Zypsilan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zypsilan 80 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS   

Zypsilan 80 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 80 mg ziprazidono (ziprazidono vandenilio sulfato pavidalu). 

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Kietoji kapsulė (kapsulė)   

Zypsilan 80 mg kietosios kapsulės

Kapsulės dangtelis yra pastelinės žalios spalvos, korpusas baltas. Kapsulėje yra rausvų ar rusvų miltelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Šizofrenijos gydymas suaugusiesiems.

Suaugusių žmonių bei 10‑17 metų vaikų ir paauglių vidutinio sunkumo bipolinio afektinio sutrikimo manijos ar mišraus epizodo gydymas (bipolinio afektinio sutrikimo epizodų profilaktika netirta, žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji

Pacientams, kuriems pasireiškia ūminė šizofrenija, arba manijos epizodas pacientams, kurie serga bipoliniu afektiniu sutrikimu, rekomenduojama vartoti 40 mg dozę du kartus per parą valgant. Atsižvelgiant į klinikinę paciento būklę, paros dozę galima didinti iki didžiausios 80 mg dozės du kartus per parą. Jeigu reikia, dozę padidinti iki didžiausios rekomenduojamos dozės galima greičiau nei per 3 paras.

Labai svarbu neviršyti didžiausios dozės, nes neįrodyta, kad saugu vartoti didesnes kaip 160 mg paros dozes ir ziprazidonas susijęs su nuo dozės priklausomu QT intervalo pailgėjimu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Šizofrenija sergančių pacientų palaikomajam gydymui ziprazidono reikia vartoti mažiausiomis veiksmingomis dozėmis. Dažniausiai pakanka vartoti 20 mg dozę du kartus per parą.

Senyviems pacientams

Dozę mažinti reikia ne visiems 65 metų ar vyresniems pacientams, bet reikia numatyti tokią galimybę, jeigu būtina, atsižvelgiant į paciento būklę.

Pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikusi

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga kepenų funkcijos nepakankamumu, dozes reikia apgalvotai sumažinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Bipolinio sutrikimo manijos epizodas:

Bipolinio sutrikimo ūminio manijos epizodo atveju 1 parą 10‑17 metų vaikams ir paaugliams rekomenduojama suvartoti vieną 20 mg dozę kartu su maistu. Vėliau ziprazidono dozę reikia padalyti į dvi dalis ir vartoti per du kartus kartu su maistu, per 1‑2 savaites ją palaipsniui didinant iki numatytos 120‑160 mg paros dozės pacientams, kurie sveria ≥ 45 kg, arba iki numatytos 60‑80 mg paros dozės pacientams, kurie sveria < 45 kg. Po to, atsižvelgiant į individualią paciento klinikinę būklę, paros dozę reikia laipsniškai keisti 80‑160 mg ribose ligoniams, kurie sveria ³ 45 kg, arba 40‑80 mg ribose pacientams, kurie sveria < 45 kg. Klinikinių tyrimų metu buvo leidžiama taikyti asimetrinį dozavimą, t. y. ryte vartoti 20 mg ar 40 mg mažesnę dozę nei vakare (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Labai svarbu neviršyti didžiausios pagal kūno svorį apskaičiuotos dozės, nes dozių, didesnių už maksimalią paros dozę (160 mg vaikams, kurie sveria ³ 45 kg, ir 80 mg vaikams, kurie sveria < 45 kg), saugumo savybės nepatvirtintos, o ziprazidono vartojimas yra susijęs su nuo dozės priklausomu QT intervalo pailgėjimu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Šizofrenija:

Ziprazidono saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, sergantiems šizofrenija, nenustatytas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Ziprazidono reikia vartoti kartu su maistu.

4.3 Kontraindikacijos

- Žinomas padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- QT intervalo pailgėjimas.

- Įgimtas ilgo QT sindromas.

- Neseniai įvykęs ūminis miokardo infarktas.

- Dekompensuotas širdies nepakankamumas.

- Aritmijos, kurios gydomos I A ir III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais.

- Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, pavyzdžiui, I A ir III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais, arseno trioksidu, halofantrinu, levometadilacetatu, mezoridazinu, tioridazinu, pimozidu, sparfloksacinu, gatifloksacinu, moksifloksacinu, dolasetrono mesilatu, meflokvinu, sertindoliu arba cizapridu (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Norint išaiškinti pacientus, kurių nerekomenduojama gydyti ziprazidonu, reikia išsiaiškinti paciento, įskaitant jo šeimos, ligos istoriją ir pacientą ištirti (žr. 4.3 skyrių).

