ULTRACOD

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ULTRACOD 500 mg/30 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 500 mg paracetamolio ir 30 mg kodeino fosfato hemihidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė. 

Beveik baltos pailgos abipus išgaubtos tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vidutinio stiprumo ar stipraus skausmo malšinimas.

Paaugliams nuo 12 iki 18 metų

ULTRACOD, dėl sudėtyje esančio kodeino, skirtas vartoti vyresniems kaip 12 metų paaugliams ūminiam vidutinio stiprumo skausmui malšinti, kai manoma, kad toks skausmas nesumažės vartojant kitų analgetikų, tokių, kaip paracetamolis ar ibuprofenas (vienas).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vienkartinė dozė suaugusiesiems yra 1‑2 ULTRACOD tabletės ne daugiau kaip 4 kartus per parą ir ne dažniau kaip kas 6 valandas. Dozė priklauso nuo kūno masės, 2 tablečių vienkartinę dozę gali vartoti tie, kurie sveria 60 kg ir daugiau.

Negalima viršyti didžiausios 8 tablečių paros dozės (4 g paracetamolio ir 240 mg kodeino fosfato).

Senyviems pacientams

Vartojimas kaip suaugusiesiems, bet dozę gali tekti sumažinti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams nuo 12 iki 18 metų

Vienkartinė dozė vaikams nuo 12 iki 18 metų yra 1‑2 ULTRACOD tabletės ne daugiau kaip 4 kartus per parą ir ne dažniau kaip kas 6 valandas. Dozė priklauso nuo kūno masės (10-15 mg/kg paracetamolio ir 0,5- 1mg/kg kodeino), 2 tablečių vienkartinę dozę gali vartoti tie, kurie sveria 60 kg ir daugiau.

Negalima viršyti didžiausios 8 tablečių paros dozės (4 g paracetamolio ir 240 mg kodeino fosfato).

Jaunesniems kaip 12 metų vaikams

Kodeino negalima vartoti jaunesniems kaip 12 metų vaikams, nes kyla opioidų toksinio poveikio rizika dėl nepastovaus ir neprognozuojamo kodeino metabolizavimo į morfiną (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi

Kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimo atveju dozę reikia sumažinti arba ilginti pertrauką tarp atskirų dozių.

Inkstų funkcijos sutrikimo atveju reikia skirti vartoti ne daugiau kaip po vieną tabletę ne dažniau kaip kas 6‑8 valandas.

Gydymo trukmė turi būti ne ilgesnė kaip 3 paros ir, jeigu nėra veiksmingo skausmo sumažėjimo, pacientams ar globėjams reikia patarti kreiptis į gydytoją.

Vartojimo metodas

Reikia nuryti visą tabletę užgeriant reikiamu skysčių kiekiu. Tablečių kramtyti negalima.

Vartojant vaistinį preparatą po valgio, poveikis gali pradėti reikštis vėliau.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas paracetamoliui, kodeinui (ar kitam opioidui) arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- Ūminis kepenų nepakankamumas, sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

- Kvėpavimo slopinimas, ūminė astma.

- Galvos trauma, intrakranijinio spaudimo padidėjimas.

- Po tulžies pūslės ir latakų chirurginės operacijos.

- Paralyžinis žarnų nepraeinamumas.

- Kartu su MAO inhibitoriais arba per 14 parų po jų vartojimo pabaigos (žr. 4.5 skyrių).

- Visiems vaikų populiacijos pacientams (0-18 metų), kuriems atliekama gerklės ir (arba) ryklės migdolų pašalinimo dėl obstrukcinio miego apnėjos sindromo operacija, nes yra didesnė sunkių ir gyvybei pavojingų nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.4 skyrių).

- Moterims žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

- Pacientams, kuriems nustatyta, jog jie yra labai greiti CYP2D6 metabolizuotojai.

