalcio.

Jei kalcio koncentracija serume > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) ar Ca x P > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²), ar iPTH £ 150 pg/ml, dozę reikia sumažinti 2-4 mikrogramais, atsižvelgiant į tai, kokia dozė gauta paskutinę nustatytą iPTH koncentraciją padalinus iš 60 (pg/ml) [iPTH koncentraciją padalinus iš 7 (pmol/l)]. Jeigu reikia tolesnės korekcijos, parikalcitolio kapsulių dozę reikėtų sumažinti ar nutraukti jų vartojimą, kol minėti rodikliai pasidarys normalūs.

Kai iPTH koncentracija pasiekia tikslinę (150-300 pg/ml), tam, kad ji stabilizuotųsi, gali prireikti nedaug, atsižvelgiant į individualų poreikį, koreguoti dozę. Tais atvejais, kai iPTH, Ca ar P koncentracija nustatoma rečiau nei kartą per savaitę, reikia skirti mažesnę pradinę dozę ir lėčiau ją didinti.

Ypatingos populiacijos

Kepenų pažeidimas:

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų pažeidimas, dozės koreguoti nereikia.

Nėra vartojimo patirties pacientams, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų transplantacija:

Pacientai su 3 ir 4 stadijos LIL ir antrine hiperparatiroze, kuriems persodinti inkstai, III fazės klinikinių tyrimų metu tirti nebuvo. Remiantis paskelbta literatūra, pradinė dozė ir dozės titravimo algoritmas pacientams po transplantacijos, esant 3 ir 4 LIL stadijoms ir antrinei hiperparatirozei, yra tokie patys kaip ir pacientams, kurie turi įgimtą 3 ar 4 stadijos LIL ir antrinę hiperparatirozę. Reikia atidžiai stebėti kalcio kiekį serume ir fosforo koncentraciją pradėjus gydymą, dozės titravimo laikotarpiu ir kartu vartojant stiprių citochromo P450 3A inhibitorių.

Vaikų populiacija:

Zemplar kapsulių saugumas ir efektyvumas vaikams iki 18 metų nenustatytas. Šiuo metu turimi duomenys pateikti 5.1 skyriuje, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų nėra pateikiama.

Senyviems pacientams:

Nestebėta jokių saugumo ar efektyvumo duomenų skirtumų tarp senyvų pacientų (65–75 metų amžiaus) ir jaunesnių pacientų, bet negalima atmesti galimybės, kad kai kurie senyvi asmenys bus jautresni vaistinio preparato poveikiui.

Vartojimo metodas

Zemplar galima vartoti valgant arba tarp valgių.

4.3 Kontraindikacijos

Parikalcitolio negali vartoti pacientai, kuriems pasireiškė vitamino D toksiniai reiškiniai, hiperkalcemija, ar yra padidėjęs jautrumas parikalcitoliui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Per daug slopinant paratiroidinį hormoną gali padidėti kalcio koncentracija serume, kas gali sukelti lėtos kaulų apykaitos ligą. Norint atitinkamai pakeisti fiziologinius procesus būtina stebėti pacientą ir koreguoti dozę pagal individualų poreikį.

Jei pasireiškia kliniškai reikšminga hiperkalcemija, o pacientui yra skiriama fosfatų surišėjų, kurių sudėtyje yra kalcio, reikia sumažinti pastarųjų preparatų dozę ar laikinai nutraukti jų vartojimą.

Lėtinė hiperkalcemija gali būti susijusi su generalizuota kraujagyslių kalcifikacija ir kita minkštųjų audinių kalcifikacija.

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fosfatų ar vitamino D, negalima vartoti kartu su parikalcitoliu, nes didėja hiperkalcemijos ir padidėjusios Ca x P junginių koncentracijos rizika (žr. 4.5 skyrių).

Bet kokios kilmės hiperkalcemija sunkina rusmenės (Digitalis) preparatų sukeltus toksinius reiškinius, todėl rusmenės preparatų kartu su parikalcitoliu skirti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Parikalcitolis, kaip ir kiti vitamino D receptorių aktyvatoriai, pacientams, kuriems dar nėra atliekama dializė, gali padidinti kreatinino koncentraciją serume [ir todėl sumažinti tikėtiną GFG (tGFG)], nekeičiant tikrojo glomerulų filtracijos greičio (GFG).