QT intervalas

Ziprazidonas sukelia nuo dozės priklausomą lengvą arba vidutinio sunkumo QT intervalo pailgėjimą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Ziprazidono negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Pacientams, kuriems pasireiškia reikšminga bradikardija, vaistinį preparatą vartoti reikia atsargiai. Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai (pvz., hipokalemija, hipomagnezemija) didina piktybinių aritmijų riziką, todėl šiuos sutrikimus reikia koreguoti prieš pradedant vartoti ziprazidoną. Jeigu bus gydomas pacientas, kuris serga stabilia širdies liga, prieš pradedant gydymą, reikia apgalvotai užrašyti EKG.

Jeigu atsiranda širdies sutrikimo simptomų (pvz., palpitacija, galvos sukimasis, apalpimas, traukuliai), reikia numatyti, kad jie gali rodyti piktybinę širdies aritmiją, todėl būtina įvertinti širdies veiklą ir užrašyti EKG. Jeigu QTc intervalas yra > 500 ms, gydymą rekomenduojama nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta retų pranešimų, kad vartojant ziprazidoną pacientams, kurie turėjo įvairių rizikos veiksnių, pasireiškė torsade de pointes.

Vaikų populiacija

Ziprazidono saugumas ir veiksmingumas gydant vaikų ir paauglių šizofreniją netirtas.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra retas sutrikimas, kuris gali būti mirtinas. Toks sutrikimas pasireiškė, vartojant vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant ziprazidoną. Pasireiškus PNS, reikia nedelsiant nutraukti visų vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimą.

Vėlyvoji diskinezija

Ilgai vartojamas ziprazidonas, kaip ir kiti vaistiniai preparatai nuo psichozės, gali sukelti vėlyvąją diskineziją bei kitokių vėlyvųjų ekstrapiramidinių sindromų. Pacientams, kurie serga bipoliniu afektiniu sutrikimu, tokių simptomų rizika yra didesnė. Ilgėjant gydymo trukmei ir senstant, tokių sutrikimų atsiranda dažniau. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, reikia mažinti dozę arba apgalvotai nutraukti ziprazidono vartojimą.

Traukuliai

Pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė traukulių, rekomenduojama gydyti atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurie serga sunkiu kepenų nepakankamumu, gydymo patirties nepakanka, dėl to šios grupės pacientams vaistinį preparatą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės

Kapsulės sudėtyje yra laktozės (žr. 6.1 skyrių), dėl to šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatyti reti paveldimi sutrikimai– galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Cerebrovaskulinio priepuolio rizikos padidėjimas pacientų, kurie serga demencija, grupėje

Klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, vartojant kai kurių atipinių antipsichozinių preparatų, demencija sergančių pacientų grupėje maždaug 3 kartus padidėjo cerebrovaskulinio priepuolio rizika. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Kad rizika padidėja ir vartojant kitokių antipsichozinių preparatų arba kitų grupių pacientams, paneigti negalima. Ziprazidoną vartoti reikia atsargiai pacientams, kurie turi insulto rizikos veiksnių.

Senyvų pacientų, sergančių su demencija susijusia psichoze, mirtingumo padidėjimas

Dviejų didelių stebėjimo tyrimų duomenys parodė, kad suaugusių demencija sergančių žmonių, vartojančių antipsichozinius vaistinius preparatus, mirtingumo rizika nežymiai padidėja, palyginus su antipsichozinių vaistų nevartojančių žmonių mirtingumo rizika. Tačiau duomenų, tikslai įvertinančių rizikos dydį ir jos priežastį, nepakanka. Ziprazidonas nėra licencijuotas su demencija susijusių elgesio sutrikimų gydymui.

Venų tromboembolija

Vartojusiems antipsichozinius vaistus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejai. Kadangi antipsichoziniais vaistiniais preparatais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą ir gydymo Zypsilan metu bei imtis profilaktikos priemonių.

Priapizmas

Buvo pranešta apie priapizmo atvejus vartojant antipsichozinius vaistinius preparatus, įskaitant ziprazidoną. Atrodo, kad ši nepageidaujama reakcija, kaip ir vartojat kitus psichotropinius vaistinius preparatus, nepriklauso nuo dozės ir nesusijusi su gydymo trukme.