Komoje esančių pacientų gydyti opioidiniais analgetikais negalima.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Šiuo vaistinių preparatų deriniu gydyti negalima:

- jeigu pacientas serga ūmine kepenų liga;

- jeigu pacientas serga sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas < 10 ml/min.);

- jeigu pacientas serga alkoholizmu arba piktnaudžiauja narkotinėmis ar psichotropinėmis medžiagomis;

- jeigu pacientas yra priklausomas nuo opioidų;

- jeigu yra sutrikusi paciento sąmonė;

- jeigu vartojama kitų poveikį kepenims sukeliančių vaistinių preparatų.

Reikia mažinti vaistinio preparato dozę arba ilginti intervalą tarp atskirų dozių šiais atvejais:

- jeigu pacientas serga kepenų funkcijos sutrikimu (pvz., lėtine kepenų liga, ilgą laiką vartoja alkoholį). Pacientų, kurie serga Žilberto (Gilbert) sindromu, organizme tam tikromis aplinkybėmis gali susilpnėti paracetamolio metabolizmas. Tokiu atveju reikia mažinti vaistinio preparato dozę;

- jeigu pacientas serga inkstų funkcijos sutrikimu arba pacientui atliekamos dializės.

Vaistinį preparatą reikia atsargiai skirti vartoti pacientams:

- kurie serga hemolizine anemija;

- kurių organizme stokojama gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės;

- kuriems yra hipovolemija;

- kuriems yra širdies ritmo sutrikimas;

- kuriems yra generalizuota miastenija (myasthenia gravis);

- kuriems yra ūminiai pilvo skausmai;

- kurie serga tulžies pūslės ar latakų akmenlige ar kuriems yra lėtinis vidurių užkietėjimas;

- kurių būklė, vartojant opioidų, gali pablogėti, ypač senyviems pacientams, kurių centrinė nervų sistema ir virškinimo traktas ypač jautrūs opioidų poveikiui;

- kurie vartoja CNS slopinančių preparatų;

- kuriems yra prostatos hipertrofija;

- kurie serga uždegimu ar obstrukcija pasireiškiančia žarnyno liga.

Išanalizavus po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje gautus duomenis apie paracetamolio vartojimą, paaiškėjo, kad toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti net vartojant gydomąją dozę, vartojant 4 g paros dozę (maksimalią gydomąją dozę) ar paracetamolio vartojant trumpai bei pacientams, kuriems prieš paracetamolio vartojimą kepenų funkcijos sutrikimo nebuvo. Kepenų pažeidimo rizika didėja, jei kartu vartojama alkoholio, kepenų fermentus indukuojančio preparato arba kitų preparatų, sukeliančių toksinį poveikį kepenims (žr. 4.5 skyrių).

Ilgalaikis alkoholio vartojimas labai padidina toksinio paracetamolio poveikio kepenims riziką. Didžiausia rizika lėtiniu alkoholizmu sergantiems asmenims kyla pavartojus ULTRACOD po trumpalaikės abstinencijos (12 valandų). Vartojant ULTRACOD, alkoholio vartoti negalima.

Jeigu yra kepenų funkcijos sutrikimas arba gydymas didesnėmis paracetamolio dozėmis tęsiamas ilgai (daugiau kaip 10 parų), rekomenduojama reguliariai tirti kepenų funkciją.

Pacientus reikia perspėti, kad nevartotų kartu kitokių vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra paracetamolio ir kodeino.

Šio vaistinio preparato reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas acetilsalicilo rūgščiai ir (arba) nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo (NVNU).

Sunkios odos nepageidaujamos reakcijos (SONR)

Gauta pranešimų apie su paracetamolio vartojimu susijusias gyvybei pavojingas odos reakcijas: Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą (SJS) ir toksinę epidermio nekrolizę (TEN). Pacientams reikia nurodyti, kokie yra požymiai ir simptomai, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda odos reakcijų. Jei atsiranda SJS ir TEN simptomų ar požymių (pvz., progresuojantis odos išbėrimas dažnai kartu su pūslių atsiradimu ar gleivinės pažeidimu), pacientas turi nedelsdamas nutraukti gydymą ir kreiptis patarimo į medikus.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad didelės paracetamolio dozės sukėlė sėklidžių atrofiją ir slopino spermatogenezę. Dėl to reikia apgalvoti, ar ULTRACOD tinka gydyti vyrus, kurie gydomi dėl vaisingumo sutrikimo.

