Fluorouracil Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluorouracil Accord 50 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 50 mg fluorouracilo (in situ susidariusios natrio druskos pavidalu).

Kiekviename 5 ml buteliuke yra 250 mg fluorouracilo.

Kiekviename 10 ml buteliuke yra 500 mg fluorouracilo.

Kiekviename 20 ml buteliuke yra 1000 mg fluorouracilo.

Kiekviename 50 ml buteliuke yra 2500 mg fluorouracilo.

Kiekviename 100 ml buteliuke yra 5000 mg fluorouracilo.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo pH yra 8,6‑9,4.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Fluorouracilas skiriamas gydant sekančias piktybines ir kitokias ligas:

• gydant metastazinį gaubtinės žarnos vėžį;
• kaip pagalbinis gydymas nuo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio;
• gydant pažengusį skrandžio vėžį;
• gydant pažengusį kasos vėžį;
• gydant pažengusį stemplės vėžį;
• gydant pažengusį ar metastazinį krūties vėžį;
• kaip pagalbinis gydymas nuo galimo operuoti pirminio invazinio krūties vėžio;
• gydant neoperuojamą lokaliai pažengusį galvos ir kaklo plokščialąstelinį vėžį, ankščiau negydytiems pacientams;
• gydant lokaliai recidyvuojantį arba metastazavusį galvos ir kaklo plokščialąstelinį vėžį.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

5-fluorouracilą galima skirti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam didelės gydymo citotoksiniais vaistais patirties. 

Gydymo metu pacientus reikia atidžiai ir dažnai stebėti. Prieš pradedant kiekvieną gydymą reikia atsargiai apsvarstyti gydymo keliamą pavojų ir teikiamą naudą kiekvienam pacientui.

5-fluorouraciląkeletą dienų galima skirti į veną kaip boliusinę injekciją, infuziją arba nepertraukiamą infuziją.

„Tai yra tik bendri patarimai. Norėdami gauti daugiau (naujesnių) rekomendacijų, žiūrėkite į vietinius ar tarptautinius vadovus.“ 

Vartojimas į veną 

5-fluorouracilo dozė ir gydymo schema priklauso nuo pasirinkto gydymo režimo, indikacijos, bendros paciento būklės ir ankstesnio gydymo. Gydymo režimai skiriasi skiriamu5-fluorouracilo deriniu su kitais citotoksiniais vaistais arba kartu vartojamos folino rūgšties doze.

Naudojamų ciklų skaičių turi nustatyti gydantis gydytojas, atsižvelgdamas į vietinius gydymo protokolus ir gaires, bei gydymo pasisekimą ir toleravimą atskiriems pacientams.

Pradinis gydymas turi būti skiriamas ligoninėje.

Toliau išvardytais atvejais dozę rekomenduojama mažinti.

1. Yra kacheksija.
2. 30 parų laikotarpiu iki fluorouracilo vartojimo buvo atlikta didelė operacija.
3. Kaulų čiulpų funkcija yra susilpnėjusi.
4. Yra kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas.

Prieš skiriant kiekvieną dozę suaugusiems ir senyviems žmonėms, gydomiems 5-fluorouracilu, reikia stebėti ar neatsiranda hematologinio (trombocitų, leukocitų ir granulocitų skaičius), virškinimo trakto (stomatitas, viduriavimas, kraujavimas iš virškinimo trakto) ir neurologinio toksiškumo, ir esant būtinybei, 5-fluorouracilo dozę galima sumažinti arba jos neskirti.

Vaisto dozės koregavimo arba nutraukimo būtinybė priklauso nuo nepageidaujamo poveikio pasireiškimo. Atsiradus hematologiniam toksiškumui, pvz., sumažėjus leukocitų skiačiui (≤ 3500/mm³) ir (arba) trombocitų skaičiui (≤ 100000/mm³), gali reikėti nutraukti gydymą. Gydymą atnaujinti gali gydytojas, atsižvelgdamas į klinikinę padėtį.

Gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys

5-fluorouracilas yra naudojamas gaubtinės ir tiesiosios žarnos gydymui keliuose gydymo režimuose. 5-fluorouracilą geriausia naudoti su folino rūgštimi. Plačiai naudojamuose gydymo režimuose 5-fluorouracilas ir folino rūgštis yra skiriami kartu su kitais chemoterapiniais vaistais, pvz., irinotekanu (FOLFIRI ir FLIRI), oksaliplatina (FOLFOX) arba ir su irinotekanu ir su oksaliplatina (FOLFIRINOX). 