Ketokonazolą kartu su parikalcitoliu skirti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Įspėjimas dėl pagalbinių medžiagų:

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra nedidelis kiekis etanolio (alkoholio), t.y. mažiau nei 100 mg vienoje 1 mikrogramo, 2 mikrogramų kapsulėje, ir tai gali būti žalinga alkoholizmu sergantiems asmenims (žr. 2 ir 4.2 skyrius). Į tai reikia atkreipti dėmesį prieš vaisto skiriant nėščiosioms, žindyvėms, vaikams ir rizikos grupei priklausantiems pacientams, pvz., sergantiems kepenų ligomis ar epilepsija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ketokonazolas. Žinoma, kad ketokonazolas yra nespecifinis keleto citochromo P450 fermentų inhibitorius. Turimi in vivo ir in vitro duomenys rodo, kad ketokonazolas gali sąveikauti su parikalcitolį ir kitus vitamino D analogus metabolizuojančiais fermentais. Parikalcitolį kartu su ketokonazolu vartoti atsargiai. Kartotinių ketokonazolo dozių, jo vartojant po 200 mg du kartus per parą 5 dienas, poveikis parikalcitolio kapsulių farmakokinetikai buvo tirtas dalyvaujant sveikiems savanoriams. Parikalcitolio C_max nedaug kito, bet AUC_0-∞ padidėjo beveik dvigubai, kai kartu buvo vartojama ketokonazolo. Parikalcitolio vidutinis pusinės eliminacijos periodas, kartu vartojant ketokonazolo, buvo 17,0 val., lyginant su 9,8 val., kai vartota vien tik parikalcitolio (žr. 4.4 skyrių). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad išgėrus ar į veną sušvirkštus parikalcitolio, jo AUC_INF, dėl sąveikos su ketokonazolu, daugiausiai gali padidėti ne daugiau kaip du kartus.

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta. Bet kokios kilmės hiperkalcemija sunkina rusmenės (Digitalis) preparatų sukeltus toksinius reiškinius, todėl rusmenės preparatų kartu su parikalcitoliu skirti atsargiai.

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fosfatų ar vitamino D, negalima vartoti kartu su parikalcitoliu, nes didėja hiperkalcemijos ir padidėjusios Ca x P junginių koncentracijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Hiperkalcemijos riziką gali didinti didelės dozės preparatų, kurių sudėtyje yra kalcio, arba tiazidiniai diuretikai.

Kartu su vitamino D preparatais negalima vartoti preparatų, kurių sudėtyje yra magnio (pvz., antacidinių preparatų), nes gali pasireikšti hipermagnezemija.

Kartu su vitamino D preparatais negalima ilgai vartoti preparatų, kurių sudėtyje yra aliuminio (pvz., antacidinių preparatų, fosfatų surišėjų), nes gali padidėti aliuminio koncentracija kraujyje ir pasireikšti aliuminio sąlygoti toksiniai reiškiniai kaulams.

Vaistai, tokie kaip cholestiraminas, kurie sumažina riebaluose tirpių vitaminų absorbciją žarnyne, gali trukdyti Zemplar kapsulių absorbcijai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie parikalcitolio vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas, todėl parikalcitolio nėščiosioms vartoti negalima, išskyrus būtinus atvejus.

Žindymas

Nežinoma, ar parikalcitolis patenka į žmogaus pieną. Gyvūnų tyrimų metu nustatyta, kad nedidelis parikalcitolio ar jo metabolitų kiekis patenka į patelės pieną. Nuspręsti, ar toliau žindyti, ar nutraukti žindymą, arba, ar toliau vartoti Zemplar, ar nutraukti jo vartojimą, reikia atsižvelgiant į galimą žindymo naudą kūdikiui ir į galimą Zemplar naudą motinai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Zemplar gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Lėtinė inkstų liga, 3 ir 4 stadijos

Parikalcitolio kapsulių saugumas buvo vertintas trijuose 24 savaičių trukmės, dvigubai akluose, placebo kontroliuojamuose, daugiacentriniuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 220 3 ir 4 stadijos LIL sergančių pacientų. Tarp parikalcitolį vartojusių ir placebą gavusių pacientų grupių nenustatyta statistiškai reikšmingų hiperkalcemijos dažnio (Zemplar (2/106, 2 %) lyginant su placebo (0/111, 0 %)) ar padidėjusios kalcio fosfato junginių koncentracijos dažnio (Zemplar (13/106, 12 %) lyginant su placebo (7/111, 6 %)) skirtumų.