Ilgą laiką ne pagal rekomendacijas vartojant dideles paracetamolio dozes, pasireiškė galvos skausmas, kurio negalima malšinti padidinus vaistinio preparato dozę. Tokiais atvejais be gydytojo nurodymo analgetikų vartoti negalima.

Gydymo geriamaisiais antikoaguliantais metu ilgai vartojant didesnes paracetamolio dozes, ypač kartu su kodeinu ar dekstropropoksifenu, būtina kontroliuoti protrombino laiką (žr. 4.5 skyrių).

CYP2D6 metabolizmas

Veikiant kepenų CYP2D6 fermentams, kodeinas metabolizuojamas į veiklųjį metabolitą morfiną. Jeigu paciento organizme trūksta arba visai nėra šio fermento, pakankamas analgezinis poveikis nepasireikš. Nustatyta, kad iki 7% baltųjų populiacijos gali turėti tokį trūkumą. Vis dėlto, jeigu pacientas yra ekstensyvus arba labai greitas metabolizuotojas, yra didesnė opioidų toksinio poveikio sukelto nepageidaujamo poveikio išsivystymo rizika net vartojant dažniausiai skiriamas dozes. Tokių pacientų organizme kodeinas greitai verčiamas į morfiną, todėl serume atsiranda didesnės už laukiamas morfino koncentracijos.

Bendrieji opioidų toksiškumo simptomai yra sumišimas, apsnūdimas, paviršutiniškas kvėpavimas, siauri vyzdžiai, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas ir apetito nebuvimas. Sunkiais atvejais gali pasireikšti kraujotakos ir kvėpavimo slopinimas, kurie gali kelti pavojų gyvybei ir labai retais atvejais būti mirtini.

Toliau pateiktas labai greitų metabolizuotojų paplitimo įvairiose populiacijose įvertinimo apibendrinimas.

Vartojimas vaikams po operacijos

Paskelbtoje literatūroje yra pranešimų, kad po gerklės ir (arba) ryklės migdolų pašalinimo dėl obstrukcinės miego apnėjos operacijos vaikams pavartotas kodeinas sukėlė retus, bet gyvybei pavojingus nepageidaujamus reiškinius, įskaitant mirtį (taip pat žr. 4.3 skyrių). Visi vaikai vartojo kodeino dozes tinkamų dozių ribose. Vis dėlto yra įrodymų, kad šie vaikai buvo arba labai greiti, arba ekstensyvūs kodeino metabolizuotojai į morfiną.

Vaikai, kurių kvėpavimo funkcija yra sutrikusi

Kodeino nerekomenduojama vartoti vaikams, kurių kvėpavimo funkcija gali būti sutrikusi, įskaitant nervo ir raumens jungties sutrikimus, sunkias širdies ar kvėpavimo organų būkles, viršutinių kvėpavimo takų ar plaučių infekcines ligas, dauginę traumą arba dideles chirurgines procedūras, nes šie veiksniai gali sunkinti morfino toksinio poveikio simptomus.