Hiperprolaktinemija

Ziprazidonas, kaip ir kiti vaistiniai preparatai, kurie yra dopamino D2 receptorių antagonistai, gali didinti prolaktino koncentracijas. Vartojant prolaktino koncentracijas didinančias medžiagas, buvo pranešta apie tokius sutrikimus, kaip galaktorėja, amenorėja, ginekomastija ir impotencija. Ilgalaikė hiperprolaktinemija, susijusi su hipogonadizmu, gali sukelti kaulų tankio sumažėjimą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Farmakokinetinės ir farmakodinaminės ziprazidono sąveikos su kitais vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, tyrimų neatlikta. Ziprazidono ir tokių vaistinių preparatų adityvaus poveikio paneigti negalima, dėl to ziprazidono negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, pavyzdžiui, Ia ir III klasės antiaritminiais preparatais, arseno trioksidu, halofantrinu, levometadilacetatu, mezoridazinu, tioridazinu, pimozidu, sparfloksacinu, gatifloksacinu, moksifloksacinu, dolasetrono mesilatu, meflokvinu, sertindoliu ar cizapridu (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Ziprazidono sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų vaikams neatlikta.

CNS veikiantys vaistiniai preparatai / alkoholis

Atsižvelgiant į pagrindinį ziprazidono poveikį CNS, ziprazidoną vartoti kartu su kitomis centrinio poveikio veikliosiomis medžiagomis ir alkoholiu reikia atsargiai.

Ziprazidono poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Tyrimų in vivo su dekstrometorfanu duomenys reikšmingo CYP2D6 slopinimo, kai koncentracija plazmoje buvo 50 % mažesnė už tą, kuri atsiranda vartojant 40 mg dozę du kartus per parą, neparodė. Tyrimų in vitro duomenimis, ziprazidonas gali būti vidutinio stiprumo CYP2D6 ir CYP3A4 fermentų inhibitorius. Vis dėlto mažai tikėtina, kad jis kliniškai reikšmingai veiktų šių citochromo P450 izoformų metabolizuojamų vaistinių preparatų farmakokinetiką.

Geriamieji kontraceptikai. Ziprazidonas kliniškai reikšmingų kontraceptiko sudėtyje esančio estrogeno (etinilestradiolio, CYP3A4 substrato) ar progesterono farmakokinetikos pokyčių nesukelia.

Litis. Ziprazidonas kartu vartojamo ličio farmakokinetikos neveikė.

Ziprazidonas ir litis susiję su širdies laidumo pokyčiais, taigi šių vaistinių preparatų vartojimas kartu gali kelti farmakodinaminės sąveikos, įskaitant aritmijų, riziką, vis dėlto kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, ziprazidoną vartojant kartu su ličiu, palyginti su vieno zaprazidono vartojimu, klinikinės rizikos padidėjimo nepastebėta.

Duomenys apie vartojimą kartu su nuotaikos stabilizatoriumi karbamazepinu, riboti.

Ziprazidono farmakokinetinės sąveikos su valproatu nesitikima, nes yra skirtingi šių vaistinių preparatų metabolizmo būdai. Tyrimų su pacientais duomenimis, ziprazidoną vartojant kartu su valproatu, vidutinės pastarojo koncentracijos buvo terapinio poveikio ribose, lyginant su valproato, vartojamo kartu su placebo, koncentracijomis.

Kitų vaistinių preparatų poveikiai ziprazidonui

CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas (400 mg per parą) padidina ziprazidono koncentraciją serume iki <40%. Esant numatytam ziprazidono T_max, S-metildihidroziprazidono koncentracija serume buvo padidėjusi 55%, ziprazidono sulfoksido 8%. Papildomo QTc pailgėjimo nenustatyta. Farmakokinetikos pokyčiai dėl stipraus CYP3A4 inhibitoriaus vartojimo kartu greičiausiai bus nereikšmingi. Dėl to dozės keisti nereikia. In vitro duomenys rodo, kad ziprazidonas yra P-glikoproteino (p-gp) substratas. In vivo aktualumas nenustatytas, tačiau ziprazidono vartojant kartu su žinomais p-gp inhibitoriais, tokais kaip verapamilis, makrolidų grupės antibiotikai, chinidinas, itrakonazolas ir ritonaviras, gali sukelti ziprazidono koncentracijos padidėjimą plazmoje. Ziprazidono vartojant kartu su p-gp induktoriais, pvz., rifampinu ir paprastosios jonažolės preparatais, gali sumažėti ziprazidono koncentracija. Į tai reikia atsižvelgti, jeigu svarstytinas minėtų preparatų vartojimas.

21 dieną vartojant 200 mg karbamazepino dozę du kartus per parą, ziprazidono ekspozicija sumažėja maždaug 35 %.