Dažniausiai parikalcitolį vartojusių pacientų grupėje registruota nepageidaujama reakcija buvo bėrimas, pasireiškęs 2 % pacientų.

3 lentelėje pagal MedDRA duomenų bazės organų klases, rekomenduojamus terminus ir dažnio apibūdinimą išvardyti visos klinikinius simptomus ar laboratorinius rodmenis paveikusios nepageidaujamos reakcijos, kurių priežastinis ryšys su parikalcitoliu vertintas bent kaip galimas. Dažnis apibūdintas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

3 lentelė. 3 ir 4 stadijos LIL klinikinių tyrimų metu registruotos nepageidaujamos reakcijos 

5 stadijos lėtinė inkstų liga

Parikalcitolio kapsulių saugumas buvo vertintas viename 12 savaičių trukmės, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame, daugiacentriniame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 88 5 stadijos LIL sergantys pacientai. Tarp parikalcitolį vartojusių ir placebą gavusių pacientų grupių nenustatyta statistiškai reikšmingų hiperkalcemijos dažnio Zemplar (1/61, 2 %) lyginant su placebo (0/26, 0,0 %) ar padidėjusios kalcio fosfato junginių koncentracijos dažnio Zemplar (6/61, 10 %) lyginant su placebo (1/26, 4 %) skirtumų.

4 lentelėje pagal MedDRA duomenų bazės organų klases, rekomenduojamus terminus ir dažnio apibūdinimą išvardytos visos klinikinius simptomus ar laboratorinius rodmenis paveikusios nepageidaujamos reakcijos, kurių priežastinis ryšys su parikalcitoliu vertintas bent kaip galimas. Dažnis apibūdintas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

4 lentelė. 5 stadijos LIL pagrindinio III fazės tyrimo metu registruotos nepageidaujamos reakcijos 

Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos registruotos Zemplar injekcinio tirpalo klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką, įskaitant Zemplar kapsulių poregistracinius klinikinius tyrimus. 

*Ši nepageidaujama reakcija buvo pastebėta tyrimo su pacientais, kuriems dar nėra atliekama dializė, metu (žr. 4.4 skyrių)

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pavartojus per daug Zemplar kapsulių gali pasireikšti hiperkalcemija, hiperkalciurija, hiperfosfatemija ir per didelis paratiroidinio hormono slopinimas. Panašūs sutrikimai gali pasireikšti kartu su Zemplar kapsulėmis vartojant per daug kalcio ir fosfatų.

Pacientų, kuriems pasireiškė kliniškai reikšminga hiperkalcemija, gydymas: reikia nedelsiant sumažinti parikalcitolio dozę arba laikinai nutraukti jo vartojimą bei skirti kalcio vartojimą ribojančią dietą, nutraukti kalcio papildų vartojimą, sudaryti sąlygas pacientui judėti, stebėti skysčių ir elektrolitų balansą, vertinti pakitimus elektrokardiogramoje (ypač svarbu rusmenės [Digitalis]) preparatais gydomiems pacientams) bei hemodializei ir peritoninei dializei naudojamą dializatą, ar jo sudėtyje nėra kalcio.

Vitamino D toksiniai reiškiniai ir simptomai, pasireiškę dėl hiperkalcemijos:

Ankstyvieji: silpnumas, galvos skausmas, mieguistumas, pykinimas, vėmimas, burnos sausmė, vidurių užkietėjimas, raumenų skausmas, kaulų skausmas ir metalo skonis burnoje. 

Vėlyvieji: anoreksija, sumažėjęs kūno svoris, konjunktyvitas (hiperkalcemijos sąlygotas), pankreatitas, fotofobija, rinorėja, niežulys, hipertermija, sumažėjęs libido, padidėjusi karbamido azoto koncentracija kraujyje, hipercholesterolemija, padidėjęs AST ir ALT aktyvumas, ektopinė kalcifikacija, hipertenzija, širdies aritmija, mieguistumas, mirtis ir, retai, aiški psichozė.

Reikia reguliariai tikrinti kalcio koncentraciją serume tol, kol ji pasidarys normali.