Staigiai nutraukus ilgalaikį ne pagal rekomendacijas vartojamų didelių analgetikų dozių vartojimą, gali atsirasti galvos skausmas, nuovargis, raumenų skausmas, nervingumas ir vegetacinių simptomų. Šie požymiai per kelias dienas po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo išnyksta. Iki tol analgetikų vartoti pakartotinai negalima. Vaistinio preparato vartojimo atnaujinti nepasitarus su gydytoju negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Paracetamolis

Paracetamolio toksinio poveikio rizika gali padidėti pacientams, kurie vartoja kitų hepatotoksiškų vaistinių preparatų ar vaistinių preparatų, kurie indukuoja kepenų mikrosominius fermentus, pvz., kai kurie migdomieji ir antiepilepsiniai vaistiniai preparatai (išskyrus glutetimidą, fenobarbitalį, fenitoiną, karbamazepiną ir topiramatą), barbitūratai, MAO inhibitoriai, tricikliai antidepresantai, paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) preparatai ir rifampicinas, gali sustiprėti toksinis paracetamolio poveikis ir pasireikšti kepenų funkcijos sutrikimas. Taip pat atsitinka ir vartojant alkoholį. Paskatintas metabolizmas padidina paracetamolio hepatotoksiško oksidacinio metabolito gamybą. Toksinis poveikis kepenims pasireiškš, jeigu šis metabolitas viršys įprastas glutationo prisijungimo galimybes.

Jei kartu vartojama flukloksacilino ir paracetamolio, gali pasireikšti metabolinė acidozė, ypač jei yra gliutationo stokos rizikos veiksnių, pvz., sepsis, nepakankama mityba ar lėtinis alkoholizmas.

Paracetamolio absorbciją gali greitinti metoklopramidas ar domperidonas bei lėtinti kolestiraminas.

Jeigu paracetamolio vartojama kartu su chloramfenikoliu, gali reikšmingai sulėtėti šio vaistinio preparato eliminacija ir pasireikšti toksinis poveikis.

Paracetamolis gali didinti kraujavimo riziką varfarino ar kitokių vitamino K antagonistų vartojantiems pacientams. Paracetamolio ir vitamino K antagonistų vartojančius pacientus reikia stebėti, ar tinkami yra krešėjimo rodmenys ir ar neatsiranda kraujavimo komplikacijų.

Parecatamolį vartojant kartu su zidovudinu, padidėja polinkis į neutropeniją ir hepatotoksinį poveikį. Dėl to šį vaistinį preparatą vartoti kartu su zidovudinu galima tik atidžiai įvertinus gydymo naudos ir rizikos santykį.

Paracetamolį vartojant kartu su lamotriginu, dėl padidėjusio klirenso pro kepenis sumažėja lamotrigino veiksmingumas.

Ilgalaikis paracetamolio vartojimas kartu su didelėmis nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (visų pirma acetilsalicilo rūgšties) dozėmis didina analgetikų sukeltos nefropatijos ir kitokio nepageidaujamo poveikio inkstams riziką. 

Paracetamolio vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie lėtina skrandžio ištuštėjimą (pvz., propantelinu), gali sulėtėti absorbcija ir vėliau pradėti reikštis paracetamolio poveikis.

Geriamieji kontraceptikai gali greitinti paracetamolio klirensą.

Kodeinas

ULTRACOD negalima vartoti pacientams, kurie vartoja monoaminooksidazės inhibitorių ar gydymą šiais vaistiniais preparatais nutraukė dviejų savaičių laikotarpiu, kadangi gali pasireikšti hipertenzinė krizė (žr. 4.3 skyrių).

Kodeino vartojant kartu su kitais centrinę nervų sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais (pvz., raminimą sukeliančiais arba migdomaisiais, dalinai kartu su kitais analgetikais, antihistamininiais preparatais, neuroleptikais, antidepresantais) ir alkoholiu, sustiprėja raminamasis veikimas ar kvėpavimo funkcijos slopinimas 

Kodeino reikia vengti vartoti kartu su atsikosėjimą gerinančiais preparatais, nes kodeinas gali slopinti kosulio refleksą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar saugu paracetamolį vartoti kartu su kodeinu nėštumo metu žmogui, nenustatyta. Tokių eksperimentinių tyrimų su gyvūnais duomenų nėra.

Paracetamolis ir kodeinas prasiskverbia pro placentos barjerą.

