Docetaxel Hospira

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Docetaxel Hospira 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 10 mg docetakselio.

Viename 2 ml buteliuke yra 20 mg docetakselio.

Viename 8 ml buteliuke yra 80 mg docetakselio.

Viename 16 ml buteliuke yra 160 mg docetakselio.

Kiekviename vienadoziame buteliuke yra 182 mg/ml (23% v/v) bevandenio etanolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba blankiai geltonos spalvos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Krūties vėžys

• Docetaxel Hospira vartojamas kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu tinkamo operuoti krūties vėžio, metastazavusio į limfmazgius, pagalbiniam gydymui pacientėms, sergančioms:
• tinkamu operuoti krūties vėžiu, metastazavusiu į limfmazgius;
• tinkamu operuoti krūties vėžiu, nemetastazavusiu į limfmazgius.

Pacientėms, sergančioms tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, pagalbinis gydymas gali būti taikomas tik tuo atveju, jei pagal tarptautinius ankstyvo krūties vėžio pradinio gydymo kriterijus, šioms pacientėms galima chemoterapija (žr. 5.1 skyrių).

Anksčiau citotoksiniais preparatais negydyto lokaliai progresavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su doksorubicinu.

• Lokaliai progresavusio arba metastazavusio krūties vėžio monoterapija tuo atveju, jeigu citotoksinė chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinas arba alkilinantis preparatas, buvo neveiksminga.
• Metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su trastuzumabu, jei nustatyta per didelė naviko HER 2 ekspresija, o metastazavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta.
• Lokaliai progresavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su kapecitabinu tuo atveju, jeigu citotoksinė chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinas, buvo neveiksminga.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

• Lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas tuo atveju, jeigu ankstesnė chemoterapija buvo neveiksminga.
• Anksčiau chemoterapiniais preparatais negydyto neoperuotino lokalaus progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas kartu su cisplatina.

Prostatos vėžys

• Hormonams atsparaus metastazavusio prostatos vėžio gydymas kartu su prednizonu ar prednizolonu.

Skrandžio adenokarcinoma

• Metastazavusios skrandžio adenokarcinomos, įskaitant skrandžio ir stemplės jungties adenokarcinomą, gydymas kartu su 5‑fluorouracilu, jei metastazavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta.

Galvos ir kaklo vėžys

• Lokaliai progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos gydymas kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Docetaxel Hospira galima vartoti tik į veną.

Docetakseliu galima gydyti tik skyriuose, specializuotuose gydyti citotoksine chemoterapija. Jo galima infuzuoti tik gydytojui, turinčiam gydymo priešvėžine chemoterapija kvalifikaciją, prižiūrint (žr. 6.6 skyrių).

Rekomenduojamas dozavimas

Gydant krūties vėžį, nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, skrandžio ar galvos ir kaklo vėžį, galima taikyti 3 parų premedikaciją geriamaisiais kortikosteroidų preparatais, pvz., 16 mg deksametazono paros doze (t. y. po 8 mg 2 kartus per parą), išskyrus atvejus, kai yra kontraindikacijų. Premedikaciją reikia pradėti likus parai iki docetakselio infuzijos (žr. 4.4 skyrių). Hematologinio toksiškumo rizikai mažinti galima taikyti profilaktinį gydymą G-CSF.

Docetakselio ir prednizono arba prednizolono deriniu gydant prostatos vėžį, rekomenduojama premedikuoti deksametazonu, kurio 8 mg dozę reikia gerti likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos (žr. 4.4 skyrių).

Reikiama Docetaxel Hospira dozė į veną lašinama 1 val. kas 3 savaitės.

Krūties vėžys

Adjuvantiniam operabilaus krūties vėžio, į limfmazgius metastazavusio ir į limfmazgius nemetastazavusio, gydymui rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 3 savaitės infuzuojama į veną, praėjus 1 val. po 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino ir 500 mg/m² kūno paviršiaus ciklofosfamido dozių pavartojimo. Iš viso taikomi 6 tokie gydymo ciklai (žr. ir poskyrį „Dozės keitimas gydymo metu“).

Lokalaus progresavusio arba metastazavusio krūties vėžio monoterapijai rekomenduojama docetakselio dozė yra 100 mg/m² kūno paviršiaus. Pirmaeilei terapijai 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia derinti su 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino doze.

Gydant docetakselio ir transtuzumabo deriniu, rekomenduojama 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę infuzuoti kas 3 savaitės, reikiamą transtuzumabo dozę - kas savaitę. Pagrindžiamojo docetakselio tyrimo metu docetakselio buvo pradėta infuzuoti kitą dieną po pirmos transtuzumabo dozės infuzijos. Kitos docetakselio dozės buvo infuzuojamos tuoj pat po transtuzumabo infuzijos, jeigu suleista transtuzumabo dozė buvo toleruojama gerai. Kaip transtuzumą dozuoti ir vartoti, nurodyta transtuzumabo charakteristikų santraukoje.

Gydant docetakselio ir kapecitabino deriniu, rekomenduojama kas 3 savaitės infuzuoti 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę, o kapecitabino skirti gerti po 1 250 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą (30 min. laikotarpiu po valgio) 2 savaites, po kurių daroma savaitės pertrauką. Kaip apskaičiuoti kapecitabino dozę, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, nurodyta kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pacientams, kuriems dėl nesmulkialąstelinio plaučių vėžio chemoterapija taikyta nebuvo, rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus, o tuoj pat po jos reikia per 30‑60 min. sulašinti 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozę. Pacientams, kuriems ankstesnė chemoterapija, kurios pagrindinis vaistinis preparatas buvo platinos preparatas, buvo neveiksminga, rekomenduojama taikyti monoterapiją 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze.

Prostatos vėžys

Rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. 5 mg prednizono arba prednizolono dozę reikia gerti 2 kartus per parą nepertraukiamai (žr. 5.1 skyrių).

Skrandžio adenokarcinoma

Rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per valandą, o po to per 1‑3 val. sulašinama 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė (abu vaistinius preparatus reikia lašinti tik pirmąją gydymo ciklo parą). Cisplatinos infuziją baigus, reikia per 24 val. nepertraukiamai infuzuoti po 750 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą 5 paras iš eilės. Tokį gydymo ciklą reikia kartoti kas 3 savaitės. Pacientui būtina premedikacija vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais bei tinkama hidracija, kadangi infuzuojama cisplatinos. Hematologinio toksiškumo rizikai mažinti reikia taikyti profilaktinį gydymą G-CSF (žr. ir poskyrį „Dozės keitimas gydymo metu“).

Galvos ir kaklo vėžys

Pacientui būtina premedikacija vėmimą slopinančiais preparatais ir tinkama hidracija (prieš ir po cisplatinos infuzijos). Hematologinio toksiškumo rizikai mažinti galima taikyti profilaktinį gydymą G--CSF. Tyrimų TAX 323 ir TAX 324 metu visiems docetakseliu gydomiems pacientams buvo taikytas profilaktinis gydymas antibiotikais.

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323)

Įvadiniam neoperabilios lokalios progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos (PGKK) gydymui rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną per valandą. Po jos pirmą gydymo ciklo parą į veną per valandą infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos penkias paras iš eilės nepertraukiamai infuzuojama po 750 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą. Toks gydymo ciklas kartojamas kas 3 savaitės. Iš viso taikomi 4 gydymo ciklai. Chemoterapiją baigus, pacientui reikia taikyti radioterapiją.

• Įvadinei chemoterapijai, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324)

Įvadiniam lokalios progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos (PGKK) gydymui (jeigu rezekcija techniškai yra neįmanoma, išgydymo chirurginiu būdu tikimybė yra maža arba jeigu siekiama išsaugoti organą) rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną per valandą pirmą gydymo ciklo parą. Po jos per 30 min.‑3 val. infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po to nuo pirmos iki ketvirtos ciklo gydymo paros nepertraukiamai infuzuojama po 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą. Toks gydymo ciklas kartojamas kas 3 savaitės. Iš viso taikomi 3 gydymo ciklai. Chemoterapiją baigus, pacientui reikia taikyti chemoradioterapiją.

Apie cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozės keitimą informacijos pateikta šių preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės keitimas gydymo metu

Bendrosios pastabos

Docetakselio galima infuzuoti tada, kai neutrofilų skaičius yra ³ 1 500 ląstelių/mm³. Jei gydymo docetakseliu metu pasireiškė febrilinė neutropenija, neutrofilų skaičius ilgiau kaip savaitę yra < 500 ląstelių/mm³, atsirado sunkių ar kumuliacinių odos reakcijų arba sunki periferinė neuropatija, reikia mažinti docetakselio dozę: 100 mg/m² kūno paviršiaus dozę mažinti iki 75 mg/m² kūno paviršiaus, 75 mg/m² kūno paviršiaus dozę - iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Jei minėtas reakcijas sukelia ir 60 mg/m² kūno paviršiaus dozė, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti.

Adjuvantinis krūties vėžio gydymas

Pagrindžiamojo tyrimo metu krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems adjuvantinio gydymo metu pasireiškė komplikuota neutropenija (įskaitant ilgalaikę neutropeniją, febrilinę neutropeniją ar infekciją), buvo rekomenduota visų tolesnių gydymo ciklų metu taikyti profilaktinį gydymą (pvz., 4‑11 gydymo ciklo paromis) G-CSF. Pacientams, kuriems tokia reakcija vis dar pasireiškia, reikia tęsti gydymą G-CSF ir docetakselio dozę sumažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus.

Vis dėlto gydymo metu neutropenija gali pasireikšti anksčiau, todėl ar taikyti gydymą G-CSF, reikia spręsti atsižvelgiant į individualią neutropenijos riziką ir dabartines rekomendacijas. Jeigu pasireiškia 3-ojo arba 4-ojo laipsnio stomatitas, docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus.

Derinant su cisplatina

Pacientams, kurie pradedami gydyti 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozės ir cisplatinos deriniu ir kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu mažiausias trombocitų skaičius buvo < 25 000 ląstelių/mm³ arba kuriems pasireiškė febrilinė neutropenija ar sunkus toksinis poveikis ne kraujui, kitiems gydymo ciklams docetakselio dozę reikia mažinti iki 65 mg/m² kūno paviršiaus. Kaip keisti cisplatinos dozę, nurodyta cisplatinos charakteristikų santraukoje.

Derinant su kapecitabinu

• Kaip keisti kapecitabino dozę, nurodyta kapecitabino charakteristikų santraukoje.
• Pacientams, kuriems pirmą kartą atsiranda 2-ojo laipsnio toksinis poveikis, kuris išsilaiko iki kito gydymo docetakselio ir kapecitabino deriniu ciklo pradžios, gydymą reikia atidėti tol, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0‑1 laipsnio, o po to gydyti visa (100%) įprastine docetakselio doze.
• Pacientams, kuriems bet kuriuo gydymo ciklo laikotarpiu antrą kartą pasireiškė 2-ojo laipsnio toksinis poveikis arba pirmą kartą atsirado 3-ojo laipsnio toksinis poveikis, gydymą reikia atidėti tol, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0‑1laipsnio, o po to gydyti 55 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze.
• Jeigu ir po to vėl pasireiškia minėtas toksinis poveikis arba atsiranda bet koks 4-ojo laipsnio toksinis poveikis, gydymą docetakseliu reikia nutraukti.

Kaip keisti transtuzumabo dozę, nurodyta transtuzumabo charakteristikų santraukoje.