Nedaug parikalcitolio pašalinama dializės metu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – antiparatiroidiniai preparatai, ATC kodas – H05BX02

Veikimo mechanizmas 

Parikalcitolis yra sintetinis, biologiškai akyvus vitamino D kalcitriolio struktūros analogas, turintis modifikuotą šoninę grandine (D₂) ir A (19-nor) žiedą. Parikalcitolis, skirtingai negu kalcitriolis, yra selektyvus vitamino D receptoriaus (VDR) aktyvatorius. Parikalcitolis selektyviai didina VDR aktyvumą prieskydinėse liaukose, bet nedidina žarnyne esančių VDR aktyvumo bei mažiau veikia kaulų rezorbciją. Parikalcitolis taip pat aktyvuoja kalciui jautrius receptorius prieskydinėse liaukose. Taigi, parikalcitolis mažina paratiroidinio hormono (PTH) koncentraciją, nes slopina prieskydinės liaukos proliferaciją ir mažina PTH sintezę ir sekreciją, o kalcio ir fosforo koncentraciją veikia minimaliai, be to, gali tiesiogiai veikti kaulų ląsteles ir išsaugoti kaulų tūrį bei pagerinti mineralizacijos paviršių. Koregavus pakitusią PTH koncentraciją ir atstačius kalcio ir fosforo homeostazę, galima išvengti lėtinės inkstų ligos sąlygotos metabolinės kaulų ligos ar ją gydyti.

Klinikinis efektyvumas

3-4 stadijos lėtinė inkstų liga

Pagrindinis efektyvumo tikslas, kai bent du kartus iš eilės buvo stebėtas ³ 30 % iPTH koncentracijos sumažėjimas, lyginant su pradine verte, buvo pasiektas 91 % parikalcitolio kapsules vartojusių pacientų ir 13 % placebo grupės pacientų (p<0,001). Specifinės kaulų šarminės fosfatazės ir osteokalcino koncentracija serume reikšmingai sumažėjo (p<0,001) parikalcitolio kapsules vartojusiems pacientams, lyginant su placebo grupe, o tai susiję su antrinio hiperparatiroidizmo sąlygoto greito kaulų metabolizmo koregavimu. Pagal apskaičiuotą glomerulų filtracijos greitį (taikant MDRD formulę) ir kreatinino koncentraciją serume, inkstų funkcijos pablogėjimo nebuvo stebėta parikalcitolio kapsules vartojusiems pacientams, lyginant su placebą gavusiais pacientais. Parikalcitolio kapsules vartojusiems reikšmingai dažniau stebėtas baltymo šlapime sumažėjimas, nustatytas diagnostine juostele, lyginant su placebą gavusiais pacientais.

5 stadijos lėtinė inkstų liga

Pagrindinis efektyvumo tikslas, kai bent du kartus iš eilės buvo stebėtas ³ 30 % iPTH koncentracijos sumažėjimas, lyginant su pradine verte, buvo pasiektas 88 % parikalcitolio kapsules vartojusių pacientų ir 13 % placebo grupės pacientų (p < 0,001).

Zemplar injekcinio tirpalo (į veną) vaikams klinikinių tyrimų duomenys:

Į veną švirkščiamo Zemplar saugumas ir efektyvumas buvo tirtas 12 savaičių randomizuotame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo hemodializuojami galutiniu inkstų nepakankamumu sergantys 29 vaikai nuo 5 iki 19 metų amžiaus. Šeši jauniausi pacientai, kuriems skirtas gydymas Zemplar į veną, buvo 5-12 metų amžiaus. Pradinė Zemplar į veną švirkščiama dozė buvo 0,04 μg /kg 3 kartus per savaitę, jei pradinė iPTH koncentracija buvo mažesnė kaip 500 pg/ml, arba – 0,08 μg /kg 3 kartus per savaitę, jei pradinė iPTH koncentracija buvo ≥500 pg/ml. Į veną švirkščiamo Zemplar dozė buvo koreguojama po 0,04 μg/kg, atsižvelgiant į iPTH, kalcio ir Ca x P koncentraciją serume. Tyrimą baigė 67 % pacientų, kuriems į veną buvo švirkšta Zemplar, ir 14 % pacientų, kurie gavo placebą. 60 % asmenų, kuriems į veną buvo švirkščiama Zemplar, registruoti 2 iš eilės iPTH koncentracijos sumažėjimai 30 %, lyginant su pradine verte, o placebo grupėje – 21 % pacientų. Iš tyrimo buvo pašalintas 71 % placebo grupės pacientų, kadangi jiems per daug padidėjo iPTH koncentracija. Nei vienam asmeniui į veną švirkščiamo Zemplar grupėje ar placebą gavusiųjų grupėje nepasireiškė hiperkalcemija. Vartojimo patirties jaunesniems kaip 5 metų vaikams nėra.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Parikalcitolis absorbuojamas gerai. Po to, kai sveiki savanoriai išgėrė po 0,24 μg /kg parikalcitolio, vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas buvo maždaug 72 %; didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) po 3 valandų buvo 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), o plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC_0-¥) buvo 5,25 ng·h/ml (12,60 pmol·h/ml). Vidutinis absoliutus parikalcitolio biologinis prieinamumas hemodializuojamiems pacientams (HD) ir pacientams, kuriems atliekama peritoninė dializė (PD), buvo, atitinkamai 79 % ir 86 %, viršutinė 95 % patikimumo intervalo riba buvo, atitinkamai, 93 % ir 112 %. Sąveikos su maistu tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, metu nustatyta, kad parikalcitolio C_max ir AUC_0-∞ nesikeitė vaisto vartojant su riebiu maistu ar nevalgius. Todėl Zemplar kapsules galima vartoti neatsižvelgant į valgymo laiką.