Tyrimai, kuriais įvertinti motinos ir kūdikio susieti požymiai, neparodė, kad paracetamolio vartojimas per pirmus 3‑4 nėštumo mėnesius gali būti susijęs su apsigimimų atsiradimu.

Vis dėlto vartojant šį vaistinį preparatą žmogui, nustatyta, kad kvėpavimo takų apsigimimai siejasi su kodeino vartojimu per pirmus 3 nėštumo mėnesius.

Moterų, kurios trečio nėštumo trimestro laikotarpiu vartojo kodeino, naujagimiams kodeinas gali sukelti kvėpavimo slopinimą ir nutraukimo sindromą.

Atsargumo dėlei ULTRACOD reikia vengti vartoti trečiuoju nėštumo trimestru ir gimdymo laikotarpiu.

Žindymas

Duomenų apie paracetamolio vartojimą kartu su kodeinu žindymo laikotarpiu nėra.

Žindymo laikotarpiu galima vartoti įprastas rekomenduojamas vieno paracetamolio dozes. Žindomas kūdikis su pienu gauna tik labai mažą paracetamolio dozę. Iki šiol nustatytas tik vienintelis nepageidaujamo poveikio (išbėrimo) žindomam kūdikiui atvejis.

Kodeino negalima vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant normalias gydomąsias kodeino dozes, labai mažos kodeino ir jo veiklaus metabolito dozės gali išsiskirti į motinos pieną ir mažai tikėtina, kad gali nepalankiai veikti žindomą kūdikį. Vis dėlto, jeigu pacientė yra labai greita CYP2D6 metabolizuotoja, motinos piene gali būti didesnės veiklaus metabolito morfino koncentracijos ir labai retais atvejais kūdikiui gali sukelti opioidų toksinio poveikio simptomų, kurie gali būti mirtini.

Nustatytas vienas apsinuodijimo morfinu per pieną, dėl kurio žindomas naujagimis mirė, atvejis. Šiuo atveju motina, kurios organizme vyko labai greitas metabolizmas, vartojo didesnę gydomąją kodeino dozę 13 parų.

Naujagimiai, prieš laiką gimusieji ir silpnos sveikatos kūdikiai gali būti jautresni, vartojant didesnes dozes nustatyta apnėja ar kvėpavimo slopinimas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Net ir vartojant ULTRACOD pagal rekomendacijas, gali pasireikšti poveikis gebėjimui reaguoti ir nepageidaujamai pakisti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Tai itin svarbu, jeigu kartu vartojama alkoholio arba centrinę nervų sistemą veikiančių vaistinių preparatų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Vartojant vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra paracetamolio ir kodeino, gali pasireikšti šie nepageidaujami poveikiai (klasifikuojami pagal MedDRA, naudojant tokius dažnio apibūdinimus): labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Pripratimas

Ilgą laiką vartojant didesnes vaistinio preparato dozes, gali pasireikšti pripratimas.

Perspėjimas

Pacientą reikia perspėti, kad pasireiškus pirmiesiems padidėjusio jautrumo reakcijos požymiams, nutrauktų vaistinio preparato vartojimą ir nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos.

Požymių, kurie rodytų, kad tinkamai pagal rekomendacijas vartojant pastovų vaistinių preparatų derinį, keistųsi šių dviejų veikliųjų medžiagų poveikio, būdingo monoterapijai, kiekybė ir kokybė arba spektras nėra.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Paracetamolio ir kodeino perdozavimo požymiai ir gydymas priklauso nuo individualių požymių derinio ir apsinuodijimo atskiromis medžiagomis gydymo galimybių.

Paracetamolis

a) Apsinuodijimo požymiai

Apsinuodijimo simptomai pavartojus labai dideles paracetamolio dozes atsiranda po 24‑48 valandų laikotarpio. Paracetamolio perdozavimas gali sukelti kepenų citolizę, kuri gali sukelti kepenų ląstelių nepakankamumą, metabolinę acidozę, encefalopatiją, komą ir mirtį. Nepriklausomai nuo šių sutrikimų, gali pasireikšti pankreatitas, ūminis inkstų nepakankamumas ir pancitopenija.