Derinant su cisplatina ir 5-fluorouracilu

Jeigu nepaisant G-CSF vartojimo pasireiškia febrilinės neutropenijos epizodas, ilgalaikė neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcija, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Jeigu ir po to atsiranda komplikuotos neutropenijos epizodų, 60 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 45 mg/m² kūno paviršiaus. Jeigu atsiranda 4-ojo laipsnio trombocitopenija, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Kitų gydymo docetakseliu ciklų negalima taikyti tol, kol neutrofilų skaičius netaps > 1 500 ląstelių/mm³, trombocitų - > 100 000 ląstelių/mm³. Jeigu minėtas toksinis poveikis išsilaiko, gydymą docetakseliu reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Rekomenduojamas dozės keitimas dėl toksinio poveikio viršinimo traktui pacientams, gydomiems docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu.

Kaip keisti cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozę, nurodyta šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

Pagrindžiamojo tyrimo metu docetakseliu gydant neoperabilią lokalią progresavusią PGKK pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (įskaitant ilgalaikę neutropeniją, febrilinę neutropeniją ar infekciją), šios komplikacijos profilaktikai visų tolesnių gydymo ciklų metu buvo rekomenduota vartoti G-CSF (pvz., 6‑15 gydymo ciklo parą).

Specialių grupių ligoniai

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Remiantis docetakselio farmakokinetikos duomenimis, gautais gydymo vien 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze metu, pacientams, kuriems transaminazės (AST ir (arba) ALT) kiekis yra daugiau negu 1,5 karto didesnis už didžiausią leistiną normos reikšmę (DLNR) ar šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR, rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujo serume didesnis už DLNR ir (arba) ALT ir AST kiekis daugiau negu 3,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 6 kartus didesnis už DLNR, dozės mažinimo rekomendacijų pateikti galimybės nėra, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Pacientai, kurių ALT ir (arba) AST kiekis buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR ir bilirubino kiekis daugiau negu vieną kartą didesnis už DLNR, į pagrindžiamąjį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakselio, cisplatinos ir 5‑fluorouracilo deriniu, nebuvo įtraukti. Tokiems pacientams dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybės, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Apie kitų būklių, išvardytų indikacijų skyriuje, gydymą docetakselio deriniu su kitais preparatais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra.

Vaikai ir paaugliai. Vartojimo patirtis vaikams ir paaugliams yra ribota.

Senyvi žmonės. Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, nėra specialių nurodymų, kaip vaistinio preparato vartoti senyviems žmonėms. Docetakselį derinant su kapecitabinu, 60 metų ir vyresniems žmonėms rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė yra 75 % rekomenduojamos (žr. kapecitabino charakteristikų santrauką).

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas docetakseliui arba bet kuriai pagalbinei Docetaxel Hospira medžiagai.
• Prieš pradedant gydyti neutrofilų skaičius <1500 ląstelių/mm³.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, kadangi apie tokių pacientų gydymą duomenų nėra (žr. 4.2ir 4.4 skyrius).

Gydant Docetaxel Hospira deriniu su kitais vaistiniais preparatais, taikomos ir jų vartojimui nustatytos kontraindikacijos.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant krūties vėžį arba nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, skysčių susilaikymo dažnį ir sunkumą bei padidėjusio jautrumo reakcijų sunkumą gali sumažinti trijų parų premedikacija geriamaisiais kortikosteroidais, pvz., 16 mg deksametazono paros doze (t.y. po 8 mg 2 kartus per parą), kurių reikia pradėti gerti, jeigu nėra kontraindikacijų, likus parai iki docetakselio infuzijos. Gydant prostatos vėžį, premedikacijai reikia vartoti po 8 mg deksametazono, likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos (žr. 4.2 skyrių).

Kraujo pokyčiai

Dažniausia docetakselio nepageidaujama reakcija yra neutropenija. Daugiausiai neutrofilų kiekis sumažėja praėjus vidutiniškai 7 paroms po vaistinio preparato infuzijos, tačiau jeigu iki tol buvo taikytas stiprus gydymas, šis intervalas gali būti trumpesnis. Visiems docetakseliu gydomiems ligoniams reikia dažnai matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Kitą docetakselio dozę galima infuzuoti tik tada, kai neutrofilų skaičius tampa ³ 1 500 ląstelių/mm³ (žr. 4.2 skyrių).

Jei gydymo docetakseliu metu pasireiškia sunki neutropenija (7 paras arba ilgiau neutrofilų skaičius yra < 500 ląstelių/mm³), tolesniems gydymo ciklams rekomenduojama mažinti dozę arba imtis tinkamų simptominių gydymo priemonių (žr. 4.2 skyrių).

Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo bei docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido (TAC) deriniu gydomiems pacientams, kuriems buvo taikytas profilaktinis gydymas G-CSF, febrilinės neutropenijos ir su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis. Minėtu deriniu gydomiems pacientams reikia taikyti profilaktinį gydymą G-CSF, kad sumažėtų komplikuotos neutropenijos (febrilinės neutropenijos, ilgalaikės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos) rizika. Minėtu deriniu gydomus ligonius reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos, ypač pirmos ir antros infuzijos metu. Pradėjus docetakselio infuzuoti, padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti per kelias minutes, todėl būtina turėti priemonių hipotenzijai ir bronchų spazmui šalinti. Dėl lengvų padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų, pvz., veido ir kaklo paraudimas ar lokalizuota odos reakcija, gydymo nutraukti nereikia. Jei pasireiškia sunkios reakcijos, pvz., sunki hipotenzija, bronchų spazmas arba generalizuotas išbėrimas (eritema), docetakselio infuziją būtina nedelsiant nutraukti ir pradėti pacientą tinkamai gydyti. Pacientus, kuriems pasireiškė sunki padidėjusio jautrumo reakcija, gydymo docetakseliu atnaujinti negalima.

Odos reakcijos

Buvo lokalizuotos galūnių odos (delnų ir padų) eritemos, susijusios su edema ir vėlesne deskvamacija, atvejų. Buvo pranešimų apie sunkius simptomus, pvz., išbėrimą, po kurio prasidėjo deskvamacija, dėl kurių gydymą docetakseliu reikėjo pertraukti arba nutraukti (žr. 2 skyrių).

Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Gauta pranešimų apie ūminio kvėpavimo sutrikimo sindromą, intersticinę pneumoniją ar pneumonitą, intersticinę plaučių ligą, plaučių fibrozę ir kvėpavimo nepakankamumą, kurie gali būti mirties priežastimi. Gauta pranešimų apie spindulinio pneumonito atvejus pacientams, kuriems kartu buvo taikomas spindulinis gydymas.

Atsiradus naujų arba pasunkėjus kvėpavimo sutrikimo simptomams, pacientą reikia atidžiai stebėti, skubiai ištirti ir paskirti tinkamą gydymą. Kol bus nustatyta diagnozė, rekomenduojama sustabdyti gydymą docetakseliu. Anksti pradėtos taikyti pagalbinio gydymo priemonės gali pagerinti būklę. Būtina atidžiai įvertinti gydymo docetakseliu tęsimo terapinę naudą.

Skysčių susilaikymas

Pacientus, kuriems atsiranda sunkus skysčių susilaikymas (pvz., krūtinplėvės eksudacija, širdiplėvės eksudacija arba ascitas), reikia atidžiai stebėti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vien 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze gydomiems pacientams, kurių kraujo serume transaminazių (ALT ir/arba AST) kiekis yra daugiau kaip 1,5 karto didesnė už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau kaip 2,5 karto didesnis už DLNR, yra didesnė sunkių nepageidaujamų reakcijų, pvz., mirties nuo toksinio poveikio (įskaitant sepsį), virškinimo trakto hemoragijos, kuri gali būti mirtina, febrilinės neutropenijos, infekcijos, trombocitopenijos, stomatito ir astenijos, rizika. Dėl to pacientus, kurių kepenų funkcijos tyrimų duomenys (KFTD) padidėję, rekomenduojama gydyti 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir prieš pradedant gydyti bei prieš kiekvieną gydymo ciklą ištirti kepenų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kurių kraujo serume bilirubino kiekis > DLNR ir (arba) ALT ir AST kiekis > 3,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis > 6 kartus didesnis už DLNR, dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybių. Tokių pacientų docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Pacientai, kurių ALT ir (arba) AST kiekis buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR ir bilirubino kiekis daugiau negu 1 kartą didesnis už DLNR, į pagrindžiamąjį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakselio, cisplatinos ir 5‑fluorouracilo deriniu, nebuvo įtraukti. Tokiems pacientams dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybės, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Apie kitų būklių, išvardytų indikacijų skyriuje, gydymą docetakselio deriniu su kitais preparatais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Apie pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, gydymą docetakseliu duomenų nėra.

Docetaxel Hospira 10 mg/ml koncentrate infuziniam tirpalui yra PEG300, kuris pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gali didinti toksinio poveikio inkstams riziką.

Nervų sistema

Pasireiškus sunkiam periferiniam neurotoksiniam poveikiui, reikia mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Kadangi Docetaxel Hospira koncentrate yra 182 mg/ml etanolio, reikia turėti omenyje galimą jo poveikį centrinei nervų sistemai bei kitokį poveikį. Šiame preparate esantis alkoholio kiekis gali keisti kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikį.

Toksinis poveikis širdžiai

Kai kuriems pacientams, gydomiems docetakselio ir transtuzumabo deriniu, ypač po chemoterapijos, kurios sudedamoji dalis buvo antraciklinas (doksorubicinas arba epirubicinas), pasireiškė širdies nepakankamumas. Jis gali būti vidutinio sunkumo arba sunkus ir buvo susijęs su mirtimi (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriuos numatoma gydyti docetakselio ir transtuzumabo deriniu, prieš pradedant gydyti reikia ištirti širdies funkciją. Širdies funkciją reikia sekti ir gydymo metu (pvz., kas 3 mėn.), kad būtų galima nustatyti, ar jos funkcija nesutriko. Daugiau informacijos pateikta transtuzumabo charakteristikų santraukoje.

Akių sutrikimai

Gauta pranešimų apie cistinės geltonosios dėmės edemos (GDE) atvejus pacientams, gydytiems docetakseliu. Pacientams, kurių regėjimas sutrikęs, turi būti atliekama skubi ir pilna oftalmologinė apžiūra. Diagnozavus GDE, gydymas docetakseliu turi būti nutrauktas ir pradėtas kitas tinkamas gydymas (žr. 4.8 skyrių).

Kitoks poveikis

Vyrams ir moterims būtina naudotis kontracepcijos priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

Reikia vengti kartu docetakseliu vartoti stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, klaritromicino, indinaviro, nefazodono, nelfinaviro, ritonaviro, sakvinaviro, telitromicino ir vorikonazolo) (žr. 4.5 skyrių).

Papildomos atsargumo priemonės adjuvantinio krūties vėžio gydymo metu

Komplikuota neutropenija

Pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (ilgalaikė neutropenija, febrilinė neutropenija ar infekcija), reikia taikyti profilaktinį gydymą G-CSF ir mažinti docetakselio dozę (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto reakcijos

Ankstyvas pilvo skausmas ir jautrumas, karščiavimas bei viduriavimas, tiek susiję, tiek nesusiję su neutropenija, gali būti ankstyvieji sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui požymiai. Juos reikia nustatyti ir nedelsiant gydyti.

Stazinis širdies nepakankamumas

Gydymo ir sekimo laikotarpiu reikia stebėti, ar pacientui neatsirado stazinio širdies nepakankamumo simptomų. Nustatyta, kad pirmaisiais metais po gydymo taikant TAC gydymo schemą pacientėms, sirgusioms į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu, SŠN pasireiškimo rizika buvo didesnė (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Leukemija

Gydant docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu, būtina sekti kraujo pokyčius, kadangi galima vėlyvoji mielodisplazija arba mieloidinė leukemija.