Antacidai – kartotinės antacidinio preparato, kurio sudėtyje yra aliuminio ir magnio, arba cimetidino dozės kliniškai reikšmingos įtakos valgant vartojamo ziprazidono farmakokinetikai nedarė.

Serotonerginiai vaistiniai preparatai

Yra pavienių pranešimų apie trumpalaikį serotonino sindromą, susijusį su ziprazidono vartojimu kartu su kitais serotonerginiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui SSRI (žr. 4.8 skyrių). Serotonino sindromas gali pasireikšti tokiais simptomais: sumišimu, ažitacija, karščiavimu, prakaitavimu, ataksija, hiperrefleksija, mioklonija ir viduriavimu.

Prisijungimas prie baltymų

Ziprazidonas ekstensyviai jungiasi prie plazmos baltymų. Varfarinas ar propranololis (du vaistiniai preparatai, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų) neveikė ziprazidono prisijungimo prie plazmos baltymų in vitro, ziprazidonas neveikė šių vaistinių preparatų prisijungimo žmogaus plazmoje. Taigi, vaistinių preparatų ir ziprazidono sąveikos dėl išstūmimo iš jungties su baltymais tikimybė yra maža.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai vartojant dozes, kurios sukėlė toksinį poveikį ir (ar) sedaciją motinai, nepalankaus poveikio reprodukcijai neparodė. Teratogeninio poveikio nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

Vartojimas nėštumo metu

Tyrimų su nėščiosiomis neatlikta. Vartojant ziprazidoną, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Žmonių gydymo patirtis ribota, dėl to ziprazidono nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, kai nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui.

Antipsichoziniams vaistiniams preparatams būdingas poveikis

Naujagimiams, kurių motinos trečiojo nėštumo trimestro laikotarpiu vartojo vaistinių preparatų nuo psichozės (įskaitant ziprazidono), gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių sunkumas ir trukmė po gimimo gali būti įvairi. Gauta pranešimų apie ažitaciją, hipertoniją, hipotoniją, tremorą, somnolenciją, kvėpavimo ar maitinimosi sutrikimą. Vadinasi, naujagimio būklę būtina atidžiai stebėti. Zypsilan vartoti nėštumo metu negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėštumo metu gydymo ziprazidonu staiga nutraukti negalima.

Žindymas

Ar ziprazidono prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma. Vartojant ziprazidoną, žindyti negalima. Jeigu gydymas būtinas, kūdikio žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ziprazidonas gali sukelti mieguistumą bei veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientus, kurie gali vairuoti ar valdyti mechanizmus, reikia tinkamai perspėti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių) ziprazidoną vartojo apie 6500 suaugusių žmonių. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė šizofrenijos klinikinių tyrimų metu, buvo sedacija ir akatizija. Bipolinio afektinio sutrikimo manijos fazės klinikinių tyrimų metu pacientams dažniausiai pasireiškė sedacija, akatizija, ekstrapiramidiniai sutrikimai ir galvos svaigimas.

Toliau pateikiamoje lentelėje išvardyti nepageidaujami reiškiniai, nustatyti remiantis jungtiniais trumpalaikių (4‑6 savaičių) pastovios dozės šizofrenijos ir trumpalaikių (3 savaičių) kintamos dozės bipolinio afektinio sutrikimo manijos fazės gydymo tyrimų duomenimis. Jie greičiausiai buvo arba galėjo būti susiję su gydymu ziprazidonu ir pasireiškė dažniau nei vartojant placebą. Papildomos reakcijos, kurios pasireiškė po vaistinio preparato patekimo į rinką, priskirtos reakcijoms, kurių dažnis nežinomas, pateikiamos žemiau esančiame sąraše.

Visų nepageidaujamų reakcijų atvejai suklasifikuoti pagal organų sistemų klases ir dažnumą (labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (≥1/1 000 iki <1/100), retas (≥1/10 000 iki <1/1 000)) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos gali būti susijusios su liga ir (arba) kartu vartojamais vaistiniais preparatais.

Trumpalaikių ir ilgalaikių šizofrenijos ir bipolinio afektinio sutrikimo manijos fazės gydymo ziprazidonu klinikinių tyrimų duomenimis, toniniai kloniniai traukuliai ir hipotenzija pasireiškė nedažnai, rečiau kaip 1 % ziprazidoną vartojusių pacientų. 