Pirmai apsinuodijimo parecatamoliu stadijai (pirma apsinuodijimo para) būdingas pykinimas, vėmimas, anoreksija, blyškumas, pilvo skausmas, prakaitavimas, somnolencija ir bendras negalavimas. Antrai apsinuodijimo parecatamoliu stadijai (antra apsinuodijimo para) būdingas bendros savijautos pagerėjimas, vis dėlto pasireiškia kepenų padidėjimas, transaminazių, laktato dehidrogenazės ir bilirubino rodmenų padidėjimas, tromboplastino laiko pailgėjimas (Quick mėginio rodmenų padidėjimas), šlapimo išsiskyrimo sumažėjimas. Trečią apsinuodijimo parecatamoliu stadiją (trečia apsinuodijimo para) labai padidėja transaminazių rodmenys, pasireiškia gelta, kraujo krešėjimo sutrikimas, hipoglikemija ir net hepatinė koma.

b) Apsinuodijimo gydymas

- Per primas šešias valandas rekomenduojama taikyti bendrąsias priemones, pavyzdžiui: aktyvintos anglies vartojimas, skrandžio plovimas.

- Tinka pakartotinai išmatuoti paracetamolio koncentraciją plazmoje ir pakartotinai atlikti kepenų funkcijos tyrimus.

- Dializė gali sumažinti paracetamolio koncentraciją plazmoje.

- Jeigu įmanoma, per pirmas 8 valandas po apsinuodijimo pavartojus SH grupės donorų (pvz.: merkaptamino ar N-acetilcisteino) į veną, galima surišti citotoksinius metabolitus. 

Kiti gydomieji apsinuodijimo paracetamoliu veiksmai priklauso nuo perdozavimo dydžio, stadijos ir klinikinių simptomų, taikant įprastas intensyvios priežiūros priemones.

Kodeinas

a) Apsinuodijimo požymiai

Būdingas kodeino perdozavimo simptomas yra labai stiprus kvėpavimo funkcijos slopinimas. Simptomai yra tokie patys, kaip apsinuodijus dideliu kiekiu morfino. Būdinga didelė somnolencija iki komos, dažniausiai susijusi su vyzdžių susiaurėjimu, dažnai su pykinimu, vėmimu, galvos skausmu, apetito stoka, šlapimo ir išmatų susilaikymu. Pasireiškia cianozė, hipoksija, odos šaltumas, skeleto raumenų tonuso išnykimas ir refleksų nebuvimas, kartais bradikardija ir kraujospūdžio sumažėjimas. Pavieniais atvejais pasireiškė cerebrinių traukulių, ypač vaikams.

b) Apsinuodijimo gydymas

Vartojant didesnes kaip 2 mg /kg kūno svorio kodeino dozes ir pasireiškus klinikiniams simptomams, reikia stebėti kvėpavimo funkciją, kol požymiai išnyksta, arba, jeigu požymių nėra, ne trumpiau kaip penkias valandas po vaistinio preparato pavartojimo reikia būti pasirengus paciento gaivinimui.

Kodeino sukeliamą kvėpavimo slopinamąjį poveikį galima slopinti opioidų antagonistais, pavyzdžiui, naloksonu (dozavimas suaugusiesiems: 0,4‑2 mg į veną, jeigu reikia, dozę galima vartoti pakartotinai kas 2‑3 min.). Kodeinas veikia ilgiau už naloksoną. Jeigu pavartojus 10 mg naloksono dozę poveikis nepakankamas, būtina nuspręsti, ar teisingai nustatyta apsinuodijimo opioidais diagnozė.

Jeigu nėra galimybės panaudoti naloksono, reikia taikyti simptominį gydymą. Ligonį reikia pirmiausia stabiliai paguldyti ant šono, taikyti dirbtinę plaučių ventiliaciją ir gydyti šoką.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kodeino deriniai su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus psichotropinius.