Pacientai, kuriems metastazių yra 4 limfmazgiuose (4+)

Pacientėms, kurioms 4 ar daugiau limfmazgių rasta metastazių, teigiamas be ligos simptomų išgyvento laikotarpio (BLSIL) ir bendrojo išgyvenamumo (BI) pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas. Pacientams, kuriems metastazių yra 4 limfmazgiuose gydymo docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu palankus naudos ir rizikos santykis galutinės analizės metu galutinai nebuvo pilnai parodytas (žr. 5.1 skyrių).

Senyvi žmonės

Apie vyresnių negu 70 metų pacientų gydymą docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu duomenų nėra daug.

Iš prostatos vėžio tyrime dalyvavusių 333 pacientų 209 buvo 65 metų arba vyresni, 68 - vyresni negu 75 metų. Kas 3 savaitės infuzuojamu docetakseliu gydomiems 65 metų arba vyresniems pacientams nagų pokyčių atsirado ³ 10 % dažniau negu jaunesniems. Nuo gydymo priklausomo karščiavimo, viduriavimo, anoreksijos ir periferinės edemos dažnis 75 metų arba vyresniems pacientams buvo ³ 10 % didesnis, negu jaunesniems kaip 65 metų.

Iš skrandžio vėžio tyrime dalyvavusių 300 pacientų (221 jų dalyvavo III fazės tyrime, 79 - II fazės tyrime), gydytų docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu, 74 buvo 65 metų arba vyresni, 4-75 metų arba vyresni. Vyresniems pacientams sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis negu jaunesniems. 65 metų arba vyresniems pacientams visų laipsnių letargijos, stomatito bei su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo ³ 10 % didesnis negu jaunesniems. Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydomus senyvus pacientus reikia atidžiai stebėti.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra 23 tūrio % etanolio (alkoholio).

Kenksmingas sergantiems alkoholizmu.

Būtina atsižvelgti nėščiosioms, žindyvėms, vaikams ir didelės rizikos grupės (pvz., sergantiems kepenų ligomis ar epilepsija) pacientams.

Alkoholio kiekis, esantis šio vaistinio preparato sudėtyje, gali keisti kitų vaistų poveikį.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad docetakselio metabolizmą gali keisti kartu var­to­jami preparatai, kurie indukuoja arba slopina citochromo P 450 3A fermentą arba kuriuos šis fermentas metabolizuoja (galimas konkurencinis šio fermento slopinimas), pvz., ciklo­s­porinas, ketokonazolas ir eritromicinas. Minėtais vaistiniais preparatais kartu su docetakseliu reikia gydyti atsargiai, kadangi gali pasireikšti reikšminga sąveika.

Jei kartu vartojama CYP3A4 inhibitorių, dėl sumažėjusio metabolizmo gali padidėti docetakselio nepageidaujamų reakcijų dažnis. Jei būtina kartu vartoti stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, klaritromicino, indinaviro, nefazodono, nelfinaviro, ritonaviro, sakvinaviro, telitromicino ir vorikonazolo), turi būti užtikrintas atidus klinikinės būklės stebėjimas, be to, kombinuotojo gydymo kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorias metu gali reikėti koreguoti docetakselio dozę (žr. 4.4 skyrių). Farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo 7 pacientai, metu reikšmingai (49 %) sumažėjo kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu vartojamo docetakselio klirensas.

Tirta docetakselio farmakokinetika metastazavusiu prostatos vėžiu sergančių pacientų, kartu vartojančių prednizoną, organizme. CYP3A4 metabolizuoja docetakselį, o prednizonas indukuoja CYP3A4. Statistiškai reikšmingos prednizono įtakos docetakselio farmakokinetikai nenustatyta.

Didelė docetakselio dalis (daugiau kaip 95 %) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Oficialių docetakselio sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais tyrimų in vivo neatlikta, tačiau in vitro metu vaistiniai preparatai, kurie stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų (pvz., eritromicinas, difenhidraminas, propranololis, propafenonas, fenitoinas, salicilatai, sulfametoksa­zo­las bei natrio valproatas), įtakos docetakselio prisijungimui prie baltymų nedarė. Deksametazonas docetakselio prisijungimo prie baltymų neveikė. Docetakselis įtakos digitoksino prisijungimui prie baltymų nedarė.

Kartu vartojami docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas vienas kito farmakokinetikos nekeitė. Riboti vieno nekontroliuojamo tyrimo duomenys rodo, kad docetakselis gali sąveikauti su karboplatina. Kartu su docetakseliu vartojamos karboplatinos klirensas buvo 50% didesnis už anksčiau nustatytą monoterapijos karboplatina metu.

4.6. Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie docetakselio vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti in vivo tyrimai parodė, kad docetakselis turi embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį triušiams ir žiurkėms bei mažina žiurkių vaisingumą. (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu vartojamas docetakselis, kaip ir kiti citotoksiniai preparatai, gali sukelti kenksmingą poveikį vaisiui. Docetaxel Hospira nėštumo metu vartoti negalima, nebent tik atveju, kai juo gydyti būtina dėl moters klinikinės būklės.

Vaisingos moterys, kontracepcija

Docetakseliu gydomas vaisingas moteris reikia įspėti, kad saugotųsi nuo pastojimo, o pastojusios nedelsdamos informuotų gydantį gydytoją. Gydymo metu ir 3 mėn. po jo joms būtina naudotis veiksmingomis kontracepcijos priemonėmis.

Docetakselis sukelia genotoksinį poveikį. Dėl to vyrams patariama gydymo docetakseliu metu ir net 6 mėn. po jo vaiko nepradėti, o prieš gydymą kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi dėl gydymo docetakseliu vyras visam laikui gali tapti nevaisingas.

Žindymo laikotarpis

Docetakselis yra lipofilinė medžiaga, tačiau nežinoma, ar jo išsiskiria su motinos pienu. Dėl nepageidaujamų reakcijų galimybės krūtimi maitinamam kūdikiui, gydymo docetakseliu metu žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Nepageidaujamas poveikis sėklidėms, stebėtas toksinio poveikio graužikams tyrimų metu, rodo, kad docetakselis gali sutrikdyti vaisingumą.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Alkoholio kiekis, esantis šio vaistinio preparato sudėtyje, gali trikdyti gebėjimą vairuoti ar dirbti su technika.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas visoms indikacijoms

Nepageidaujamos reakcijos, kurios galbūt arba tikriausiai priklauso nuo docetakselio, buvo pastebėtos toliau išvardytais atvejais.

• Taikant monoterapiją 100 mg/m² kūno paviršiaus arba 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze atitinkamai 1312ir 121 pacientui.
• Docetakselio ir doksorubicino deriniu gydant 258pacientus.
• Docetakselio ir cisplatinos deriniu gydant 406pacientus.
• Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydant 92pacientus.
• Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydant 255pacientus.
• Docetakselio ir prednizono arba prednizolono deriniu gydant 332pacientus (su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).
• 1276 pacientus (744 pacientai TAX 316 ir 532 pacientai GEICAM 9805), kurie vartojo docetakselio ir doksorubicino su ciklofosfamidu (su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).
• Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydant skrandžio adenokarcinomą 300pacientų (221 pacientui III fazės tyrimų metu ir 79 pacientams II fazės tyrimų metu) (su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).
• Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydant 174bei 251 pacientų, sergančių galvos ir kaklo vėžiu (su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).

Nepageidaujamos reakcijos apibūdinamos Nacionalinio vėžio instituto (NVI) nustatytais bendraisiais toksiškumo kriterijais (3-ojo laipsnio – L3, 3‑4 laipsnio – L3/4, 4-ojo laipsnio – L4) ir COSTART ir MedDRA terminais. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažniausios reakcijos, pastebėtos taikant monoterapiją docetakseliu, yra neutropenija (ji buvo laikina, nekumuliacinė, daugiausiai neutrofilų sumažėjo vidutiniškai po 7 parų po infuzijos, vidutinė sunkios neutropenijos [neutrofilų skaičius < 500 ląstelių mm³] trukmė - 7 paros), anemija, alopecija, pykinimas, vėmimas, stomatitas, viduriavimas ir astenija. Derinant su kitais chemoterapiniais preparatais, docetakselio nepageidaujami reiškiniai gali būti sunkesni.

Gydymo docetakselio ir transtuzumabo deriniu metu stebėti visų laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis buvo ≥ 10 %, išvardyti toliau. Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydomiems pacientams, palyginti su gydomais vien docetakseliu, padidėjo nepageidaujamo poveikio dažnis (atitinkamai 40 % ir 31 %) ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamo poveikio dažnis (atitinkamai 34 % ir 23 %).

Dažniausias (≥ 5 %) nuo gydymo priklausomas nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs III fazės tyrimų metu docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomiems krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems ankstesnis gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas, nurodytas kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios gydymo docetakseliu metu pasireiškia dažnai, išvardytos toliau.

Nervų sistemos sutrikimai

Pasireiškus sunkiam toksiniam poveikiui periferinei nervų sistemai, reikia mažinti dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Lengvos arba vidutinio sunkumo sensorinių nervų pažaidos požymiai yra parestezija, dizestezija arba skausmas, įskaitant deginantį. Motorinių nervų pažaidai daugiausiai būdingas silpnumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Stebėtos laikinos odos reakcijos, kurios paprastai buvo laikomos lengvomis arba vidutinio sunkumo. Jos pasireiškė išbėrimu, įskaitant lokalizuotą išbėrimą, daugiausiai plaštakų ir pėdų (įskaitant sunkų plaštakų ir pėdų sindromą), tačiau ir rankų, veido ar krūtinės, kuris dažnai buvo susijęs su niežuliu. Išbėrimas paprastai atsiranda per savaitę po docetakselio infuzijos. Rečiau stebėti sunkūs simptomai, pvz., išbėrimas, po kurio prasidėjo deskvamacija, dėl kurios retais atvejais gydymą docetakseliu reikėjo pertraukti arba nutraukti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Sunkus nagų sutrikimas pasireiškė hipopigmentacija arba hiperpigmentacija, kartais - skausmu ir onicholize.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Infuzijos vietos reakcijos: odos hiperpigmentacija, uždegimas, paraudimas ar sausmė, flebitas, ekstravazacija ir venos patinimas, paprastai buvo lengvos.

Dėl skysčių susilaikymo atsirado periferinė edema, rečiau - krūtinplėvės eksudacija, širdiplėvės eksudacija, ascitas bei padidėjo kūno svoris. Periferinė edema paprastai prasideda nuo kojų ir gali tapti generalizuota, susijusi su kūno svorio padidėjimu 3 kg arba daugiau. Atsižvelgiant į dažnį ir sunkumą, skysčių kaupimasis yra kumuliacinis (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjusio jautrumo reakcijos paprastai pasireiškė per kelias minutes nuo docetakselio infuzijos pradžios ir dažniausiai buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Dažniausi simptomai buvo veido ir kaklo paraudimas, su niežuliu susijęs arba nesusijęs išbėrimas, krūtinės spaudimas, nugaros skausmas, dispnėja ir medikamentinis karščiavimas arba šalčio krėtimas. Sunkios reakcijos pasireiškė hipotenzija ir (arba) bronchų spazmu bei generalizuotu išbėrimu (eritema) (žr. 4.4 skyrių).

Monoterapija 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: kraujavimo, susijusio su L 3/4 trombocitopenija, epizodai.

