Doxorubicin Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 2 mg doksorubicino hidrochlorido.

5 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 10 mg doksorubicino hidrochlorido.

10 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 20 mg doksorubicino hidrochlorido.

25 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 mg doksorubicino hidrochlorido.

100 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 200 mg doksorubicino hidrochlorido.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

1 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 3,54 mg natrio.

5 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 17,7 mg natrio.

10 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 35,4 mg natrio.

25 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 88,5 mg natrio.

100 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 354,1 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus, raudonas tirpalas, kurio pH 2,7 – 3,3

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Krūties vėžio gydymas.
• Neoadjuvantinis ir adjuvantinis osteosarkomos gydymas.
• Progresavusios minkštųjų audinių sarkomos gydymas suaugusiems žmonėms.
• Smulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas.
• Hodžkino (Hodgkin) limfomos gydymas.
• Labai piktybiškos ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfomos gydymas.
• Indukcinis ir konsolidacinis ūminės limfoblastinės leukemijos gydymas.
• Ūminės mieloidinės leukemijos gydymas.
• Progresavusios dauginės mielomos gydymas.
• Progresavusios ar atsinaujinusios gimdos gleivinės karcinomos gydymas.
• Progresavusio ar atsinaujinusio papilinio arba folikulinio skydliaukės vėžio gydymas.
• Anaplastinio skydliaukės vėžio gydymas.
• Lokaliai progresavusios ar metastazavusios šlapimo pūslės karcinomos sisteminis gydymas.
• Paviršinės šlapimo pūslės karcinomos atsinaujinimo profilaktika po transuretrinės jos rezekcijos į šlapimo pūslę vartojamu vaistiniu preparatu.
• Atsinaujinusios kiaušidžių karcinomos gydymas.
• Nefroblastomos (labai piktybiškų formų II stadijos ir visų progresavusių stadijų [III-IV]) gydymas.
• Progresavusios neuroblastomos gydymas.

Doksorubicinas dažnai vartojamas kombinuotosios chemoterapijos schemose kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Doksorubicino hidrochlorido turi būti vartojama tik atidžiai prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais patirties. Be to, gydymo metu pacientą būtina atidžiai ir dažnai tikrinti.

Dėl kardiomiopatijos, kuri dažnai būna mirtina, rizikos, prieš kiekvieną vaistinio preparato skyrimą reikia nustatyti jo riziką ir naudą konkrečiam pacientui.

Prieš pradedant gydymą rekomenduojama įprastiniais tyrimais, tokiais kaip aspartato aminotransferazės (AST), alanino aminotransferazės (ALT), šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumo ir bilirubino kiekio kraujyje matavimas, įvertinti kepenų funkciją, taip pat įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Paciento širdies būklei įvertinti ultragarsu ar širdies scintigrafija reikia ištirti kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakciją. Tokį patikrinimą reikia atlikti prieš gydymo pradžią ir po kiekvienos kumuliacinės maždaug 100 mg/m² kūno paviršiaus dozės (žr. 4.4 skyrių).

Doksorubiciną į veną injekuoti reikia labai atsargiai ir yra patariama vaistinį preparatą suleisti per 3–5 minutes į sistemą, kuria į veną infuzuojamas fiziologinis arba 5% gliukozės tirpalas. Šis metodas iki minimumo sumažina trombozės atsiradimo ir ekstravazacijos (vaistinio preparato išsiliejimo šalia venos), kuri sukelia sunkų celiulitą, pūslių susiformavimą ir audinių nekrozę, riziką. Doksorubicino tirpalą galima švirkšti į veną boliusu (iš karto) per kelias minutes arba ne ilgiau kaip per valandą sulašinti į veną trumpalaikės infuzijos būdu, arba ne ilgiau kaip per 96 valandas infuzuoti į veną ilgalaikės infuzijos būdu. Tiesiogiai į veną injekuoti nerekomenduojama dėl ekstravazacijos, kuri gali pasireikšti net sugrįžus pakankamam kraujo kiekiui po aspiracijos adata, rizikos.

Doksorubiciną švirkšti po oda, į raumenis, intratekaliai (po smegenų dangalais) ar vartoti per burną draudžiama.