Plačiai naudojama 5-fluorouracilo dozė svyruoja nuo 200-600mg/m² kūno paviršiaus ploto. Dozė taip pat priklauso no to, ar yra skiriama į veną kaip boliusinė injekcija, ar nepertraukiama infuzija.

Dozės schema tap pat priklauso nuo chemoterapijos režimo, ir 5-fluorouracilo dozę galima kartoti kas savaitę, du kartus į mėnesį arba kas mėnesį.

Ciklų skaičius priklauso nuo naudojamų gydymo režimų ir nuo klinikinio sprendimo, atsižvelgiant į gydymo sėkmę ir toleravimą.

Krūties vėžys

5-fluorouracilas yra plačiai naudojamas chemoterapijos režimuose derinant su ciklofosfamidu ir metotreksatu (CMF), arba epirubicinu, ciklofosfamidu (FEC), arba metotreksatu ir leukovorinu (MFL). Įprastinė dozė yra 500- 600 mg/m² kūno paviršiaus ploto, leidžiama į veną kaip boliusinė injekcija, ir kartojama kas 3–4 savaites, pagal poreikį. Taikant pagalbinį pirminio invazinio krūties vėžio gydymą, gydymas dažniausiai tęsiasi 6 ciklus.

Skrandžio vėžys ir skrandžio - stemplės jungties vėžys

Šiuo metu rekomenduojama priešoperacinė chemoterapija su ECF režimu (epirubicinas, cisplatina, 5-fluorouracilas). Rekomenduojama 5-fluorouracilo dozė yra 200 mg/m² kūno paviršiaus ploto per dieną, leidžiama kaip nepertraukiama intraveninė infuzija 3 savaites. Rekomenduojami 6 ciklai, tačiau tai priklauso nuo gydymo sėkmės ir nuo to, kaip pacientas toleruoja vaistą.

Stemplės vėžys

5-fluorouracilas yra plačiai naudojamas kartu su cisplatina; arba cisplatina ir epirubicinu; arba epirubicinu ir oksaliplatina. Dozė svyruoja tarp 200- 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto per dieną, leidžiama kaip nepertraukiama intraveninė infuzija keletą dienų, ir kartojama cikliškai, priklausomai nuo gydymo režimo.

Vėžiui, esančiam apatinėje stemplės dalyje, rekomenduojama priešoperacinė chemoterapija su ECF režimu (epirubicinas, cisplatina, 5-fluorouracilas). Rekomenduojama 5-fluorouracilo dozė yra 200 mg/m² kūno paviršiaus ploto per dieną, leidžiama kaip nepertraukiama intraveninė infuzija 3 savaites ir kartojama cikliškai.

Daugiau informacijos apie 5-fluorouracilo/cisplatinos administravimą kartu su spinduline terapija rasite literatūros šaltiniuose.

Kasos vėžys

5-fluorouracilą geriausia naudoti kartu su folino rūgštimi arba gemcitabinu. Dozė svyruoja nuo 200- 500 mg/m² kūno paviršiaus ploto per dieną, leidžiama į veną kaip boliusinė injekcija arba intraveninė infuzija, priklausomai nuo gydymo režimo ir kartojama cikliškai.

Galvos ir kaklo vėžys

5-fluorouracilą geriausia naudoti kartu su cisplatina arba karboplatina. Dozė svyruoja nuo600- 1200 mg/m² kūno paviršiaus ploto per dieną, leidžiama kaip nepertraukiama intraveninė infuzija keletą dienų ir kartojama cikliškai, priklausomai nuo gydymo režimo. 

Daugiau informacijos apie 5-fluorouracilo/cisplatinos arba karboplatinos administravimą kartu su spinduline terapija rasite literatūros šaltiniuose.

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientus, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama gydyti atsargiai. Gali reikėti mažinti dozę.

Vaikai

Fluorouracilo nerekomenduojama vartoti vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

Senyvi žmonės

Dozės koreguoti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas fluorouracilui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Fluorouracilo negalima vartoti toliau išvardytais atvejais.