Nervų sistemos sutrikimai

Yra duomenų, kad 35,3 % pacientų, gydomų 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, pasireiškė neurotoksinis poveikis, kuris per 3 mėn. išnyko savaime.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti. Buvo vienas alopecijos, kuri tyrimo pabaigoje nepraėjo, atvejis. 73 % odos reakcijų išnyko per 21 parą.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Bendra dozė, dėl kurios gydymą reikėjo nutraukti, buvo didesnė negu 1 000 mg/m² kūno paviršiaus, vidutinis laikas, per kurį išnyko skysčių sankaupa, - 16,4 savaitės (svyravimo ribos - 0‑42 savaitės). Vidutinio sunkumo arba sunkaus skysčio susilaikymo pradžia pacientams, kuriems buvo taikyta premedikacija yra uždelsta (vidutinė bendra dozė - 818,9 mg/m² kūno paviršiaus), palyginti su pacientais, kuriems premedikacija nebuvo taikyta (vidutinė bendra dozė 489,7 mg/m² kūno paviršiaus), tačiau tai pastebėta tik kai kuriems pacientams ankstyvųjų gydymo ciklų metu.

Monoterapija 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze

Gydymas 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir doksorubicinu

Gydymas 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir cisplatina

Gydymas 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir trastuzumabu

Širdies sutrikimai

Simptominis širdies nepakankamumas pasireiškė 2,2 % pacientų, gydomų docetakselio ir transtuzumabo deriniu, bei 0 % pacientų, gydomų vien docetakseliu. Iš docetakselio ir tranztuzumabo deriniu gydomų pacientų 64 % anksčiau buvo taikytas adjuvantinis gydymas antraciklinu, iš gydomų vien docetakseliu - 55 %.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažnas poveikis. Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydomiems pacientams hematologinio toksiškumo dažnis buvo didesnis, negu gydomiems vien docetakseliu (pagal NVI BTK L 3/4 neutropenija pasireiškė atitinkamai 32 % ir 22 %). Įsidėmėtina, kad tai tikriausiai nepakankamas įvertinimas, kadangi taikant monoterapiją 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, neutropenija pasireiškė 97 % pacientų, 76 % ji buvo 4-ojo laipsnio, atsižvelgiant į mažiausią neutrofilų kiekį. Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydomiems pacientams febrilinės neutropenijos ar neutropeninio sepsio dažnis taip pat buvo didesnis, negu gydomiems vien docetakseliu (atitinkamai 23 % ir 17 %).

Gydymas 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir kapecitabinu

Gydymas 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir prednizonu arba prednizolonu

Gydymas 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, doksorubicinu ir ciklofosfamidu

Širdies sutrikimai

Buvo stazinio širdies nepakankamumo atvejų (2,3 % per vidutinį 70 mėn. stebėjimo laikotarpį). Kiekvienoje tiriamųjų grupėje nuo širdies nepakankamumo mirė po 1 pacientą.

GEICAM 9805 tyrimo metu 3 pacientams (0,6 %) TAC grupėje ir 3 pacientams (0,6 %) FAC grupėje stebėjimo laikotarpiu pasireiškė stazinis širdies nepakankamumas. Vienas TAC grupės pacientas mirė nuo dilatacinės kardiomiopatijos.

Nervų sistemos sutrikimai

Stebėta išsilaikanti periferinė sensorinė neuropatija. Per vidutinį 55 mėn. stebėjimo laikotarpį 9 pacientams iš 73 chemoterapijos pabaigoje periferinė sensorinė neuropatija nebuvo išnykusi.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Tyrimo (TAX316) metu 687 pacientams iš 744 TAC grupėje ir 645 pacientams iš 736 FAC grupėje alopecija išliko stebėjimo laikotarpiu, po chemoterapijos pabaigos.

Stebėjimo laikotarpio pabaigoje (tikroji stebėjimo laiko mediana buvo 96 mėnesiai) alopecija išliko 29 pacientams TAC grupėje (3,9 %) ir 16 pacientų FAC grupėje (2,2 %).

GEICAM 9805 tyrimo metu alopecija ir stebėjimo laikotarpiu (stebėjimo laikotarpio mediana 10 metų ir 5 mėnesiai) išliko 49 pacientams (9,2 %) TAC grupėje ir 35 pacientams (6,7 %) FAC grupėje. Su tiriamojo vaistinio preparato vartojimu susijusi alopecija stebėjimo laikotarpiu atsirado arba pasunkėjo 42 pacientams (7,9 %) TAC grupėje ir 30 pacientų (5,8 %) FAC grupėje.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Tyrimo TAX 316 metu nustatyta, kad stebėjimo laikotarpiu TAC grupėje periferinė edema išliko 19 iš 119 pacientų, kuriems ji buvo chemoterapijos pabaigoje, o FAC grupėje – 4 iš 23 pacientų, kuriems periferinė edema buvo chemoterapijos pabaigoje.

GEICAM 9805 tyrimo metu edema dėl limfos stazės išliko chemoterapijos pabaigoje ir neišnyko stebėjimo laikotarpiu (stebėjimo laikotarpio mediana 10 metų ir 5 mėnesiai) 4 iš 5 pacientų TAC grupėje ir 1 iš 2 pacientų FAC grupėje. Astenija stebėjimo laikotarpiu (stebėjimo laikotarpio mediana 10 metų ir 5 mėnesiai) išliko 12 pacientų (2,3 %) TAC grupėje ir 4 pacientams (0,8 %) FAC grupėje.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Stebėta išsilaikanti amenorėja. Per vidutinį 55 mėn. stebėjimo laikotarpį 133 pacientėms iš 233 chemoterapijos pabaigoje amenorėja nebuvo praėjusi.

GEICAM 9805 tyrimo metu amenorėja stebėjimo laikotarpiu (stebėjimo laikotarpio mediana 10 metų ir 5 mėnesiai) išliko 18 pacientų (3,4 %) TAC grupėje ir 5 pacientams (1,0 %) FAC grupėje.

Ūminė leukemija ir mielodisplazijos sindromas

Po 10 TAX316 tyrimo stebėjimo laikotarpio metų ūminė leukemija pasireiškė 4 iš 744 TAC grupės pacientų ir 1 iš 736 FAC grupės pacientų. Mielodisplazijos sindromas pasireiškė 2 iš 744 TAC grupės pacientų ir 1 iš 736 FAC grupės pacientų.

Po 10 GEICAM 9805 tyrimo stebėjimo laikotarpio metų ūminė leukemija pasireiškė 1 iš 532 (0,2%) TAC grupės pacientų. FAC grupėje apie ūminės leukemijos atvejus nepranešta. Mielodisplazijos sindromas nebuvo diagnozuotas nė vienoje gydymo grupėje.

Skrandžio adenokarcinomos gydymas 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, cisplatina ir 5--fluorouracilu

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Febrilinė neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcinė liga pasireiškė atitinkamai 17,2 % ir 13,5 % gydomų pacientų, nepaisant taikomo gydymo G-CSF. Antrinė profilaktika G-CSF taikyta 19,3 % pacientų (10,7 % ciklų). Iš pacientų, kuriems buvo taikomas profilaktinis gydymas G-CSF, febrilinė neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcinė liga pasireiškė atitinkamai 12,1 % ir 3,4 %, iš pacientų, kuriems toks gydymas nebuvo taikytas - atitinkamai 15,6 % ir 12,9 % (žr. 4.2 skyrių).

Galvos ir kaklo vėžio gydymas 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, cisplatina ir 5-fluorouracilu

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323)

 Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324)

Poveikis, pastebėtas gydant medikamentu po to, kai jis pateko į rinką

Širdies sutrikimai

Pranešta apie retus miokardo infarkto atvejus.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Pranešta apie kaulų čiulpų funkcijos slopinimo ir kitokių nepageidaujamų kraujo reakcijų atvejus.

Buvo diseminuoto intravaskulinio krešėjimo, dažnai susijusio su įvairių organų funkcijos nepakankamumu, atvejų.

Nervų sistemos sutrikimai

Gydymo docetakseliu metu retais atvejais pasireiškė konvulsijos arba laikinas sąmonės praradimas. Tokių reakcijų kartais kilo docetakselio infuzijos metu.

Akių sutrikimai

Pranešta apie retus laikinus regos sutrikimus (blykčiojimą, šviesos žybčiojimą, skotomą), paprastai pasireiškusius vaistinio preparato infuzijos metu ir susijusius su padidėjusio jautrumo reakcija. Infuziją nutraukus, toks poveikis išnykdavo. Retais atvejais pasireiškė ašarojimas, susijęs arba nesusijęs su konjunktyvitu, bei ašarų latakų obstrukcija, lėmusi gausų ašarojimą. Gauta pranešimų apie cistinės geltonosios dėmės edemos (GDE) atvejus pacientams, gydytiems docetakseliu.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Pranešta apie retais atvejais pasireiškusį toksinį poveikį ausims, klausos sutrikimą ir (arba) apkurtimą.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Retais atvejais pasireiškė ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas, intersticinė pneumonija pneumonito, intersticinės plaučių ligos, plaučių edemos ir kvėpavimo nepakankamumo atvejus, kurie kartais baigdavosi mirtimi. ar plaučių fibrozė. Pacientams, kuriems kartu buvo taikoma radioterapija, retais atvejais pasireiškė radiacijos sukelta pneumonija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Pranešta apie ratais atvejais pasireiškusią dehidraciją, kurią lėmė virškinimo trakto reiškiniai, virškinimo trakto perforaciją, išeminį kolitą, kolitą ir su neutropenija susijusį enterokolitą. Retais atvejais stebėtas žarnų nepraeinamumas ar obstrukcija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai retais atvejais pasireiškė raudonoji odos vilkligė bei pūslinis išbėrimas, pvz., daugiaformė eritema, Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė. Kai kuriais atvejais tokio poveikio pasireiškimą galėjo skatinti gretutiniai veiksniai. Buvo į sklerodermiją panašių pokyčių, prieš kuriuos paprastai pasireiškė periferinė edema dėl limfos stazės.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslint navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Pranešta apie labai retus ūminės mieloidinės leukemijos ir mielodisplazinio sindromo atvejus, susijusius su gydymu docetakselio ir kitų chemoterapinių preparatų arba (ir) radioterapijos deriniu.

Kraujagyslių sutrikimai

Pranešta apie retus venų tromboembolijos reiškinių atvejus.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Pranešta apie retus radiacijos atšaukimo fenomeno atvejus. Skysčių susilaikymas nebuvo susijęs su ūmine oligurija ar hipotenzija. Buvo retų dehidracijos ir plaučių edemos atvejų.

Imuninės sistemos sutrikimai

Buvo keli atvejai anafilaksinio šoko, net mirtino.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai retais atvejais pasireiškė hepatitas, kuris kartais buvo mirtinas, daugiausiai pacientams, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi prieš pradedant gydyti.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Gauta pranešimų apie hiponatremijos atvejus, kurie dažniausiai pasireiškė kartu su dehidracija, vėmimu ir pneumonija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Buvo pranešta apie kelis perdozavimo atvejus. Docetakselio priešnuodis nežinomas. Preparato perdozavus, pacientą reikia gydyti specializuotame skyriuje, atidžiai stebint gyvybines funkcijas. Perdozavimo atveju tikėtinas nepageidaujamų reiškinių sustiprėjimas. Labiausiai tikėtinos perdozavimo komplikacijos – kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, periferinis neurotoksinis poveikis ir mukozitas. Nustačius perdozavimą, reikia nedelsiant pradėti taikyti gydymą G‑KSF, prireikus - ir simptominio gydymo priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – taksenai, ATC kodas – L01CD 02.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys

Docetakselis yra antinavikinis vaistinis preparatas, kuris skatina tubulino jungimąsi į stabilius mikrovamzdelius ir slopina jų iširimą. Dėl tokio poveikio gerokai sumažėja laisvo tobulino kiekis. Įtakos protofilamentų skaičiui docetakselio prisijungimas prie mikrovamzdelių nedaro.