ATC kodas – N02A A59

Paracetamolis yra skausmą malšinantis ir karščiavimą mažinantis vaistinis preparatas. Jo veikimo būdas tiksliai neišaiškintas. Nustatyta, kad paracetamolis labiau slopina prostaglandinų sintezę centrinėje nervų sistemoje nei periferijoje. Be to, jis slopina endogeninių pirogenų poveikį pogumburyje esančiam termoreguliacijos centrui, t. y. veikia jaudrumą ir sukelia antipiretinį poveikį.

Kodeinas yra centrinio poveikio silpnas analgetikas. Kodeinas sukelia poveikį, veikdamas opioidų μ receptorius, nors kodeino afinitetas šiems receptoriams yra mažas ir jo analgetinis poveikis pasireiškia dėl kodeino konversijos į morfiną. Nustatyta, kad kodeinas, ypač vartojamas kartu su kitais analgetikais, pavyzdžiui, paracetamoliu, veiksmingai malšina ūminį nocicepsinį skausmą.

Klinikinių tyrimų metu paracetamolio derinys su kodeinu buvo palygintas su įvairiais analgetikais ir placebu. Pastovus derinys buvo daug veiksmingesnis už placebą. Kai kurie tyrimai parodė, kad didinant derinyje esančių veikliųjų medžiagų dozes, skausmas buvo malšinamas veiksmingiau nei padidinus monoterapijai vartojamų veikliųjų medžiagų dozes, o rizika pavojingai nepadidėjo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Paracetamolis

Visas per burną pavartotas paracetamolis greitai (didžiausia koncentracija serume atsiranda per 0,5‑1,5 valandas po išgėrimo) absorbuojamas iš žmogaus virškinamojo trakto. Absoliutus šios veikliosios medžiagos biologinis prieinamumas yra nuo 65 iki 89 %. Tai rodo, kad 20‑40 % medžiagos metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu. Jeigu vaistinio preparato išgeriama nevalgius, absorbcija padidėja. Vis dėlto biologinis prieinamumas dėl to nepakinta. Kartu su maistu vartojamo paracetamolio absorbcija ir koncentracija plazmoje labai sumažėja. Maža dalis veikliosios medžiagos prisijungia prie plazmos baltymų. Perdozavus, prisijungimas gali padidėti ir labai išskirtiniais atvejais būti didesnis kaip 50 %. Daugiausia veikliosios medžiagos metabolizuojama veikiant kepenų fermentams, visų pirma tiesioginės konjugacijos su gliukurono ir sieros rūgštimis būdais (atitinkamai 55 % ir 35 %). Iš mažos veikliosios medžiagos dalies atsiranda p-aminofenolio ir N-hidroksi junginiai, kurie verčiami audiniams netoksiškais chinono iminais. Šie metabolitai priklausomai nuo dozės prisijungia prie gliutationo. 

Metabolitai šalinami pro inkstus. Mažiau kaip 5 % dozės šalinama nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalu. Bendras klirensas yra maždaug 350 ml/min. Pusinis eliminacijos iš plazmos periodas yra 1,5‑2,5 valandos. Visa veiklioji medžiaga eliminuojama per 24 valandas. Stipriausias poveikis ir vidutinė poveikio trukmė (4‑6 valandos) labai priklauso nuo koncentracijos plazmoje. Paracetamolis prasiskverbia pro placentą ir į žindančios motinos pieną. Pavartojus vienkartinę 650 mg dozę, vidutinė koncentracija žindančios motinos piene yra 11 mg/ml. Vyresnių kaip 65 metų asmenų organizme nustatytas žymus kreatinino klirenso iš plazmos sumažėjimas.