• Yra sunki infekcinė liga (pvz., juostinė pūslelinė, vėjaraupiai).
• Pacientas labai nusilpęs.
• Yra kaulų čiulpų funkcijos susilpnėjimas, kurį sukėlė gydymas spinduliais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo vėžio.
• Navikas yra nepiktybinis.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Fluorouracilo (5-FU) negalima vartoti kartu su brivudinu, sorivudinu ir jų analogais. Brivudinas, sorivudinas ir jų analogai labai slopina 5-FU metabolizuojantį fermentą dihidropirimidino dehidrogenazę (DPD) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
• Fluorouracilo (5-FU) negalima skirti pacientams, kurie yra homozigotiniai dihidropirimidino dehidrogenazei.
• Nėščioms ir žindančioms moterims fluorouracilo vartoti griežtai draudžiama.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Rekomenduojama, kad fluorouracilo injekciją ar infuziją atliktų ar ją atidžiai prižiūrėtų kvalifikuotas gydytojas, turintis gydymo stipraus poveikio antimetabolitais patirties. Be to, vaistinio preparato infuzavimo ar švirkštimo metu bei po to turi būti įmanoma reguliariai stebėti klinikinį, biocheminį bei hematologinį poveikį.

Pradinio gydymo metu pacientas privalo gulėti ligoninėje.

Jei fluorouracilo vartojama taip kaip nurodyta, paprastai atsiranda leukopenija. Didžiausias leukocitų kiekio sumažėjimas paprastai atsiranda 7‑14 pirmojo gydymo kurso parą, tačiau kartais ir vėliau, pvz., po 20 parų. 30 parą leukocitų kiekis paprastai tampa normalus. Gydymo metu patariama kasdien nustatinėti trombocitų ir leukocitų kiekį. Jei trombocitų kiekis tampa mažesnis nei 100 000/mm³ arba leukocitų kiekis mažesnis nei 3 500/mm³, gydymą reikia nutraukti. Jeigu bendras leukocitų kiekis tampa mažesnis nei 2 000/mm³, ypač tuo atveju, jei yra granulocitopenija, pacientą reikia guldyti į atskirą apsaugotą ligoninės palatą ir imtis tinkamų sisteminės infekcijos profilaktikos priemonių.

Jeigu atsiranda pirmųjų burnos išopėjimo požymių ar pasireiškia nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui (atsiranda stomatitas, prasideda viduriavimas, kraujavimas iš virškinimo trakto) arba prasideda bet koks kraujavimas, gydymą fluorouracilu reikia nutraukti. Veiksmingos ir toksinį poveikį sukeliančios dozės santykis yra mažas, todėl kartu su terapiniu poveikiu dažniausiai pasireiškia ir tam tikro laipsnio nepageidaujamas poveikis. Dėl šios priežasties atrinkti pacientus bei nustatyti dozę būtina atsargiai. Pasireiškus sunkiam toksiškumui, gydymą reikia sustabdyti.

Jeigu yra inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas ar gelta, fluorouracilu būtina gydyti atsargiai. Po fluorouracilo pavartojimo buvo pavienių krūtinės anginos, patologinių pokyčių EKG bei retų miokardo infarkto atvejų. Ligonius, kuriems ankstesnio gydymo fluorouracilu kursų metu skaudėjo krūtinę arba kurie yra sirgę širdies liga, būtina gydyti atsargiai.

Fluorouracilo metabolizmui svarbi dihidropirimidino dehidrogenazė (DPD). Gauta pranešimų apie toksinio fluorouracilo poveikio sustiprėjimą ligoniams, kurių organizme DPD aktyvumas buvo sumažėjęs arba šio fermento kiekis buvo nepakankamas. Jei reikia, prieš gydymą 5-fluoropirimidinais būtina nustatyti fermento DPD aktyvumą. 

Nukleozidų analogai, pvz., brivudinas ir sorivudinas, veikiantys DPD aktyvumą, gali didinti fluoropirimidinų koncentraciją plazmoje bei stiprinti toksinį poveikį (žr. 4.5 skyrių), todėl tarp fluorouracilo ir brivudino, sorivudino ar jų analogų vartojimo būtina mažiausiai 4 savaičių pertrauka. Jei fluorouracilu gydomas ligonis netyčia pavartoja nukleozidų analogų, būtina imtis veiksmingų priemonių, kad būtų sumažintas toksinis fluorouracilo poveikis. Pacientą rekomenduojama nedelsiant guldyti į ligoninę. Rekomenduojama imtis visų sisteminės infekcijos ir dehidracijos profilaktikos priemonių.