Nustatyta, kad in vitro docetakselis suardo mikrovamzdelių tinklą, būtiną gyvybinėms ląstelės funkcijoms mitozės ir interfazės metu.

Tyrimų in vitro metu docetakselis darė citotoksinį poveikį įvairioms graužikų ir žmonių navikinių ląstelių linijoms ir ką tik pašalintoms žmogaus navikų ląstelėms klonogeninių tyrimų metu. Ląstelėse atsiranda didelė docetakselio koncentracija ir jose šis vaistinis preparatas išlieka ilgai. Be to, nustatyta, kad docetakselis veikia kai kurias (bet ne visas) ląstelių linijas, kuriose labai stipriai išreikšta glikoproteino P ekspresija (ją koduoja naviko atsparumą daugeliui vaistinių preparatų lemiantis genas). In vivo docetakselio poveikis nepriklauso nuo jo vartojimo tvarkos ir jam būdingas platus tyrimais nustatyto antinavikinio aktyvumo spektras prieš progresavusius graužikų navikus ir persodintus žmogaus navikus.

Klinikinių tyrimų duomenys

Krūties vėžys

Adjuvantinė terapija docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu

Pacientės sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu (TAX 316)

Docetakselio vartojimą adjuvantinei 18‑70 metų pacientų, sergančių operabiliu limfmazgius apėmusiu krūties vėžiu, kurių KPS ³ 80%, terapijai paremia daugiacentriai atviru būdu atlikti atsitiktinių imčių tyrimai. Suskirsčius pagal apimtų limfmazgių skaičių (1‑3, 4+), 1491 pacientas atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytas į grupes gydyti arba 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, į veną infuzuojama per valandą po 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino ir 500 mg/m² kūno paviršiaus ciklofosfamido dozių (DAC grupė), arba 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino doze, po kurios infuzuojama 500 mg/m² kūno paviršiaus fluorouracilo dozė ir 500 mg/m² kūno paviršiaus ciklofosfamido dozė (FAC grupė). Tiek vienas, tiek kitas dozavimo būdas buvo taikomas kas 3 savaitės šešis ciklus. Docetakselio dozė buvo infuzuojama į veną per valandą, kitų vaistinių preparatų dozė buvo švirkščiama iš karto į veną pirmą gydymo ciklo parą. Pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (febrilinė neutropenija, ilgalaikė neutropenija ar infekcija) buvo taikoma antrinė profilaktika G-CSF. DAC grupės pacientams nuo penktos kiekvieno gydymo ciklo paros buvo taikomas profilaktinis gydymas antibiotiku, t. y. jie 10 parų iš eilės gėrė po 500 mg ciprofloksacino 2 kartus per parą (arba ekvivalento). Po paskutinio chemoterapijos ciklo abiejų grupių tiriamieji, kurių krūties vėžyje buvo estrogenų ir (arba) progesterono receptorių, 5 metus iš eilės vartojo po 10 mg tamoksifeno kartą per parą. Adjuvantinė radioterapija buvo skiriama laikantis gydymo įstaigoje galiojančių nurodymų ir buvo taikyta 69 % pacientų iš DAC grupės ir 72 % iš FAC grupės.

Tarpinė analizė buvo atlikta po vidutiniškai 55 mėnesių stebėjimo. Nustatyta, kad DAC grupės pacientų išgyvenamumo be ligos pasireiškimo trukmė buvo reikšmingai ilgesnė negu FAC grupės. Penktaisiais metais ligos recidyvų dažnis DAC grupės pacientams buvo mažesnis negu FAC grupės (atitinkamai 25 % ir 32 %), t. y. absoliuti rizika sumažėjo 7 % (p = 0,001). Bendras DAC grupės pacientų išgyvenamumas penktaisiais metais taip pat buvo reikšmingai didesnis negu FAC grupės (atitinkamai 87 % ir 81 %), t. y. absoliuti mirties rizika sumažėjo 6 % (p = 0,008). DAC grupės pacientų analizė atlikta, atsižvelgiant į numatomus svarbiausius prognozės veiksnius.

* Mažesnis už vienetą RS rodo, kad gydymas DAC, palyginti su gydymu FAC, yra susijęs su ilgesne išgyvenamumo trukme tiek be ligos pasireiškimo, tiek bendra

Tarpinės analizės metu naudingas TAC poveikis pacientams, kuriems yra apimti 4 ar daugiau limfmazgių (jų buvo 37 %) neįrodytas. Jiems poveikis buvo silpnesnis, negu pacientams, kuriems buvo apimti tik 1‑3 limfmazgiai. Šios analizės metu naudos ir rizikos santykis pacientams, kuriems apimti 4 arba daugiau limfmazgių, galutinai neištirtas.

Pacientės, sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurioms galima chemoterapija (GEICAM 9805)

Daugiacentrio, atvirojo, atsitiktinių imčių tyrimo duomenys patvirtina docetakselio vartojimą pagalbiniam gydymui pacienčių, sergančių tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurioms gali būti taikoma chemoterapija. 1060 pacientės, sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu su didele atkryčio rizika pagal 1998 St.Gallen kriterijus (naviko dydis >2 cm ir (arba) neigiamas ER ir PR ir (arba) didelis histologinis branduolių diferenciacijos laipsnis (2 arba 3 laipsnis) ir (arba) amžius <35 metai) buvo atsitiktinai suskirstytos ir vartojo arba docetakselio 75 mg/m², skiriamo praėjus 1 valandai po doksorubicino 50 mg/m² ir ciklofosfamido 500 mg/m² vartojimo (539 pacientės TAC grupėje), arba doksorubicino 50 mg/m² skiriamo po fluorouracilo 500 mg/m² ir ciklofosfamido 500 mg/m² (521 pacientė FAC grupėje). Abi gydymo schemos buvo taikomos kartą kas 3 savaites 6 gydymo kursus. Docetakselis buvo suleidžiamas 1 valandos trukmės infuzijos metu, visi kiti vaistiniai preparatai buvo vartojami į veną pirmąją dieną kas tris savaites. Kai buvo atrinkta 230 pacienčių, TAC grupėje pradžioje buvo privaloma profilaktiškai vartoti G-KSF. 4 laipsnio neutropenijos, febrilinės neutropenijos ir neutropeninės infekcijos dažnis buvo mažesnis pacientėms, kurios pradžioje profilaktikai vartojo GKSF (žr. 4.8 skyrių). Po paskutinio chemoterapijos kurso, abiejų grupių pacientės, kurioms nustatyti ER ir PR teigiami navikai, vartojo tamoksifeną 20 mg kartą per parą 5 metus. Pagalbinis spindulinis gydymas buvo taikomas pagal dalyvaujančiose institucijose esančias gaires. Jis buvo pritaikytas 57,3 % pacienčių, kurios buvo gydytos taikant TAC schemą ir 51,2 % gydytoms taikant FAC schemą.

Buvo atlikta viena pagrindinė analizė ir viena atnaujinta analizė. Pagrindinė analizė buvo atlikta tada, kai visi pacientai buvo stebimi ilgiau nei 5 metus (stebėjimo laiko mediana 77 mėnesiai). Atnaujinta analizė buvo atlikta tada, kai visi pacientai atliko 10 metų stebėjimo vizitą (stebėjimo laikotarpio mediana 10 metų ir 5 mėnesiai) (nebent jiems pasireiškė su be ligos simptomų išgyventu laikotarpiu (BLSIL) susijęs reiškinys arba stebėjimas nutrūko anksčiau). BLSIL buvo pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis, bendrasis išgyvenamumas (BI) – antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Stebėjimo laikotarpiu (mediana 77 mėnesiai) buvo nustatytas reikšmingai ilgesnis be ligos reiškinių išgyventas laikotarpis TAC grupėje lyginant su FAC grupe. TAC gydytoms pacientėms atkryčio rizikas buvo 32 % mažesnė nei FAC gydytųjų grupėje (rizikos koeficientas = 0,68, 95 % PI (0,49‑0,93), p = 0,01). Kai stebėjimo laikotarpio mediana buvo 10 metų ir 5 mėnesiai, TAC grupės pacientams atkryčio rizika buvo 16,5% mažesnė, palyginti su FAC grupės pacientais (rizikos santykis = 0,84, 95 % PI (0,65-‑1,08), p=0,1646). BLSIL duomenys statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau buvo stebima palanki tendencija TAC gydytų pacientų grupėje.

Kai stebėjimo laikotarpio mediana buvo 77 mėnesiai, bendras išgyventas laikotarpis (BIL) taip pat buvo ilgesnis TAC grupėje, nes TAC gydytoms pacientėms mirties rizika buvo 24 % mažesnė lyginant su FAC grupe (rizikos koeficientas = 0,76, 95 % PI (0,46‑1,26, p = 0,29). Tačiau BIL abiejose grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Kai stebėjimo laikotarpio mediana buvo 10 metų ir 5 mėnesiai, TAC grupės pacientams mirties rizika buvo 9 % mažesnė, palyginti su FAC grupės pacientais (rizikos santykis = 0,91, 95 % PI (0,63‑1,32)).

8 metų stebėjimo laikotarpio taške išgyvenamumo dažnis buvo 93,7 % TAC grupėje ir 91,4 % FAC grupėje, 10 metų stebėjimo laikotarpio taške – 91,3 % TAC grupėje ir 89 % FAC grupėje.

Palankus naudos ir rizikos santykis TAC grupėje, palyginti su FAC grupe, išliko nepakitęs.

TAC gydytų pacienčių pogrupių, pagal prospektyviai nustatytus didžiuosius prognostinius kriterijus, buvo išnagrinėti pagrindinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana 77 mėnesiai) (žr. lentelę toliau).

Pacienčių, sergančių į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, pagalbinio gydymo tyrimo pogrupių analizė (visų tyrime dalyvavusių pacienčių duomenų analizė)

*rizikos koeficientas (TAC/FAC) mažiau nei 1 rodo, kad gydymas TAC susijęs su ilgesniu be ligos reiškinių išgyventu laikotarpiu lyginant su gydymu FAC.

Atlikta pacienčių, kurios atitiko 2009 St. Gallen chemoterapijos kriterijus, išplėstinė pogrupių analizė (tyrimą baigusių pacienčių duomenų analizė) pateikta toliau

TAC = docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas

FAC = 5‑fluorouracilas, doksorubicinas ir ciklofosfamidas

PI = pasikliautinis intervalas; ER = estrogenų receptorius

PR = progesterono receptorius

aER/PR-neigiami arba 3 laipsnio ar naviko dydis >5 cm

Apskaičiuotas rizikos koeficientas gautas naudojantis Cox proporcinės rizikos modeliu gydomąją

grupę laikant faktoriumi.

Monoterapija docetakseliu

Atlikti du III fazės atsitiktinių imčių palyginamieji tyrimai, kuriuose dalyvavo metastaziniu krūties vėžiu sergantys pacientai, iš kurių 326 buvo neveiksmingas ankstesnis gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais, 392 – antraciklinais. Rekomenduojama docetakselio dozė buvo infuzuojama rekomenduojama tvarka: 100 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 savaites.