Sveikiems savanoriams parikalcitolio C_max ir AUC_0-∞ didėjo proporcingai, kai dozė buvo nuo 0,06 iki 0,48 μg /kg. Pusiausvyrinė koncentracija po kartotinų kas dieną ar tris kartus per savaitę vartojamų dozių sveikiems savanoriams susidarė per septynias paras.

Pasiskirstymas

Didžioji dalis parikalcitolio jungiasi su plazmos baltymais (> 99 %). Parikalcitolio koncentracijos kraujyje ir parikalcitolio koncentracijos plazmoje santykis buvo vidutiniškai 0,54, kai koncentracija buvo nuo 0,01 iki 10 ng/ml (0,024 iki 24 pmol/ml), kas rodo, kad labai nedidelė dalis vaisto yra susijusi su kraujo ląstelėmis. Sveikiems savanoriams vidutinis menamas pasiskirstymo tūris po 0,24 μg /kg dozės buvo 34 litrai.

Biotransformacija

Išgėrus 0,48 μg /kg ³H-parikalcitolio dozę, didžioji dalis motininio junginio yra metabolizuojama, tik apie 2 % nepakitusio vaisto išsiskiria su išmatomis, o šlapime motininio junginio nenustatoma. Maždaug 70 % radioaktyvaus junginio išsiskyrė su išmatomis ir 18 % - su šlapimu. Didžiausią sisteminę koncentraciją sudaro motininis vaistas. Žmogaus plazmoje nustatyta nedidelė dviejų parikalcitolio metabolitų koncentracija. Vienas metabolitas yra 24(R)-hidroksiparikalcitolis, kito metabolito struktūra nenustatyta. 24(R)-hidroksiparikalcitolis in vivo žiurkių PTH slopinimo modelio metu buvo mažiau aktyvus už parikalcitolį.

Pagal in vitro duomenis, parikalcitolio metabolizme dalyvauja daug kepenų ir ne kepenų fermentų, taip pat ir mitochondrijų CYP24, CYP3A4 ir UGT1A4. Nustatyti metabolitai, kurie susidaro 24(R)-hidroksilinimo, taip pat 24,26- ir 24,28-dihidroksilinimo bei tiesioginės gliukuronidacijos metu.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams parikalcitolio pusinės eliminacijos periodas yra nuo penkių iki septynių valandų, kai dozė yra nuo 0,06 iki 0,48 μg /kg. Kumuliacijos laipsnis yra proporcingas pusinės eliminacijos periodui ir dozavimo dažniui. Hemodializės procedūra iš esmės neturi poveikio parikalcitolio eliminacijai.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Parikalcitolio farmakokinetika netirta vyresniems kaip 65 metų pacientams.

Vaikų populiacija

Parikalcitolio farmakokinetika netirta jaunesniems kaip 18 metų pacientams.

Lytis

Parikalcitolio farmakokinetika po vienkartinės 0,06-0,48 μg /kg dozės, tarp lyčių nesiskyrė.