Fluorouracilu gydomų ligonių nerekomenduojama skiepyti gyvomis vakcinomis, kadangi gali prasidėti sunki infekcinė liga, pacientas gali mirti. Ligoniai turi vengti kontakto su žmonėmis, neseniai skiepytais poliomielito virusų vakcina.

Pacientams nerekomenduojama ilgai būti saulėje, kadangi gali pasireikšti jautrumas šviesai.

Ligonius, kurių dubens sritis buvo švitinimas didele spindulių doze, fluorouracilu būtina gydyti atsargiai.

5-fluorouracilo ir folio rūgšties derinys 

Folio rūgštis gali padidinti arba pakeisti 5-fluorouracilo toksiškumo profilį. Dažniausiai pasireiškiantys sutrikimai, dėl kurių gali reikėti riboti vaisto dozę, yra leukopenija, mukozitas, stomatitas ir (arba) viduriavimas. Kai 5-fluorouracilas ir folino rūgštis yra vartojami derinyje, pasireiškus toksiškumui, fluorouracilo dozę reikia mažinti daugiau, negu vartojant vien tik fluorouracilą. Toksiniai poveikiaipastebėti pacientams, gydomiems vaistų deriniu, savo savybėmis buvo panašūs į tuos, kurie pasireiškė pacientams, gydomiems vien tik fluorouracilu.

Dažniau pastebimas toksinis poveikis virškinimo traktui ir jis gali būti sunkesnis ar net keliantis pavojų gyvybei (ypač stomatitas ir viduriavimas). Sunkiais atvejais gydymą 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi reikia nutraukti, ir pradėti palaikomąjį intraveninį gydymą. Pacientams reikia liepti pasikonsultuoti su savo gydytoju nedelsiant, jeigu atsiranda stomatitas (lengvos ar vidutinės formosišopėjimas) ir (arba) viduriavimas (vandeningos išmatos arba tuštinimasis), pasireiškiantys du kartus per dieną.

Ypatingai atsargiai reikia gydyti senyvo amžiaus arba nusilpusius pacientus, nes jiems gali būti padidėjęs sunkaus toksiškumo pavojus.

Vyrai ir vaisingo amžiaus moterys gydymo fluorouracilu metu ir 6 mėnesius po jo turi naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę. 

Pacientus, kartu vartojantiems fluorouracilo ir fenitoino, reikia reguliariai tirti, nes gali padidėti fenitoino koncentracija kraujo plazmoje.

Natris

Fluorouracilo injekcijoje BP yra 7,78 mmol (178,2 mg) natrio didžiausioje dienos dozėje (600 mg/m²). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurių maiste kontroliuojamas natrio kiekis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nustatyta, kad daug medžiagų biocheminiu būdu moduliuoja antinavikinį ar toksinį fluorouracilo poveikį. Dažniausiai vartojami tokį poveikį sukeliantys preparatai yra metotreksatas, metronidazolas, leukovorinas, interferonas alfa ir alopurinolis.

5-fluorouracilą vartojant kartu su folio rūgštimi, gali padidėti tiek 5-fluorouracilo veiksmingumas tiek toksiškumas. Gali sustiprėti šalutiniai poveikiai ir atsirasti sunkus viduriavimas. Skiriant 600 mg/m² fluorouracilo (intraveninė boliusinė injekcija kartą per savaitę) kartu su folio rūgštimi, buvo pastebėtas gyvybei pavojingas viduriavimas.

Skiriant kartu su kitais mielosupresiniais vaistais, būtina koreguoti dozę. Jei tuo pačiu metu taikoma, ar buvo taikoma spindulinė terapija, dozę gali reikėti sumažinti.Gali padidėti antraciklinų keliamas toksinis poveikis širdžiai.

Fluorouracilo nerekomenduojama vartoti kartu su klozapinu, kadangi didėja agranulocitozės rizika.

Nustatyta, kad pacientus, kurie sirgo burnos ir ryklės vėžiu ir buvo gydomi fluorouracilu ir cisplatina, dažniau ištiko galvos smegenų infarktas.

Pradėjus kelių pacientų, vartojusių stabilią varfarino dozę, gydymą fluorouracilu, labai pailgėjo protrombino laikas bei padidėjo TNS (angl. INR).