Ziprazidonas sukelia nuo dozės priklausomą nedidelį ar vidutinišką QT intervalo pailgėjimą (žr. 5.1 skyrių). Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, 30‑60 ms ilgesnis QT intervalas užrašytas 12,3 % (976 iš 7941) ziprazidoną ir 7,5 % (73 iš 975) placebą vartojusių pacientų elektrokardiogramose. Ilgesnis kaip 60 ms QT intervalo pailgėjimas užrašytas 1,6 % (128 iš 7941) ziprazidoną ir 1,2 % (12 iš 975) placebą vartojusių pacientų. Ilgesnis kaip 500 ms QTc intervalas užrašytas 3 iš 3266 (0,1 %) ziprazidoną ir vienam iš 538 (0,2 %) placebą vartojusių pacientų. Panašūs duomenys gauti ir bipolinio afektinio sutrikimo manijos fazės klinikinių tyrimų metu.

Ilgalaikių šizofrenijos palaikomojo gydymo tyrimų duomenimis, ziprazidoną vartojusiems pacientams kartais padidėjo prolaktino koncentracija, tačiau daugeliui jų ji normalizavosi nenutraukus gydymo. Be to, klinikiniai sutrikimo simptomai (pvz., ginekomastija, krūtų padidėjimas) pasireiškė retai.

Vaikai ir paaugliai, kuriems pasireiškia bipolinio sutrikimo manijos fazė

Klinikinių tyrimų (žr. 5.1 skyrių) metu geriamojo ziprazidono vartojo 267 vaikai ir paaugliai, sergantys bipoliniu sutrikimu. Placebu kontroliuojamųjų tyrimu metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (pasireiškimo dažnis >10%) buvo raminamasis poveikis, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir pykinimas. Nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas šiems tiriamiesiems dažniausiai buvo panašus į ziprazidonu gydytiems bipoliniu sutrikimu sirgusiems suaugusiems žmonėms pasireiškusį poveikį.

Vaikų ir paauglių bipolinio sutrikimo klinikinių tyrimų metu ziprazidonas buvo susijęs su panašiu lengvu ar vidutinio sunkumo nuo dozės priklausomu QT intervalo pailgėjimu, kaip ir suagusiųjų grupėje. Apie toninius kloninius priepuolius ar hipotenzijos atvejus placebu kontroliuojamųjų vaikų ir paauglių bipolinio sutrikimo klinikinių tyrimų metu nepranešta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ziprazidono perdozavimo patirtis ribota. Didžiausia nustatyta išgerta ziprazidono dozė yra 12 800 mg. Šiuo atveju pasireiškė ekstrapiramidinių simptomų ir QTc intervalo pailgėjimas 446 ms (be širdies pažaidos). Perdozavus vaistinio preparato, dažniausiai pasireiškę simptomai buvo ekstrapiramidiniai simptomai, somnolencija, drebulys ir nerimas.

Perdozavus vaistinio preparato, gali pasireikšti nejautra, traukuliai ar galvos ir kaklo distoninės reakcijos, dėl to sužadinus vėmimą, būna didesnė aspiracijos rizika. Reikia nedelsiant pradėti stebėti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, nuolat rašyti elektrokardiogramą, kad būtų galima diagnozuoti galimą aritmiją. Specifinio priešnuodžio ziprazidonui nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antipsichoziniai preparatai, indolo dariniai, ATC kodas – N05AE04

Veikimo mechanizmas

Ziprazidonui būdingas didelis afinitetas 2 tipo dopamino (D₂) receptoriams ir dar didesnis afinitetas serotonino 2_A tipo (5HT2_A) receptoriams. Pozitronų emisijos tomografijos (PET) būdu nustatyta, kad praėjus 12 valandų po vienkartinės 40 mg dozės išgėrimo, buvo blokuota daugiau kaip 80 % serotonino 2_A tipo ir daugiau kaip 50 % D₂ receptorių. Be to, ziprazidonas sąveikauja su serotonino 5HT_2C, 5HT_1D ir 5HT_1A receptoriais, jo afinitetas šiems receptoriams yra toks pat arba didesnis nei D₂ receptoriams. Ziprazidonui būdingas vidutinis jo afinitetas neurono serotonino ir norepinefrino pernešėjams. Ziprazidonui būdingas vidutinis afinitetas histamino H₁ ir alfa₁ receptoriams, o afinitetas muskarino M₁ receptoriams menkas.