Vartojimas į veną

Dozė paprastai apskaičiuojama remiantis kūno paviršiaus plotu (mg/m²). Doksorubicino dozavimo schema gali skirtis pagal indikacijas (solidiniai navikai ar ūminė leukemija) ir pagal jo taikymą skirtingose gydymo schemose (preparatas vartojamas vienas, kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais ar kaip dalis kompleksinio gydymo, kuris apima chemoterapijos, chirurginės procedūros, spindulinės terapijos ir gydymo hormonais derinį).

Monoterapija

Rekomenduojama dozė yra 60 - 75 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Ji kas 21 parą suleidžiama į veną. Galima leisti visą dozę iš karto arba per 2-3 paras iš eilės. Dozavimo planas ir dozės gali būti pakoreguotas pagal protokolą. Dėl tikslios informacijos apie dozavimą žr. einamąjį protokolą.

Kombinuotasis gydymas

Jeigu taikomas kombinuotasis gydymas doksorubicino hidrochloridu ir kitais citostatikais, dozę reikia sumažinti iki 30 – 60 mg/m² kūno paviršiaus ir vartoti kas 3-4 savaitės.

Didžiausia kumuliacinė dozė

Reikia neviršyti kumuliacinės 450 - 550 mg/m² kūno paviršiaus dozės (įskaitant dozę, suvartotą kartu su panašaus poveikio vaistiniais preparatais, tokiais kaip daunorubicinas).

Pacientams, kuriems švitinta tarpuplaučio sritis ir (ar) širdis (sergantiems širdies liga), kurie anksčiau buvo gydomi alkilinančiais vaistiniais preparatais, ir didelės rizikos grupės pacientams (pvz., pacientas ilgiau negu 5 metus serga arterine hipertenzija, jam iš anksčiau yra širdies vainikinių kraujagyslių, vožtuvų ar miokardo pažeidimas ar ligonis vyresnis negu 70 metų) kumuliacinė didžiausia dozė turi neviršyti 400 mg/m² kūno paviršiaus ir jų širdies funkcija turi būti sekama (žr.4.4 skyrių).

Dozavimas specialių grupių pacientams

Pacientai, kurių imunitetas nuslopintas

Imuniteto slopinimo atveju dozę reikia sumažinti. Alternatyvi dozė, vartojama kartą per savaitę, yra 15 - 20 mg/m² kūno paviršiaus ploto.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kurių kepenų funkcija pažeista, doksorubicino dozę reikia mažinti pagal šią lentelę:

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama (glomerulų filtracijos greitis mažesnis negu 10 ml/min.), reikia vartoti tik 75% planinės dozės.

Pacientai, kuriems yra širdies pakenkimo rizika

Pacientams, kuriems toksinio poveikio širdžiai pasireiškimo rizika yra didesnė, vienkartinę doksorubicino dozę į veną reikia ne švirkšti, bet nepertraukiamai infuzuoti 24 valandas. Taip vartojant, toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti rečiau, o terapinis veiksmingumas nemažėja. Tokiems pacientams prieš kiekvieną gydymo kursą būtina matuoti kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakciją.

Pacientai, kurių kaulų čiulpų rezervas ribotas, bet nesusijęs su ligos sukeltu kaulų čiulpų pakenkimu

Dozavimas gali būti sumažintas pacientams, kurie buvo gydyti kaulų čiulpus slopinančiomis medžiagomis. Jų kaulų čiulpų rezervas gali būti nepakankamas.

Senyviems pacientams

Dozavimas gali būti sumažintas senyviems pacientams.

Vaikų populiacija

Atsižvelgiant į didelę doksorubicino sukeliamo kardiotoksinio poveikio riziką turi būti vartojama tam tikra didžiausia kumuliacinė dozė, kuri priklauso nuo vaiko amžiaus. Jaunesniems negu 12 metų vaikams didžiausia kumuliacinė doze paprastai yra laikoma 300 mg/m² kūno paviršiaus ploto, o paaugliams (vyresniems negu 12 metų) didžiausia kumuliacinė dozė yra nusistovėjusi iki 450 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Kūdikiams didžiausia kumuliacinė dozė vis dar nenusistovėjusi, bet manoma, kad toleravimas yra dar mažesnis.

Vaikus reikia gydyti mažesne doze, kadangi jiems toksinio poveikio širdžiai, ypač vėlyvo, rizika yra didesnė. Galimas toksinis poveikis mieloidiniam audiniui, kuris stipriausias būna 10 - 14 paromis po gydymo pradžios. Prašom žr. einamąjį gydymo protokolą ir specialią literatūrą.