Fluorouracilo metabolizmui svarbus fermentas dihidropirimidino dehidrogenazė (DPD). Nukleozidų analogai pvz., brivudinas ir sorivudinas gali labai didinti5-FU arba kitų fluoropirimidinų koncentraciją plazmoje bei stiprinti toksinį poveikį. Todėl tarp fluorouracilo ir brivudino, sorivudino ar jų analogų vartojimo turi būti mažiausiai 4 savaičių pertrauka.

Jei reikia nustatyti DPD fermento veiklą, tai turi būti padaryta prieš pradedant gydymą 5- fluoropirimidinais.

Cimetidinas, metronidazolis ir interferonas gali padidinti 5-fluorouracilo koncentraciją plazmoje bei stiprinti jo toksinį poveikį.

Pacientų, vienu metu gydytų fenitoinu ir fluorouracilu, plazmoje padidėjo fenitoino koncentracija ir atsirado toksinio fenitoino poveikio simptomų.

Fluorouracilas stiprina kitų citostatinį poveikį sukeliančių preparatų bei gydymo spinduliais poveikį (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, gydytiemsciklofosfamidu, metotreksatu ir 5-fluorouracilu, pridėjus tiazidinių diuretikų, labiau sumažėjo granulocitų skaičius, negu tiems, kurie tiazidų negavo 

Toksiškumas kepenims (šarminių fosfatazių, transaminazių ar bilirubino kiekio padidėjimas) buvo dažnai pastebėtas pacientams, gydomiems 5-fluorouracilu kartu su levamizoliu. 

Buvo pranešta, kad pacientams, sergantiems krūties vėžiu, kombinuotas gydymas, naudojant ciklofosfamidą, metotreksatą, 5-fluorouracilą ir tamoksifeną, padidina tromboembolinių reiškinių pavojų.

Sunkus, gyvybei pavojų keliantis mukozitas gali atsirasti po gydymo vinorelbinu kartu su 5-fluorouracilu/folino rūgštimi. 

Ligonių, kurių imuninės sistemos funkcija yra susilpnėjusi, nerekomenduojama skiepyti gyvomis vakcinomis.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Tinkamų ir gerai kontroliuotų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta, tačiau buvo vaisiaus apsigimimų bei persileidimų atvejų.

Vaisingo amžiaus moterims reikia nurodyti gydymo fluorouracilu metu ir 6 mėnesius po jo nepastoti bei naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę (žr. 4.4 skyrių). Jei šio vaistinio preparato vartojama nėštumo laikotarpiu arba pacientė pastoja gydymo fluorouracilu metu, būtina ligonę informuoti apie galimą žalą vaisiui bei rekomenduoti atlikti genetinį tyrimą. Fluorouracilo nėštumo laikotarpiu galima vartoti tik tuo atveju, jei galima nauda moteriai yra didesnė už galimą žalą vaisiui.

Vaisingumas

Fluorouracilu gydomiems vyrams reikia pasakyti, kad gydymo fluorouracilu metu ir 6 mėnesius po jo negalima apvaisinti moters (žr. 4.4 skyrių). Reikia rekomenduoti prieš gydymą užkonservuoti spermos, nes gydymas fluorouracilu gali sukelti nevaisingumą visam laikui.

Žindymas

Ar fluorouracilo išsiskiria į moters pieną, nežinoma, todėl šiuo vaistiniu preparatu gydoma moteris maitinimą krūtimi turi nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Fluorouracilas gali sukelti nepageidaujamą poveikį, tokį kaip pykinimas ir vėmimas. Be to, galimi nepageidaujami reiškiniai, susiję su nervų sistema, bei regos pokytis, todėl gali sutrikti gebėjimas vairuoti bei valdyti sudėtingus mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio suskirstymas pagal atsiradimo dažnumą.

Labai dažni (≥1/10)

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Labai reti <1/10 000)

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni
Kaulų čiulpų slopinimas (poveikis prasideda 7-10 parą, stipriausias būna 9-14 parą ir išnyksta 21-28 parą), neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitozė, anemija ir pancitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai dažni
Bronchų spazmas, imuninės sistemos slopinimas kartu su infekcijos rizikos padidėjimu.

Reti

Generalizuota alerginė reakcija, anafilaksija, anafilaksinis šokas.

Endokrininiai sutrikimai

Reti

T4 (bendrojo tiroksino) padaugėjimas, T3 (trijodtironino) padaugėjimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni
Hiperurikemija.