Nustatyta, kad ziprazidonas yra ir serotonino 2_A tipo (5HT_2A) ir dopamino 2 tipo (D₂) receptorių antagonistas. Manoma, kad antipsichozinis poveikis iš dalies priklauso nuo tokio dvejopo antagonizmo. Be to, ziprazidonas yra stiprus 5HT_2C ir 5HT_1D receptorių antagonistas ir stiprus 5HT_1A receptorių agonistas bei slopina norepinefrino bei serotonino reabsorbciją į neuroną.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Šizofrenija

52 savaičių tyrimo duomenimis, ziprazidonas veiksmingai saugo nuo šizofrenijos paūmėjimo pacientus, kuriems pasireiškė pirminis atsakas į gydymą (kaip dozė susijusi su atsaku, ziprazidono grupėse tiksliai nenustatyta). Šio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kurie patyrė ir pozityvių, ir negatyvių simptomų, duomenimis, ziprazidonas vienodai veiksmingai veikė ir pozityvius, ir negatyvius simptomus.

Kūno svorio padidėjimo atvejai, kurie trumpalaikių (4‑6 savaičių) šizofrenijos tyrimų metu buvo registruoti kaip nepageidaujamas reiškinys, ziprazidono ir placebo grupėse buvo vienodai reti (abu po 0,4 %). Per vienerių metų placebu kontroliuojamą tyrimą ziprazidoną vartoję pacientai neteko vidutiniškai 1‑3 kg svorio, palyginti su 3 kg vidutiniu svorio sumažėjimu placebo grupėje.

Dvigubai aklu būdu atliktų palyginamųjų šizofrenijos tyrimų metu buvo matuojami medžiagų apykaitos rodmenys, pavyzdžiui, kūno svoris, insulino koncentracija nevalgius, bendrojo cholesterolio bei trigliceridų koncentracija, atsparumo insulinui (AI) indeksas. Pacientams, vartojantiems ziprazidoną, reikšmingų metabolizmo rodmenų pokyčių nenustatyta.

Didelio poregistracinio saugumo tyrimo duomenys

Siekiant įvertinti, ar ziprazidono poveikis QTc intervalui yra susijęs su padidėjusiu pacientų, sergančių šizofrenija, su savižudybėmis nesusijusiu mirtingumu, atliktas poregistracinis atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, kurio metu 1 metus stebėti 18 239 pacientai. Tyrimas vyko įprastinėmis klinikinės praktikos sąlygomis. Jo metu nustatyta, kad su savižudybėmis nesusijusių mirčių (pagrindinės vertinamosios baigties) skaičiaus skirtumo tarp ziprazidono ir olanzapino vartojusių pacientų grupių nėra. Be to, tyrimo metu nenustatyta skirtumo analizuojant antrines vertinamąsias baigtis, t. y. mirtingumą, susijusį su bet kokia priežastimi, savižudybėmis ar staigia mirtimi, tačiau skaitine išraiška ziprazidono vartojusių pacientų mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų buvo nereikšmingai didesnis. Be to, ziprazidono vartoję pacientai statistiškai reikšmingai dažniau dėl bet kokios priežasties buvo gydomi ligoninėje (labiausiai tai buvo susiję su psichikos sutrikimų gydymo ligoninėje dažnio skirtumu).

Bipolinio afektinio sutrikimo manijos fazė

Ziprazidono veiksmingumas suaugusių manijai gydyti buvo nustatytas dviejų 3 savaites trukusių dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių placebu kontroliuojamųjų tyrimų, kurių metu ziprazidonas buvo palygintas su placebu, ir vieno 12 savaičių trukusio dvigubai aklu būdu atlikto klinikinio tyrimo, kurio metu ziprazidonas buvo palygintas su haloperidoliu ir placebu, metu. Šiuose tyrimuose dalyvavo maždaug 850 pacientų, kurie atitiko I tipo bipolinio sutrikimo, pasireiškiančio ūminiu manijos ar mišriu epizodu su psichozės požymiais ar be jų, DSM-IV kriterijus. Prieš pradedant šiuos tyrimus psichozės simptomai įvertinti atitinkamai 49,7 %, 34,7 % arba 34,9 %. Veiksmingumas buvo įvertintas, naudojant manijos vertinimo skalę (MVS). Šių tyrimų metu balas pagal bendrojo klinikinių simptomų sunkumo įvertinimo skalę (angl., Clinical Global Impression-Severity [CGI-S] scale) buvo arba pirminis, arba svarbiausias antrinis kintamasis. Vartojant ziprazidoną (po 40‑80 mg du kartus per parą, vidutinė paros dozė 120 mg per parą), paskutinio vizito (3 savaitę) metu, abiejų MVS ir CGI-S balų pagerėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, palyginti su placebu. 12 savaičių trukusių tyrimų duomenimis, vartojant haloperidolį (vidutinę 16 mg paros dozę), pasireiškė žymiai didesnis MVS balo sumažėjimas, palyginti su ziprazidono (vidutinė 121 mg paros dozė). Ziprazidono veiksmingumas buvo panašus į haloperidolio pagal pacientų, kuriems atsakas į gydymą buvo palaikomas nuo 3 iki 12 gydymo savaitės, dalį.