Pacientams, kuriems ankstesnis gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais buvo neveiksmingas, docetakselio poveikis lygintas su doksorubicino (75 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 savaitės). Docetakselis, palyginti su doksorubicinu, didino atsako dažnį (atitinkamai 52 % ir 37 %, p = 0,01) ir trumpino laiką iki atsako pasireiškimo (atitinkamai 12 savaičių ir 23 savaitės, p = 0,007), tačiau neveikė bendros išgyvenamumo trukmės (atitinkamai 15 mėn. ir 14 mėn., p = 0,38) ir laiko iki ligos progresavimo (atitinkamai 27 mėn. ir 23 mėn., p = 0,54). Trys docetakseliu gydyti pacientai (2 %) gydymą docetakseliu nutraukė dėl skysčio susilaikymo ir 15 pacientų (9 %) nutraukė doksorubicino vartojimą dėl toksinio poveikio širdžiai (3 pacientai mirė nuo stazinio širdies nepakankamumo).

Pacientams, kuriems ankstesnis gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas, docetakselio poveikis buvo lygintas su mitomicino C (12 mg/m² kūno paviršiaus kas 6 savaitės) ir vinblastino (6 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 savaitės) derinio poveikiu. Docetakselis didino atsako dažnį (33 %, palyginti su 12 %, p < 0,0001), ilgino laikotarpį iki ligos progresavimo (19 savaičių, palyginti su 11 savaičių, p = 0,0004) ir bendro išgyvenamumo trukmę (11 mėn., palyginti su 9 mėn.; p = 0,01).

Šių dviejų III fazės klinikinių tyrimų metu docetakselio saugumas buvo panašus į nustatytą II fazės tyrimų metu (žr. 4.8 skyrių).

Atviru būdu atlikto III fazės daugiacentrio atsitiktinių imčių tyrimo metu progresavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams, anksčiau gydytiems chemoterapiniais vaistiniais preparatais, tarp kurių buvo antraciklinas, docetakselio monoterapijos veiksmingumas buvo lygintas su paklitakselio. 449 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti arba 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, infuzuojama į veną per valandą, arba 175 mg/m² kūno paviršiaus paklitakselio doze, infuzuojama į veną per 3 val. Tiek vienas, tiek kitas gydymo būdas buvo taikomas kas 3 savaitės.

Docetakselis, palyginti su paklitakseliu, ilgino vidutinį laikotarpį iki ligos progresavimo (atitinkamai 24,6 savaitės ir 15,6 savaitės; p < 0,01) bei bendro išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 15,3 mėn. ir 12,7 mėn., p = 0,03), tačiau pirmaeilės vertinamosios baigties, t. y. bendro atsako dažnio, neveikė (atitinkamai 32 % ir 25 %; p = 0,1). Docetakseliu gydomiems pacientams L 3/4 nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis, negu gydomiems paklitakseliu (atitinkamai 55,4 % ir 23 %).

Gydymas docetakselio ir doksorubicino deriniu

Atliktas didelės apimties III fazės atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 429 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu krūties vėžiu. Tiriamieji buvo suskirstyti į grupes gydyti doksorubicino (50 mg/m² kūno paviršiaus) ir docetakselio (75 mg/m² kūno paviršiaus) deriniu (AD grupė) arba doksorubicino (60 mg/m² kūno paviršiaus) ir ciklofosfamido (600 mg/m² kūno paviršiaus) deriniu (AC grupė). Abiejų grupių pacientams vaistinių preparatų buvo infuzuojama pirmą kiekvieno 3 savaičių gydymo ciklo parą.

• AD grupės tiriamųjų laikotarpis iki ligos progresavimo (angl. TTP) buvo reikšmingai ilgesnis negu AC grupės (p = 0,0138). AD grupės pacientų vidutinis TTP buvo 37,3savaitės (95 % PI: 33,4‑42,1), AC grupės pacientų – 31,9 savaitės (95 % PI: 27,4‑36).
• AD grupės pacientų bendras atsako dažnis (angl. ORR) buvo reikšmingai didesnis už AC grupės (p = 0,009). AT grupės pacientų ORR buvo 59,3% (95 % PI: 52,8‑65,9), AC grupės pacientų – 46,5 % (95 % PI: 39,8‑53,2 %).

Šio tyrimo metu AD grupės, palyginti su AC grupės, pacientams dažniau pasireiškė sunki neutropenija (atitinkamai 90 % ir 68,6 %), febrilinė neutropenija (atitinkamai 33,3 % ir 10 %), infekcinė liga (atitinkamai 8 % ir 2,4 %), viduriavimas (atitinkamai 7,5 % ir 1,4 %), astenija (atitinkamai 8,5 % ir 2,4 %) ir skausmas (atitinkamai 2,8 % ir 0 %). Kita vertus, AC grupės pacientams dažniau pasireiškė sunki anemija (atitinkamai 15,8 % ir 8,5 %) bei sunkus toksinis poveikis širdžiai: stazinis širdies nepakankamumas (atitinkamai 3,8 % ir 2,8 %), absoliutus kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas ³ 20 % (atitinkamai 13,1 % ir 6,1 %), absoliutus kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas ³ 30 % (6,2 % ir 1,1 %). Dėl toksinio vaistinių preparatų poveikio mirė vienas AD grupės pacientas (pasireiškė stazinis širdies nepakankamumas) ir keturi AC grupės pacientai (vienas nuo sepsinio šoko, trys – nuo stazinio širdies nepakankamumo).

Abiejų grupių tiriamųjų gyvenimo kokybė (remiantis EORTC klausimynu) gydymo metu bei vėlesnio stebėjimo laikotarpiu buvo panaši ir stabili.

Gydymas docetakselio ir transtuzumabo deriniu

Gydymas docetakselio ir transtuzumabo deriniu tirtas metastaziniu krūties vėžiu su HER 2 ekspresija sergantiems pacientams, kuriems chemoterapija dėl metastazinės ligos anksčiau taikyta nebuvo. 187 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze kartu su trastuzumabu arba be jo. 60 % tiriamųjų anksčiau buvo taikyta adjuvantinė chemoterapija, kurios pagrindinis vaistinis preparatas buvo antraciklinas. Docetakselio derinys su trastuzumabu buvo veiksmingas nepriklausomai nuo to, ar pacientui anksčiau buvo taikyta adjuvantinė chemoterapija antraciklinu, ar ne. Šio pagrindžiamojo tyrimo metu HER 2 buvimas buvo nustatytas imunohistrochemija (IHC). Maža pacientų dalis buvo tirta fluorescencine in situ hibridizacija (FISH). 87 % šiame tyrime dalyvavusių pacientų liga IHC duomenimis buvo 3+, 96 % - ICH duomenimis 3+ ir (arba) FISH teigiami. Veiksmingumo rezultatai patekti toliau esančioje lentelėje.

TTP - laikas iki ligos progresavimo

ne - reiškia, kad jo negalima buvo apytikriai apskaičiuoti arba jis nepasiektas

¹ Visos analizės (numatytų gydyti pacientų) duomenys

² Apskaičiuota vidutinė išgyvenamumo trukmė

Gydymas docetakselio ir kapecitabino deriniu

Lokalaus progresavusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymą docetakselio ir kapecitabino deriniu po neveiksmingo gydymo citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo antraciklinas, paremia vieno daugiacentrio III fazės atsitiktinių imčių kontrolinio klinikinio tyrimo duomenys. Šio tyrimo metu 255 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti docetakselio (75 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota į veną per valandą kas 3 savaitės) ir kapecitabino (po 1 250 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą 2 savaites, po to - savaitės pertrauka) deriniu, 256 – vien docetakseliu (100 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota į veną per valandą kas 3 savaitės). Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų išgyvenamumas buvo geresnis (p = 0,0126). Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 442 paros, gydymų vien docetakseliu – 352 paros. Bendras objektyvaus atsako dažnis visoje atsitiktinių imčių būdu parinktoje populiacijoje (tyrėjo vertinimu) buvo toks: gydytų docetakselio ir kapecitabino deriniu - 41,6 %, gydytų vien docetakseliu – 29,7 % (p = 0,0058). Laikotarpis iki ligos progresavimo buvo ilgesnis docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų (p < 0,0001). Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų vidutinis laikotarpis iki ligos progresavimo buvo 186 paros, gydomų vien docetakseliu – 128 paros.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pacientai, kuriems anksčiau buvo taikyta chemoterapija kartu su radioterapija arba be jos

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo anksčiau gydyti pacientai, duomenys rodo, kad 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze gydomų pacientų laikotarpis iki ligos progresavimo yra reikšmingai ilgesnis, palyginti su pacientais, kuriems taikoma geriausia palaikomoji priežiūra (angl. BSC) (atitinkamai 12,3 savaitės ir 7 savaitės). Docetakseliu gydytų pacientų vienerių metų išgyvenamumas taip pat buvo reikšmingai didesnis (atitinkamai 40 % ir 16 %).

Be to, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze gydomiems pacientams, palyginti su tais, kuriems buvo taikoma BCS, reikėjo mažiau morfino grupės analgetikų (p < 0,01), nemorfininių analgetikų (p < 0,01), kitokių nuo ligos priklausomų vaistinių preparatų (p < 0,06) ir radioterapijos (p < 0,01).

Bendras pacientų, kurių būklę buvo galima įvertinti, atsako dažnis buvo 6,8 %, vidutinė atsako trukmė – 26,1 savaitės.

Pacientų, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta, gydymas docetakselio ir platinos preparato deriniu

III fazės tyrime dalyvavo 1218 neoperabiliu III B ar IV stadijos nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (angl. NSCLV) sergantys pacientai, kurių KPS rodmuo buvo 70 % arba didesnis ir kuriems nuo minėtos ligos chemoterapija anksčiau taikyta nebuvo. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti arba kas 3 savaitės per valandą į veną infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio (D) doze, po kurios tuoj pat per 30‑60 min. buvo infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos (Cis) dozė, arba kas 3 savaitės į veną per valandą infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze kartu su karbolatina (AUC 6 mg/ml´min., infuzijos trukmė – 30‑60 min.), arba vinorelbino (V) (jo 25 mg/m² kūno paviršiaus dozė suleidžiama į veną per 6‑10 min. 1, 8, 15 ir 22 gydymo ciklo parą) ir cisplatinos (jos 100 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama po vinorelbino pirmą gydymo ciklo parą) deriniu kas 4 savaitės.

Dviejų grupių pacientų išgyvenamumo, vidutinio laikotarpio iki ligos progresavimo ir atsako dažnio duomenys pateikti toliau esančioje lentelėje.

* Koreguota dauginiu lyginimu ir pritaikyta stratifikavimo veiksniams (ligos stadijai, gydomai sričiai), remiantis pacientų, kurių stebėjimo duomenis įvertinti, duomenimis

Antraeilės vertinamosios baigtys buvo skausmo pokytis ir bendros gyvenimo kokybės pagal EuroQoL-5D įvertis, plaučių vėžio simptomų skalės rodmuo ir KPS pokytis. Šių vertinamųjų baigčių tyrimo rezultatai paremia pirmaeilės vertinamosios baigties tyrimo rezultatus.

Nepavyko įrodyti nei ekvivalentiško, nei blogesnės kokybės docetakselio ir karboplatinos derinio veiksmingumo, palyginti su vinorelbino ir cisplatinos derinio veiksmingumu.