Psichikos sutrikimai

Reti

Minčių susipainiojimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni
Nistagmas, galvos skausmas, galvos svaigimas, Parkinsono ligos simptomai, piramidiniai požymiai, euforija, somnolencija.
Labai reti
Leukoencefalopatijos simptomai, įskaitant ataksiją, ūminis smegenėlių sindromas, dizartrija, konfūzija, dezorientacija, miastenija, afazija, traukuliai ar koma pacientams, kurie vartoja didelę 5-fluorouracilo dozę, bei ligoniams, kurių organizme trūksta dihidropirimidino dehidrogenazės, inkstų funkcijos nepakankamumas.

Nežinomi

Gali atsirasti periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni
Stiprus ašarojimas, neryškus matomas vaizdas, akių judesių sutrikimas, regos nervo uždegimas, diplopija, regėjimo aštrumo sumažėjimas, fotofobija, konjunktyvitas, blefaritas, ektropionas, dakriostenozė.

Širdies sutrikimai

Labai dažni
Išeminiai pokyčiai EKG.
Dažni
Į krūtinės anginą panašus krūtinės skausmas.
Nedažni

Širdies ritmo sutrikimas, miokardo infarktas, miokardo išemija, miokarditas, širdies nepakankamumas, dilatacinė kardiomiopatija, kardialinis šokas.
Labai reti
Širdies sustojimas, staigi kardialinė mirtis.
Nepageidaujamų kardiotoksinių reiškinių dažniausiai atsiranda pirmojo gydymo ciklo metu arba per kelias valandas po jo. Kardiotoksinio poveikio rizika didesnė būna ligoniams, sergantiems išemine širdies liga ar kardiomiopatija.

Kraujagyslių sutrikimai

Reti
Smegenų, žarnyno bei periferinė išemija, Raynaud sindromas, tromboembolija, tromboflebitas/venų išsiplėtimas.

Nedažni

Hipotenzija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Nepageidaujami su virškinimo traktu susiję reiškiniai atsiranda labai dažnai bei gali būti pavojingi gyvybei. Mukozitas (stomatitas, ezofagitas, faringitas, proktitas), anoreksija, viduriavimas vandeningomis išmatomis, pykinimas, vėmimas.

Nedažni
Dehidracija, sepsis, virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas, audinių atsisluoksniavimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Kepenų ląstelių pažeidimas.

Labai reti

Kepenų nekrozė (buvo mirties atvejų), biliarinė sklerozė, cholecistitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni
Alopecija.
Ilgai ir didele doze nuolatinės infuzijos būdu gydomiems ligoniams buvo delnų ir pėdų eritrodizestezijos sindromo (plaštakų ir pėdų sindromo) atvejų.

Sindromas iš pradžių pasireiškia delnų ir pėdų dizestezija, vėliau atsiranda skausmas ir jautrumas. Atsiranda simetriškas plaštakų ir pėdų patinimas ir eritema.
Nedažni
Dermatitas, odos pokyčiai (pvz., odos sausumas, įtrūkimai, erozija, eritema, niežulys su makulopapuliniu išbėrimu), egzantema, dilgėlinė, jautrumas šviesai, odos hiperpigmentacija, hiperpigmentacijos ar depigmentacijos ruožai apie venas, nagų pokyčiai (pvz., difuzinė paviršinė melsva pigmentacija, hiperpigmentacija, nago distrofija, nago guolio skausmas ir sustorėjimas, paronichija) ir onicholizė.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni

Spermatogenezės ir ovuliacijos sutrikimai.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni
Žaizdų gijimo sulėtėjimas, kraujavimas iš nosies, nuovargis, bendrasis silpnumas, pavargimas, energijos stoka.

Nežinomi

Karščiavimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi nacionaline pranešimo sistema: VVKT prie LR SAM, Žirmūnų g. 139A, LT 09120, Vilnius,tel: 8 800 73568, faksas: 8 800 20131, el. paštas:NepageidaujamaR@vvkt.lt, interneto svetainė: www.vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo simptomai ir požymiai būna tokie patys, kaip ir nepageidaujamų reakcijų simptomai ir požymiai, tik jie būna sunkesni. Gali atsirasti toliau išvardytų reakcijų.

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas, kaulų čiulpų slopinimas (įskaitant trombocitopeniją, leukopeniją ir agranulocitozę) 

Perdozavimo atveju nutraukiamas vaistinio preparato vartojimas ir pradedamas palaikomasis gydymas (žr. 4.4 skyrių).

Specifinio priešnuodžio nėra.