Kepenų pažeidimas

Į veną švirkščiamo Zemplar tyrimo metu buvo lyginta parakalcitolio (0,24 μg /kg) kinetika tarp pacientų, kuriems buvo nesunkus (n = 5) ar vidutinio sunkumo (n = 5) kepenų pažeidimas (pagal Child-Pugh klasifikaciją), ir pacientų, kurių kepenų funkcija buvo normali (n = 10). Nesujungto parikalcitolio farmakokinetika buvo panaši visose šio tyrimo grupėse, nepriklausomai nuo kepenų funkcijos. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų pažeidimas, dozės koreguoti nereikia. Sunkaus kepenų pažeidimo įtaka parikalcitolio farmakokinetikai nebuvo tirta.

Inkstų pažeidimas

Parikalcitolio farmakokinetika po vienkartinės dozės buvo tirta pacientams, kurie sirgo 3 stadijos LIL, arba, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (n = 15, GFG = 36,9-59,1 ml/min/1,73 m²), pacientams, kurie sirgo 4 stadijos LIL, arba, kuriems buvo sunkus inkstų nepakankamumas (n = 14, GFG = 13,1- 29,4 ml/min/1,73 m²), ir pacientams, kurie sirgo 5 stadijos LIL arba galutiniu inkstų nepakankamumu [n = 14, kuriems atliekama hemodializė (HD), ir n = 8, kuriems atliekama peritoninė dializė (PD)]. Panašiai, kaip ir endogenino 1,25(OH)₂ D₃, išgerto parikalcitolio farmakokinetiką reikšmingai veikė inkstų pažeidimas, kaip parodyta 5 lentelėje. Lyginant su sveikais asmenimis, 3, 4, ir 5 stadijos LIL sergantiems pacientams buvo didesnis KL/F ir ilgesnis pusinės eliminacijos periodas.

5 lentelė. Pacientų, kuriems yra įvairaus sunkumo inkstų nepakankamumas, ir sveikų asmenų farmakokinetinių parametrų vidutinių verčių ± SN palyginimas

Išgėrus parikalcitolio kapsulių, 3-5 stadijos LIL sergančių pacientų parikalcitolio farmakokinetika buvo panaši. Todėl daugiau, nei rekomenduojama, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Pagrindinės reakcijos, stebėtos kartotinių dozių toksiškumo graužikams ir šunims tyrimuose, buvo tos, kurios pasireiškė dėl parikalcitolio kalcio koncentraciją didinančio poveikio. Reakcijos, kurios nebuvo aiškiai susijusios su hiperkalcemija, buvo sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių kiekis ir užkrūčio liaukos atrofija šunims bei pakitusios APTT vertės (padidėjusi šunims, sumažėjusi žiurkėms). Parikalcitolio klinikinių tyrimų metu baltųjų kraujo ląstelių pokyčių nebuvo stebėta.

Parikalcitolis neveikė žiurkių vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams. Didelės nėštumo metu skirtos kitų vitamino D preparatų dozės gyvūnams sukėlė teratogeninį poveikį. Patelėms toksinėmis dozėmis skirtas parikalcitolis veikė vaisiaus gyvybingumą, taip pat reikšmingai didino perinatalinio ir postnatalinio žiurkių jauniklių mirtingumo dažnį.

In vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimų duomenimis, parikalcitolis nesukėlė genotoksinio poveikio.

Graužikų kancerogeniškumo tyrimų metu nenustatyta nieko, kas rodytų padidėjusią riziką žmonėms.

Skirtos parikalcitolio dozės ir (ar) sisteminė ekspozicija buvo šiek tiek didesnės už terapines dozes ir (ar) sisteminę ekspoziciją.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Kapsulės turinys:

Vidutinės grandinės trigliceridai

Etanolis

Butilhidroksitoluenas

Kapsulės apvalkalas:

1 mikrogramo kapsulės:                             

Želatina                                                                                

Glicerolis                                                                              

Vanduo                                                                                    

Titano dioksidas (E171)                                  

Juodasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172) Geltonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis rašalas:

Propilenglikolis

Juodasis geležies oksidas (E172)

Polivinilacetato ftalatas

Makrogolis 400

Amonio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai uždaryti vaikų neatidaromais polipropileno dangteliais. Viename buteliuke yra 30 kapsulių. 

PVC/fluoropolimero/aliuminio lizdinės plokštelės, kuriose yra 7  kapsulės. Vienoje dėžutėje yra 1 arba 4 lizdinės plokštelės. Supakuota kartoninėse dėžutėse, kuriose yra 7 arba 28 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.