Vaikų populiacija

Gydymo ziprazidonu veiksmingumas 10‑17 metų vaikams ir paaugliams, sergantiems bipoliniu I tipo sutrikimu, vertintas vieno keturias savaites trukusio placebu kontroliuoto tyrimo (n=237) metu. Jame dalyvavo ligoninėje ir ambulatoriškai gydomi pacientai, kuriems pagal DSM-IV kriterijus buvo diagnozuotas bipolinio I tipo sutrikimo manijos ar mišrus epizodas su psichozės reiškiniais arba be jų ir kurių įvertinimas pagal Y-MRS skalę prieš pradedant gydymą buvo ≥ 17 balų. Šio dvigubai koduoto placebu kontroliuoto tyrimo metu buvo palygintas gydymas kintamomis geriamojo ziprazidono dozėmis (80‑160 mg paros dozėmis, padalytomis į dvi dalis ir suvartojamomis per du kartus (po 40‑80 mg du kartus per parą) pacientams, kurių kūno svoris ³ 45 kg, ir 40‑80 mg paros dozėmis (po 20‑40 mg du kartus per parą) pacientams, kurių kūno svoris < 45 kg) ir placebo poveikis. Pirmą parą buvo skirta viena 20 mg ziprazidono dozė, toliau dozė buvo per 1‑2 savaites palaipsniui didinta iki numatytos per du kartus suvartojamos 120‑160 mg paros dozės pacientams, kurių kūno svoris ³ 45 kg, arba 60‑80 mg paros dozės pacientams, kurių kūno svoris < 45 kg. Buvo taikomas asimetrinis dozavimas, t. y. ryte vartota 20 mg ar 40 mg mažesnė dozė nei vakare. Išanalizavus bendro įvertinimo pagal Y-MRS skalę pokytį, palyginti su pradiniu rodmeniu, nustatyta, kad ziprazidonas buvo pranašesnis už placebą. Šio klinikinio tyrimo metu pacientų, kurių kūno svoris buvo ³ 45 kg ar < 45 kg, vartota vidutinė paros dozė buvo atitinkamai 119 mg ar 69 mg.

Buvo įvertintas ziprazidono saugumas 267 vaikams ir paaugliams (10‑17 metų), dalyvavusiems bipolinio sutrikimo manijos epizodo gydymo kartotinėmis dozėmis tyrime. Geriamojo ziprazidono ne trumpiau kaip 180 dienų vartojo iš viso 82 vaikai ir paaugliai, kuriems buvo diagnozuotas bipolinis I tipo sutrikimas.

4 savaites trukusio 10‑17 metų vaikų, kuriems diagnozuotas bipolinio sutrikimo manijos epizodas, tyrimo duomenimis, ziprazidono ir placebo grupės pacientų kūno svorio, gliukozės, bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ar trigliceridų koncentracijos nevalgius vidutinis pokytis nuo pradinių rodmenų nesiskyrė.

Ilgalaikių dvigubai koduotų klinikinių ziprazidono veiksmingumo ar toleravimo tyrimų su vaikais ar paaugliais neatlikta.

Ilgalaikių klinikinių manijos ar depresijos simptomų pasikartojimo profilaktikos ziprazidonu veiksmingumo tyrimų neatlikta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija.

Vartojant per burną kartotines ziprazidono dozes su maistu, didžiausia koncentracija serume paprastai atsiranda praėjus 6‑8 val. po dozės išgėrimo. Absoliutus po valgio išgertos 20 mg vaistinio preparato dozės biologinis prieinamumas yra 60 %. Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad valgant išgerto ziprazidono biologinis prieinamumas padidėja iki 100 %. Dėl to ziprazidoną rekomenduojama gerti valgant.

Pasiskirstymas.

Ziprazidono pasiskirstymo tūris yra maždaug 1,1 l/kg. Daugiau kaip 99 % ziprazidono prisijungia prie kraujo serumo baltymų.