Prostatos vėžys

Docetakselio ir prednizono arba prednizolono derinio saugumas ir veiksmingumas hormonams atspariu metastaziniu prostatos vėžiu sergantiems pacientams buvo nustatinėtas daugiacentriu III fazės atsitiktinių imčių tyrimu. 1006 pacientai, kurių KPS ³ 60, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti:

• 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, infuzuojama kas 3savaitės, iš viso 10 tokių gydymo ciklų;
• 30 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, infuzuojama kas savaitė pirmas 5savaites 6 savaičių gydymo ciklo metu, iš viso 5 tokie gydymo ciklai;
• 12 mg/m² kūno paviršiaus mitoksantrono doze, infuzuojama kas 3savaitės, iš viso 10 tokių gydymo ciklų.

Bet kuriuo gydymo būdu gydomi pacientai nepertraukiamai vartojo po 5 mg prednizono arba prednizolono 2 kartus per parą.

Pacientų, kuriems kas 3 savaitės buvo infuzuota docetakselio, bendro išgyvenamumo trukmė buvo reikšmingai ilgesnė už pacientų, gydytų mitoksantronu. Pacientų, kuriems docetakselio buvo infuzuota kas savaitė, palyginti su gydytais mitoksantronu, išgyvenamumo trukmė statistiškai reikšmingai nepailgėjo. Docetakselio ir mitoksantrono veiksmingumo vertinamųjų baigčių palyginimas pateiktas toliau esančioje lentelėje.

^† Stratifikuotas logoritminis ranginis tyrimas

^* Statistinio reikšmingumo slenkstis - 0,0175

^** SPA - Specifinis prostatos antigenas

Atsižvelgiant į tai, kad kas savaitę infuzuojamo docetakselio saugumas yra šiek tiek palankesnis, negu infuzuojamo kas 3 savaitės, įmanoma, kad kai kuriems pacientams gali duoti naudos gydymas kas savaitė infuzuojamu docetakseliu.

Tiriamųjų grupių pacientų bendra gyvenimo kokybė nesiskyrė.

Skrandžio adenokarcinoma

Docetakselio veiksmingumas ir saugumas metastazine skrandžio adenokarcinoma, įskaitant skrandžio jungties su stemple adenokarcinomą, sergantiems pacientams, kuriems anksčiau chemoterapija dėl metastazinės ligos taikyta nebuvo, buvo nustatinėtas daugiacentriu atviru būdu atliekamu tyrimu. 445 pacientai, kurių KPS > 70, buvo suskirstyti į grupes gydyti arba docetakselio (75 mg/m² kūno paviršiaus doze, infuzuojama pirmą gydymo ciklo parą), cisplatinos (75 mg/m² kūno paviršiaus doze, infuzuojama pirmą gydymo ciklo parą) ir 5-fluorouracilo (750 mg/m² kūno paviršiaus paros doze, infuzuojama 5 paras iš eilės) deriniu (DCisF) kas 3 savaitės, arba cisplatinos (100 mg/m² kūno paviršiaus doze, infuzuojama pirmą gydymo ciklo parą) ir 5-fluorouracilo (1 000 mg/m² kūno paviršiaus paros doze, infuzuojama 5 paras iš eilės) deriniu (CisF) kas 4 savaitės. Vidutinis taikytų DCisF terapijos ciklų skaičius buvo 6 (svyravimo ribos - 1‑6), CisF - 4 (svyravimo ribos - 1‑12). Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo laikotarpio iki ligos progresavimo trukmė (angl. TTP). DCisF gydomiems pacientams progresavimo rizikos sumažėjimas buvo 32,1 % ir jis buvo susijęs su reikšmingu TTP pailgėjimu (p = 0,0004). Bendro išgyvenamumo trukmė taip pat buvo reikšmingai ilgesnė (p = 0,0201), mirtingumo sumažėjimo rizika - 22,7 %. Tyrimo metu gauti veiksmingumo rezultatai pateikti toliau esančioje lentelėje.

Docetakselio veiksmingumas gydant pacientus, sergančius skrandžio adenokarcinoma

^* Nestrafikuotas logaritminis ranginis tyrimas

Pogrupių, suskirstytų pagal amžių, lytį ar rasę, analizės duomenys nuolat rodė, kad gydymas DCisF yra palankesnis už gydymą CisF.

Išgyvenamumo per vidutinį 41,6 mėn. stebėjimo laikotarpį analizės duomenys tolesnio statistiškai reikšmingo skirtumo nerodo, tačiau palaiko gydymą DCisF ir rodo, kad gydymo DCisF, palyginti su gydymu CisF, nauda yra aiškiai matoma nuo 18 mėn. iki 30 mėn.

Apskritai gyvenimo kokybės ir klinikinės naudos rezultatai nuolat palaiko gydymą DCisF. DCisF, palyginti su CisF, gydomų pacientų laikas iki galutinio bendros sveikatos būklės pablogėjimo (nustatyto pagal QLQ-C30 klausimyną) buvo 5 % ilgesnis (p = 0121), be to, ilgesnis buvo ir laikas iki galutinio būklės pablogėjimo, nustatyto pagal Karnofsky skalę ((p = 0088).

Galvos ir kaklo vėžys

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323)

Docetakselio veiksmingumas ir saugumas įvadinei pacientų, sergančių plokščialąsteline galvos ir kaklo karcinoma (angl. SCCHN), buvo nustatinėtas daugiacentriu III fazės atviru atsitiktinių imčių tyrimu (TAX 323). Tyrime dalyvavo 358 neoperabilia lokalia progresavusia SCCHN sergantys pacientai, kurių būklė pagal PSO buvo 0 arba 1. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės pacientams buvo infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozė, po jos - 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos nepertraukiamai infuzuojama po 750 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą 5 paras iš eilės, kitos grupės pacientams buvo infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5-
-fluorouracilo per parą 5 paras iš eilės. Taip preparatų buvo dozuojama kas 3 savaitės. Iš viso buvo taikomi 4 tokie gydymo ciklai, jeigu po antro gydymo ciklo pasireiškė bent silpnas atsakas: ³ 25 % sumažėjo 2 kartus per mėnesį matuojamas naviko dydis. Praėjus mažiausiai 4 savaitėms, bet ne daugiau kaip 7 savaitėms po chemoterapijos, pacientams, kurių liga neprogresavo, 7 savaites buvo taikoma radioterapija (RT), laikantis gydymo įstaigos nuorodų. Lokali sritinė radiacija buvo arba įprastinė frakcinė (1,8‑2 Gy kartą per parą, 5 paras per savaitę, bendra dozė - 66‑70 Gy), arba pagreitinta / hiperfrakcinė (2 kartus per parą, darant mažiausiai 6 val. pertrauką tarp frakcijų, 5 paras per savaitę). Bendra rekomenduojama dozė pagreitintai radiacijai buvo 70 Gy, hiperfrakcionuotai - 74 Gy. Rezekciją atlikti buvo leista po chemoterapijos, prieš radioterapiją arba po jos. DCisF gydomiems pacientams buvo taikomas profilaktinis gydymas antibiotikais: jie pradedant nuo penktos kiekvieno gydymo ciklo paros 10 parų iš eilės vartojo po 500 mg ciprofloksacino 2 kartus per parą (arba ekvivalento).

Šio tyrimo metu per vidutinį 33,7 mėn. stebėjimo laikotarpį DCisF gydomų pacientų pirmaeilė vertinamoji baigtis, t. y. išgyvenamumo be ligos progresavimo trukmė (angl. PFS), buvo reikšmingai ilgesnė, negu pacientų, gydomų CisF (p = 0,0042) (PFS vidurkis buvo atitinkamai 11,4 mėn. ir 8,3 mėn.). DCisF gydomų pacientų vidutinė bendro išgyvenamumo (angl. OS) trukmė taip pat buvo reikšmingai ilgesnė, negu pacientų, gydomų CisF (OS vidurkis buvo atitinkamai 18,6 mėn. ir 14,5 mėn.), mirtingumo rizikos sumažėjimas - 28% (p = 0,0128). Tyrimo metu gauti veiksmingumo duomenys pateikti toliau esančioje lentelėje.

Docetakselio veiksmingumas įvadinės pacientų, sergančių neoperabiliu lokaliu progresavusiu SCCHN vėžiu terapijos metu (numatytų gydyti pacientų analizės duomenys)

 Mažesnis už vienetą rizikos santykis palaiko gydymą DCisF

^* Cox modelis (pritaikytas pirminio naviko vietai, T ir N stadijai ir būklei pagal PSO)

^** Logaritminis ranginis tyrimas

^*** Chi kvadrato tyrimas

Gyvenimo kokybės parametrai

DCisF, palyginti su CisF, gydomiems ligoniams reikšmingai mažau pablogėjo bendra sveikatos būklė (p = 0,01) nustatyta, pagal EORTC QLQ-C30 skalę).

Klinikinės naudos parametrai

DCisF, palyginti su CisF, gydomų pacientų būklės vertinimo skalės galvos ir kaklo būklę (kalbos suprantamumą, gebėjimą valgyti viešoje vietoje, ir dietos normalumą) analizuojančios dalies (AVS-GK) įvertis buvo reikšmingai geresnis. Vidutinis laikas iki pirmo būklės pasunkėjimo pagal PSO DCisF gydomiems ligoniams buvo reikšmingai ilgesnis, negu gydomiems CisF. Skausmo stiprumo balai pagerėjo abiejų gydomų grupių pacientams, vadinasi, skausmas buvo valdomas pakankamai.

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324)

Docetakselio veiksmingumas ir saugumas įvadinei pacientų, sergančių lokalia progresavusia plokščialąsteline galvos ir kaklo karcinoma (angl. SCCHN) buvo nustatinėtas daugiacentriu III fazės atviru atsitiktinių imčių tyrimu (TAX 324). Tyrime dalyvavo 501 lokalia progresavusia SCCHN sergantys pacientai, kurių būklė pagal PSO buvo 0 arba 1. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Tyrime dalyvavusi populiacija buvo pacientai, sergantys techniškai neišoperuojamu naviku, pacientai, kurių išgydymo chirurginiu būdu galimybė buvo mažai tikėtina, ir pacientai, kuriems buvo siekiama išsaugoti organą. Veiksmingumas ir saugumas, atsižvelgiant vien į išgyvenamumo vertinamąsias baigtis ir organo išsaugojimo sėkmę, formaliai nebuvo tiriamas. Docetakseliu gydomiems pacientams pirmą gydymo ciklo parą į veną buvo infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozė, po jos per 3 min.‑3 val. buvo infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos nepertraukiamai infuzuojama po 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą 1‑4 gydymo ciklo parą. Taip preparatų buvo dozuojama kas 3 savaitės. Iš viso buvo taikomi 3 tokie gydymo ciklai. Visiems pacientams, kurių liga neprogresavo, buvo taikoma chemoradioterapija (CRT), laikantis gydymo DCisF/CRT protokolo. Lyginamosios grupės pacientams pirmą gydymo ciklo parą buvo per 30 min.‑3 val. i veną infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, po jos nepertraukiamai buvo infuzuojama po 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5-
-fluorouracilo per parą 1‑5 gydymo ciklo parą. Taip preparatų buvo dozuojama kas 3 savaitės. Iš viso buvo taikyti 3 tokio gydymo ciklai. Visiems pacientams, kurių liga neprogresavo, buvo taikoma chemoradioterapija (CRT), laikantis gydymo CisF/CRT protokolo.