Pacientams, kurie perdozavo fluorouracilo, bent 4 savaites reikia stebėti hematologinių tyrimų rodmenis. Atsiradus pakitimų, reikia pradėti atitinkamą gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC02

Fluorouracilas yra sudedamosios ribonukleino rūgšties dalies uracilo analogas. Manoma, kad šis preparatas veikia kaip antimetabolitas. Ląstelėje fluorouracilas virsta aktyviu deoksinukleotidu ir trikdo DNR sintezę, nes blokuoja timidilo rūgšties susidarymą iš deoksiuridilo rūgšties, veikiant ląsteliniam fermentui timidilato sintetazei. Be to, fluorouracilas gali trikdyti RNR sintezę.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną pavartotas fluorouracilas pasiskirsto organizmo skysčiuose ir per 3 valandas iš kraujo išnyksta. Po virtimo nukleotidu daugiausia preparato patenka į audinius, kurių ląstelės greitai dalijasi, bei į navikus. Fluorouracilas lengvai prasiskverbia į cerebrospinalinį skystį bei smegenų audinius.

Vidutinis pusinis į veną pavartoto fluorouracilo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 16 minučių, jis priklauso nuo dozės. Apytiksliai 15% į veną pavartotos vienkartinės dozės per 6 valandas išsiskiria nepakitusiu pavidalu (daugiau kaip 90% dozės išskiriama per pirmąją valandą). Likusi preparato dalis daugiausia metabolizuojama kepenyse: vykstant įprastoms fiziologinėms reakcijoms, susidaro neaktyvių uracilo metabolitų. Jei yra kepenų funkcijos sutrikimas, gali sulėtėti fluorouracilo metabolizmas, todėl gali tekti koreguoti dozę.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių duomenų nepateikiama, kadangi per daug klinikinio vartojimo metų buvo nustatytos klinikinės toksinės fluorouracilo savybės.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Natrio chloridas (pH koreguoti)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Fluorouracilas nesuderinamas su folio rūgštimi, karboplatina, cisplatina, citarabinu, diazepamu, doksorubicinu, droperidoliu, filgrastimu, galio nitratu, metotreksatu, metoklopramidu, morfinu, ondansetronu, parenteralinės mitybos produktais, vinorelbinu bei kitais antraciklinais.

Paruoštas tirpalas būna šarminis, todėl jo nerekomenduojama maišyti su rūgštiniais vaistais ar preparatais.

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas 

Tinkamumo laikas, jei buteliukas neatidarytas

2 metai.

Pirmą kartą atidarius buteliuką

Sunaudoti nedelsiant po atidarymo.

Tinkamumo laikas po atskiedimo

Atskiestas preparatas. Nustatyta, kad 5% gliukozės, 0,9% natrio chlorido injekciniu tirpalu ar injekciniu vandeniu atskiestas fluorouracilas, kai koncentracija yra 0,98 mg/ml, cheminiu bei fiziniu požiūriu 25°C temperatūroje išlieka stabilus 24 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia vartoti iš karto. Jeigu preparatas vartojamas ne iš karto, už atskiesto preparato laikymo laiką bei sąlygas atsako vartotojas, tačiau paprastai 2-8°C temperatūroje tirpalo negalima laikyti ilgiau kaip 24 valandas, nebent skiesta kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

Jei dėl laikymo žemesnėje temperatūroje atsiranda nuosėdų, prieš vartojimą šias nuosėdas reikia visiškai ištirpinti, pašildant iki 60º C temperatūros ir purtant.

Prieš vartojimą tirpalą reikia atvėsinti iki kūno temperatūros.

Jei tirpalas yra rudas ar tamsiai geltonas, jį reikia sunaikinti.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

5 ml tirpalo I tipo skaidraus stiklo buteliuke su guminiu uždoriu.

10 ml tirpalo I tipo skaidraus stiklo buteliuke su guminiu uždoriu.

20 ml tirpalo I tipo skaidraus stiklo buteliuke su guminiu uždoriu.

50 ml tirpalo I tipo skaidraus stiklo buteliuke su guminiu uždoriu.

100 ml tirpalo I tipo skaidraus stiklo buteliuke su guminiu uždoriu.

Pakuotės dydžiai

Pakuotė, kurioje yra vienas 5 ml buteliukas.

Pakuotė, kurioje yra vienas 10 ml buteliukas.

Pakuotė, kurioje yra vienas 20 ml buteliukas.