Kodeinas

Išgertas kodeinas greitai absorbuojamas. Išgertos šios veikliosios medžiagos absoliutus biologinis prieinamumas (palyginti su į raumenis pavartota doze) yra maždaug 54 % ir priklauso nuo metabolizmo pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu. Didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda per maždaug vieną valandą. Prie plazmos baltymų prisijungia 25‑30 % veikliosios medžiagos.

Kodeino atsiranda vaisiaus kraujyje. Vartojant dideles vaistinio preparato dozes, žindančios motinos piene atsiranda farmakologiškai reikšminga veikliosios medžiagos koncentracija. Veiklioji medžiaga metabolizuojama kepenyse (metabolizmas labai skiriasi skirtingų asmenų organizme).

Kodeinas daugiausia metabolizuojamas gliukuronizacijos būdu iki kodeino-6-gliukuronido. Mažesnis kiekis kodeino metabolizuojamas O-demetilinimo būdu susidarant morfinui, N-demetilinimo metu susidarant norkodeinui ir kombinuotojo O-demetilinimo ir N-demetilinimo būdu susidarant normorfinui. Morfinas ir norkodeinas toliau virsta gliukurono konjugatais. Pusinis eliminacijos iš plazmos periodas yra 3‑5 val., kuris inkstų funkcijos nepakankamumo atveju pailgėja iki 9‑18 valandų, ilgesnis jis yra ir iš senyvų asmenų organizmo. Nepakitęs kodeinas (maždaug 10 % kodeino) bei jo metabolitai daugiausia išskiriami su šlapimu per 48 val. (84,4±15,9%). Kodeino O-demetilinimą į morfiną katalizuoja citochromo P450 izofermentas 2D6 (CYP2D6), kuriam būdingas genetinis polimorfizmas, galintis turėti įtakos kodeino veiksmingumui ir toksiniam poveikiui. Genetinis CYP2D6 poliformizmas apima labai greito, ekstensyvaus ir silpno metabolizmo fenotipus.

Ypatingos populiacijos

Asmenys, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra lėtas arba labai greitas

Dėl genetinių skirtumų maždaug 7 % baltaodžių populiacijos organizme trūksta CYP2D6 fermento ir dėl to jų organizme šio fermento veikiamas metabolizmas yra lėtas. Poveikis šiems asmenims yra silpnesnis, nes nesusidaro morfino. Maždaug 5,5 % baltaodžių populiacijos organizme metabolizmas yra labai greitas. Asmenys, kurių organizme metabolizmas yra labai greitas, turi vieną ar daugiau CYP2D6 koduojančių genų kopijų ir dėl to jų organizme yra daug didesnis CYP2D6 aktyvumas. Tokių asmenų plazmoje morfino koncentracija padidėja ir yra didesnė su morfinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). Į tai labai svarbu atsižvelgti, jeigu yra susilpnėjusi ir paciento inkstų funkcija, nes gali padidėti aktyvaus metabolito morfino-6-gliukuronido koncentracija. Genetinius CYP2D6 skirtumus galima nustatyti tiriant genotipą 

Paracetamolio ir kodeino absorbcijos greitis ir laikas, per kurį atsiranda didžiausia koncentracija plazmoje, yra panašūs, maždaug tokia pat yra jų poveikių trukmė, bei skirtingi, bet abipusiai papildantys veikimo mechanizmai. Veikliųjų medžiagų metabolizmas netrikdo vienas kito metabolizmo ir neslopina vienas kito eliminacijos pro inkstus. Įvairūs tyrimai su gyvūnais parodė, kad skausmą malšinantis poveikis yra adityvus.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Paracetamolis ir kodeino fosfatas yra gerai ištirtos vaistinių preparatų sudėtyje esančios medžiagos, kurių saugumo pobūdis tinkamai įrodytas. Ikiklinikinių tyrimų duomenys neatskleidė jokių papildomų gydymui svarbių savybių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas 30

Stearino rūgštis

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Baltos nepermatomos PVC/PVDC/Al lizdinės plokštelės, kartono dėžutė.

Pakuotės dydžiai: 10, 20, 30, 60, 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.