Praėjus mažiausiai 3 savaitėms, tačiau ne daugiau kaip 8 savaitėms, nuo paskutinio įvadinės chemoterapijos ciklo pradžios (22‑56 paskutinio gydymo ciklo parą) abiejų grupių pacientams 7 savaites buvo taikoma CRT. Radioterapijos metu kas savaitė buvo per valandą į veną infuzuojama karboplatinos (taip, kad jos AUC būtų 1,5), tačiau ne daugiau kaip 7 dozės. Radiacija buvo taikoma megavoltažine įranga, frakcionavimas buvo kartą per parą (2 Gy per parą, 5 paros per savaitę, 7 savaitės, bendra dozė - 70‑72 Gy). Pirminę ligos vietą ir (arba) kaklą buvo leista operuoti bet kuriuo laiku po CRT. Visiems docetakseliu gydomiems pacientams buvo taikomas profilaktinis gydymas antibiotikais. Šio tyrimo metu DCisF gydomiems pacientams pirmaeilė vertinamoji baigtis, t.. y. bendro išgyvenamumo (angl. OS) trukmė, buvo reikšmingai ilgesnė (logoritminis ranginis p = 0,0058), negu pacientams, gydomiems CisF (OS vidurkis - atitinkamai 70,6 mėn. ir 30,1 mėn.), mirštamumo rizikos sumažėjimas - 30 % (RS = 0,7, 96 % PI: 0,54‑0,9) per vidutinį 41,9 mėn. stebėjimo laikotarpį. Antraeilė vertinamoji baigtis, t. y. PFS, rodė ligos progresavimo arba mirties rizikos sumažėjimą 29 % ir vidutinio PFS pailgėjimą 22 mėnesiais (DCisF gydytų pacientų PFS buvo 35,5 mėn., gydytų CisF - 13,1 mėn.). Skirtumas buvo statistikai reikšmingas (RS: 0,7; 96% PI: 0,56‑0,9; logaritminis ranginis p = 0,004). Tyrimo metu gauti veiksmingumo duomenys pateikti toliau esančioje lentelėje.

Docetakselio veiksmingumas įvadinės pacientų, sergančių lokaliu progresavusiu SCCHN vėžiu, terapijos metu (numatytų gydyti pacientų analizės duomenys)

Mažesnis už vienetą rizikos santykis palaiko gydymą DCisF

^* Nepritaikytas logaritminis ranginis tyrimas

^** Nepritaikytas logaritminis ranginis tyrimas, nepritaikytas dauginiam lyginimui

^*** Chi kvadrato tyrimas, nepritaikytas dauginiam lyginimui

NA - nepritaikomas

5.2. Farmakokinetinės savybės

Docetakselio farmakokinetika tirta I fazės tyrimų metu vėžiu sergančių pacientų organizme po 20‑115 mg/m² kūno paviršiaus dozės infuzijos. Docetakselio farmakokinetika nuo dozės dydžio nepriklauso ir atitinka trijų skyrių pasiskirstymo farmakokinetikos modelį. Pusinės eliminacijos laikas a, b ir g fazės metu yra atitinkamai 4 min., 36 min. ir 11,1 val. Vėlyvoji fazė iš dalies priklauso nuo palyginti lėto docetakselio išsiskyrimo iš periferinio skyriaus. 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę infuzavus į veną per valandą, vidutinė didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna 3,7 mikrogramo/ml, AUC – 4,6 val./mikrogramai/ml. Vidutinis bendras organizmo klirensas – 21 l/val./m², vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė – 113 litrų. Atskirų žmonių organizme bendras organizmo klirensas skiriasi maždaug 50 %. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia daugiau kaip 95 % docetakselio.

¹⁴C žymėto docetakselio kinetika tirta trijų vėžiu sergančių pacientų organizme. Docetakselis per 7 paras išsiskyrė su šlapimu ir išmatomis po citochromo P450 katalizuojamo tretinio butilo esterio grupės oksidacinio metabolizmo. Su šlapimu ir išmatomis išsiskyrė atitinkamai 6 % ir 75 % infuzuoto radioaktyvumo. Maždaug 80 % su išmatomis išsiskiriančio radioaktyvumo išsiskyrė per pirmas 48 val. vieno svarbiausio neaktyvus metabolito ir trijų mažiau svarbių neaktyvių metabolitų bei labai mažo kiekio nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Populiacinės docetakselio farmakokinetikos analizė buvo atlikta remiantis farmakokinetika 577 žmonių organizme. Modeliu nustatyti farmakokinetikos parametrai buvo labai panašūs į nustatytus I fazės tyrimų metu. Docetakselio farmakokinetika nekito priklausomai nuo paciento amžiaus ar lyties. 23 pacientų, kuriems biocheminių tyrimų duomenys rodė lengvą arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimą (ALT, AST kiekis buvo ³ 1,5 karto didesnis už didžiausią normos reikšmę ir kartu šarminės fosfatazės kiekis buvo ³ 2,5 karto didesnis už didžiausią normos reikšmę), organizme bendras docetakselio klirensas buvo apytikriai 27 % mažesnis (žr. 4.2 skyrių). Lengvas ar vidutinio sunkumo skysčių susilaikymas įtakos docetakselio klirensui neturėjo. Duomenų apie sunkaus skysčių susilaikymo įtaką nėra.

Doksorubicino klirensui ir doksorubicino metabolito doksorubicinolio koncentracijai kraujo plazmoje kartu vartojamas docetakselis įtakos nedaro. Kartu vartojamų docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido farmakokinetika nekinta.

I fazės tyrimo metu buvo nustatinėta kartu vartojamų kapecitabino ir docetakselio poveikis vienas kito farmakokinetikai. Tyrimo rezultatai rodo, kad kapecitabinas docetakselio farmakokinetikai (C_max ir AUC) įtakos nedaro ir kad docetakselis svarbaus kapecitabino metabolito (5’-DFUR) far­ma­kokinetikos neveikia.

Kartu su cisplatina vartoja­mo docetakselio klirensas yra panašus į nustatytą monoterapijos metu. Tuoj pat po docetakselio infuzijos sulašintos cisplatinos farmakokinetika yra panaši į nustatytą monoterapijos metu.

Prednizono įtaką docetakselio, vartojamo kartu su įprastine premedikacija deksametazonu, farmakokinetikai tirta 42 pacientų organizme. Prednizono įtakos docetakselio farmakokinetikai nepastebėta.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ar docetakselis gali sukelti kancerogeninį poveikį, tyrimais nenustatinėta.

Įrodyta, kad docetakselis triušiams ir žiurkėms sukelia embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį, mažina žiurkių vaisingumą.

Mikrobranduolių ir chromosomų aberacijos tyrimų su CHO-K1 ląstelėmis in vitro bei mikrobranduolių tyrimų su pelėmis in vivo metu docetakselis darė mutageninį poveikį. Tačiau Ames bei CHO/HGPRT geno mutacijos tyrimų metu mutageninio poveikio nesukėlė. Gauti rezultatai atitinka turimą informaciją apie docetakselio farmakologinį aktyvumą.

Nepageidaujamas poveikis sėklidėms, toksinio poveikio tyrimų metu pasireiškęs graužimas, rodo, kad docetakselis gali trikdyti vyriškos lyties individų vaisingumą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenė citrinų rūgštis

Bevandenis etanolis

Makrogolis 300

Polisorbatas 80

6.2. Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje..

6.3. Tinkamumo laikas

Neatidaryto buteliuko tinkamumo laikas: 36 mėnesiai.

Koncentratą praskiedus:

Nustatyta, kad 0,9 % natrio chlorido ar 5 % gliukozės tirpalu praskiesto preparato, laikomo žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 4 val. Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą preparatą reikia infuzuoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat neinfuzuojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą yra atsakingas gydantis asmuo, tačiau paprastai ilgiau negu 24 val. 2 °C – 8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent preparatas būtų skiestas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5. Pakuotė ir jos turinys

2 ml, 8 ml arba 16 ml buteliukas (I tipo skaidraus stiklo, su arba be ONCO-TAIN apsauginiu įdėklu), su chlorobutilelastomeriniu kamščiu bei aliumininiu uždoriu ir plastmasiniu nuplėšiamuoju dangteliu.

Pakuotės dydis

Vienas 2 ml, 8 ml arba 16 ml buteliukas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Docetaxel Hospira yra antinavikinis preparatas, todėl su juo, kaip ir kitais galimai toksiškais preparatais, dirbti ir tirpalą ruošti reikia atsargiai.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Saugaus darbo su antinavikiniais preparatais ir jų tvarkymo nurodymai

Pasirengimas

Reikia laikytis vietinių saugaus ruošimo ir darbo nurodymų.

Citotoksinių preparatų tirpalus ruošti ir su jais dirbti turi darbuotojas, turintis saugaus darbo su tokiais preparatais patirties. Nėščioms moterims su citotoksiniais preparatais dirbti negalima.

Visi darbuotojai, dirbantys su citotoksiniais preparatais, turi būti aprūpinti tinkamomis asmeninėmis apsaugos priemonėmis, įskaitant vienkartines apsaugines pirštines, akinius, kaukę ir chalatą ilgomis rankovėmis. Tirpalą reikia ruošti tam skirtoje vietoje.

Užteršimas

Jeigu preparato patenka ant odos, užterštą vietą, nenutrinant odos, reikia rūpestingai nuplauti muilu ir vandeniu. Laikiną odos deginimą galima malšinti raminamuoju kremu. Jeigu preparato patenka į akis, jas reikia praplauti dideliu kiekiu vandens arba 0,9 % natrio chlorido tirpalu ir kreiptis į gydytoją.

Jeigu preparato išsipila, patyręs darbuotojas, turintis tinkamas personalines apsaugos priemones, turi kiek galima daugiau išsipylusio preparato nuvalyti specialia išsiliejusių citotoksinių vaistinių preparatų valymo priemone arba tam skirta absorbuojamąja medžiaga. Užterštą sritį reikia nuplauti dideliu kiekiu vandens. Visas užterštas valymui naudotas medžiagas reikia tvarkyti taip, kaip nurodyta toliau.

Atliekų tvarkymas

Visas užterštas atliekas (įskaitant aštrius daiktus, talpykles, absorbuojamąsias medžiagas, nesuvartotą tirpalą ir kt.) reikia sumesti į tam skirtą sandarų, ženklintą, nelaidų atliekų maišą arba kietą atliekų talpyklę ir kremuoti, laikantis vietinių pavojingų atliekų naikinimo nurodymų.

Tirpalo ruošimo instrukcija

Žr. 6.3 skyriuje nurodyta tinkamumo laiką.

Prieš vartojimą tirpalą reikia apžiūrėti. Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra matomų dalelių. Prieš vartojimą preparatą būtina praskiesti.

Docetaxel Hospira sąlytis su tirpalui ruošti ir infuzuoti naudojamomis priemonėmis, kuriose yra plastifikuoto PVC, nerekomenduojamas. Kad sumažėtų plastifikatoriaus DEHP (di‑2‑etilheksilftalato), kurio gali išsiskirti iš infuzinio maišelio arba sistemos PVC, ekspozicija, Docetaxel Hospira reikia laikyti buteliukuose (stikliniuose arba polipropileniniuose) arba plastikiniuose (polipropileniniuose, poliolefininiuose) maišeliuose ir infuzuoti polietilenu dengtomis sistemomis.

Reikiamą preparato kiekį reikia suleisti į 250 ml infuzinį maišelį arba buteliuką, kuriame yra:

• 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpalo;
• 50 mg/ml (5%) gliukozės tirpalo.

Jeigu reikia didesnės negu 185 mg docetakselio dozės, infuzinio tirpalo pagrindo kiekis turi būti didesnis, kad docetakselio koncentracija neviršytų 0,74 mg/ml.

Suderinamumas

Docetakselį maišyti su kitais vaistiniais preparatais nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Vartojimo instrukcija nurodyta 4.2 skyriuje.