Biotransformacija ir eliminacija

Per burną pavartoto ziprazidono vidutinis galutinis pusinis periodas yra 6,6 val. Pusiausvyros apykaita atsiranda per 1‑3 paras. Vidutinis į veną sušvirkšto ziprazidono klirensas yra 5 ml/min./kg. Maždaug 20 % vaistinio preparato dozės šalinama su šlapimu ir maždaug 66 % eliminuojama su išmatomis.

Po valgio vartojant gydomąsias 40‑80 mg vaistinio preparato dozes, ziprazidono kinetika yra linijinė.

Didelė dalis išgerto ziprazidono metabolizuojama ir tik mažas kiekis nepakitusio ziprazidono šalinama su šlapimu (< 1 %) ar išmatomis (< 4 %). Didžiausia vaistinio preparato dalis metabolizuojama trimis būdais ir susidaro 4 pagrindiniai cirkuliuojantys metabolitai: benzisotiazolpiperazino (BITP) sulfoksidas, BITP sulfonas, ziprazidono sulfoksidas ir S-metildihidroziprazidonas. Maždaug 44 % su vaistiniu preparatu susijusių medžiagų serume sudaro nepakitęs ziprazidonas. 

Tyrimai in vivo rodo, kad daugiausia metabolizuojamo ziprazidono virsta S-metildihidroziprazidonu. Tyrimų in vitro duomenimis, šis metabolitas atsiranda, vykstant aldehidoksidazės veikiamai redukcijai ir po jos vykstančiam S-metilinimui. Taip pat vyksta oksidacinis metabolizmas, daugiausia veikiant CYP3A4 ir galbūt CYP1A2.

Tyrimai in vitro rodo, kad ziprazidonui, S-metildihidroziprazidonui ir ziprazidono sulfoksidui būdingos savybės, dėl kurių gali pailgėti QTc. Daugiausia S-metildihidroziprazidono šalinama su tulžimi ir pasišalina su išmatomis, nedidelė dalis metabolizuojama veikiant CYP3A4. Ziprazidono sulfoksidas eliminuojamas ekskrecijos pro inkstus ir antrinio metabolizmo, kurį veikia CYP3A4, būdu.

Ypatingos populiacijos

Farmakokinetikos tyrimai jokių reikšmingų farmakokinetikos skirtumų rūkančių ir nerūkančių asmenų organizme neparodė.

Kliniškai reikšmingų ziprazidono farmakokinetikos skirtumų, priklausančių nuo amžiaus ar lyties, nenustatyta. Įvertinus kūno svorio skirtumus, farmakokinetika 10‑17 metų vaikų ir paauglių organizme buvo panaši į suaugusiųjų.

Inkstų klirensas sudaro labai mažą bendrojo klirenso dalį, ziprozidono ekspozicija pacientų, kurie serga įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, organizme per daug nepadidėja. Pacientų, kurie serga lengvu (kreatinino klirensas 30‑60 ml/min.), vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 10‑29 ml/min.) ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (reikia dializės), 7 dienas gėrusių po 20 mg ziprazidono du kartus per parą, organizme vaistinio preparato ekspozicija sudarė atitinkamai 146 %, 87 % ir 75 % ekspozicijos sveikų asmenų (kreatinino klirensas > 70 ml/min.) organizme. Ar padidėja metabolitų koncentracija šių pacientų serume, nežinoma.

Kepenų ciroze sergančių pacientų, kuriems pasireiškia lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ar B klasės pagal Child Pugh), serume išgerto vaistinio preparato koncentracija buvo 30 % didesnė, o galutinis pusinis periodas maždaug 2 val. ilgesnis, palyginti su sveikų asmenų. Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka metabolitų koncentracijai serume nežinoma.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų su žiurkėmis ir triušiais duomenimis, ziprazidonas teratogeninio poveikio neparodė. Nepageidaujamą poveikį vislumui ir mažesnį palikuonių svorį lėmė dozės, skėlusios toksinį poveikį patelėms (pvz., svorio prieaugio sumažėjimas). Perinatalinis mirtingumas padidėjo ir palikuonių funkcinė raida sulėtėjo, kai ekstrapoliuota vaistinio preparato koncentracija patelės plazmoje buvo panaši į didžiausią koncentraciją žmogaus, vartojančio gydomąją dozę, organizme.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Laktozė monohidratas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Povidonas K-25

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas

Titano dioksidas (E 171)

Želatina

Indigokarminas (E 132)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC-aliuminio lizdinės plokštelės. 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ir 100 kietųjų kapsulių kartono dėžutėje (lizdinės plokštelės po 10 ar 14 kapsulių). 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.