Pakuotė, kurioje yra vienas 50 ml buteliukas.

Pakuotė, kurioje yra vienas 100 ml buteliukas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Fluorouracil Accord pH yra 8,9, preparatas būna stabiliausias, kai pH yra 8,6‑9,4.

Fluorouracilas sukelia dirginamąjį poveikį, todėl reikia stengtis, kad šio preparato nepatektų ant odos ar gleivinės.

Darbo su citotoksinėmis medžiagomis nurodymai 

Fluorouracilo injekciją ar infuziją turi atlikti ar ją prižiūrėti kvalifikuotas gydytojas, turintis gydymo chemoterapiniais vaistais nuo vėžio patirties.

Vartojimas

Vartojimo nurodymai pateikti 4.2 skyriuje.

Ruošimas (rekomendacijos)

Kontaminacija

Jei preparato patenka ant odos ar akių, tas vietas reikia plauti dideliu kiekiu vandens ar fiziologinio tirpalo. Laikiną odos gėlimą galima šalinti 1% hidrokortizono kremu. Jei preparato patenka į akis, inhaliuojama ar nuryjama, būtina mediko konsultacija.

Jei preparato išpilama, su juo dirbantis žmogus turi užsimauti pirštines, užsidėti veido kaukę, akių apsaugą ir vienkartinę prijuostę bei surinkti išpiltą preparatą absorbuojamąja medžiaga, kuri turi būti laikoma tokiam darbui pritaikytoje patalpoje. Po to patalpą reikia išvalyti ir visa kontaminuotą medžiagą sudėti į citotoksinių atliekų maišelį ar dėžę ir hermetiškai uždaryti, kad būtų galima sudeginti.

Pirmoji pagalba

Kontaktas su akimis: nedelsiant plauti vandeniu ir kreiptis į medikus.

Kontaktas su oda: gerai nuplauti muilu ir vandeniu bei nusivilkti kontaminuotus drabužius.

Inhaliacija, nurijimas: kreiptis į medikus.

Naikinimas

Švirkštus, talpykles, absorbuojamąsias medžiagas, tirpalus bei bet kokias kitas kontaminuotas medžiagas būtina sudėti į storo plastiko maišelį ar kitokią nepralaidžią talpyklę, pažymėtą taip, kaip žymimi indai, skirti citotoksinėms atliekoms, ir sudeginti mažiausiai 700°C temperatūroje.

Cheminis inaktyvinimas galimas laikant 5% natrio hipochlorito tirpale 24 valandas.

a) Chemoterapinius preparatus ruošti vartoti turi tik profesionalai, išmokyti saugiai dirbti su tokiais preparatais. 

b) Tokios procedūros kaip miltelių tirpinimas ir tirpalo įtraukimas į švirkštą gali būti atliekamos tik tam pritaikytoje aplinkoje.

c) Šias procedūras atliekantis personalas turi tinkamai apsisaugoti: vilkėti specialius drabužius, mūvėti dvi poras pirštinių (vienas latekso ir vienas ant viršaus PVC), kadangi jos neleidžia prasiskverbti įvairiems antineoplastiniams preparatams, bei užsidėti akių apsaugą. Luerlock švirkštai ir priedai turi būti naudojami ir ruošiant citotoksinius preparatus, ir juos švirkščiant pacientui.

d) Nėščioms moterims dirbti su chemoterapiniais preparatais nerekomenduojama.

e) Prieš pradėdami darbą, susipažinkite su vietiniais reikalavimais.

Vartojimo instrukcija

Skiedikliai

Nustatyta, kad 5% gliukozės, 0,9% natrio chlorido injekciniu tirpalu ar injekciniu vandeniu atskiestas fluorouracilas, kai koncentracija yra 0,98 mg/ml, cheminiu bei fiziniu požiūriu 25°C temperatūroje išlieka stabilus 24 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia vartoti iš karto. Jeigu preparatas vartojamas ne iš karto, už atskiesto preparato laikymo laiką bei sąlygas atsako vartotojas, tačiau paprastai 2-8°C temperatūroje tirpalo negalima laikyti ilgiau kaip 24 valandas, nebent skiesta kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

Jei tirpalas yra rudas ar tamsiai geltonas, jį reikia sunaikinti.

Po pavartojimo tirpalo likutį būtina sunaikinti (tirpalą naudoti kelioms dozėms paruošti negalima).