Pastaba. S-liposominio ir tradicinio doksorubicino dozavimas yra skirtingas. Šių dviejų vaisto formų vartoti sukeistinai negalina.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Paviršinio šlapimo pūslės vėžio gydymui ir atsinaujinimo profilaktikai po transuretrinės rezekcijos (TUP) doksorubicino hidrochlorido galima vartoti į šlapimo pūslę. Gydant paviršinį šlapimo pūslės vėžį į šlapimo pūslę rekomenduojama vienos instiliacijos metu vartoti 30 - 50 mg doksorubicino dozę, ištirpintą 25 - 50 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo. Optimali koncentracija yra maždaug 1 mg/ml. Tirpalas šlapimo pūslėje turi išbūti 1 – 2 val. Šio periodo metu pacientą kas 15 minučių reikia pasukti 90° kampu. Kad išvengti nepageidaujamo praskiedimo šlapimu, pacientas turi būti informuotas, kad 12 valandų prieš instiliaciją negalima nieko gerti (tai turėtų sumažinti šlapimo išskyrimą maždaug 50 ml/val.) Instiliaciją galima kartoti 1 savaitės - 1 mėnesio dažnumu, atsižvelgiant į tai, ar vaistinio preparato vartojama gydymui ar profilaktikai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas doksorubicinui, kitiems antraciklinams ar antracendionams arba vienai iš pagalbinių medžiagų.

Kontraindikacijos vartoti į veną:

• Ankstesnio gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais ir (arba) švitinimu radioaktyviaisiais spinduliais sukeltas pastovus žymus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas ir (arba) sunkus burnos gleivinės uždegimas (įskaitant pacientus, kuriems yra didelė hemoragijos rizika).
• Sunki sisteminė infekcija.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Sunki aritmija, širdies funkcijos sutrikimas, ūminis miokardo infarktas, anksčiau buvęs miokardo infarktas, ūminė uždegiminė širdies liga.
• Ankstesnis gydymas didžiausiomis kumuliacinėmis antraciklinų dozėmis.
• Žindymo laikotarpis.

Kontraindikacijos vartoti į šlapimo pūslę

• Invaziniai navikai, peraugę šlapimo pūslę (vėlesnės negu T₁ stadijos).
• Šlapimo takų infekcija.
• Šlapimo pūslės uždegimas.
• Kateterizavimo problemos.
• Kraujas šlapime.
• Žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrosios atsargumo priemonės

Doksorubicino galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais patirties. Be to, gydymo metu pacientą būtina atidžiai ir dažnai tikrinti.

Pacientus, ypač senyvus ir tokius, kurie sirgo širdies liga, kuriems buvo kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ar pacientus, kuriems anksčiau buvo taikytas gydymas antraciklinais ar švitintas tarpusienis, reikia atidžiai tikrinti dėl galimų klinikinių komplikacijų.

Prieš gydymą doksorubicinu ar jo metu paciento būklės sekimui yra rekomenduojami tokie patikrinimai (jų atlikimo dažnumas priklauso nuo bendrosios paciento būklės, dozės ir kartu vartojamų vaistinių preparatų):

• plaučių ir krūtinės rentgenograma bei EKG;
• reguliarus širdies funkcijos tikrinimas (kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakcijos nustatymas pvz., EKG, echokardiografija ir MUGA skenavimas).
• Burnos ertmės ir gerklės gleivinės apžiūra dėl gleivinės pokyčių.
• Kraujo tyrimai: hematokritas, kraujo plokštelių kiekis, leukograma, SGPT (ALT), SGOT (AST), laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas, bilirubino ir šlapimo rūgšties kiekis.

Doksorubicino injekuoti į raumenis, po oda, intratekaliai ar vartoti per burną negalima.

Pacientas turi būti informuotas, jog šlapimas po vaistinio preparato vartojimo gali tapti rausvas.

Reikia tinkamai gydyti atsiradusį pykinimą, vėmimą ir mukozitą, kurie dažnai būna itin sunkūs.

Toksinis poveikis širdžiai

Viršijus didžiausią kumuliacinę dozę (550 mg/m² kūno paviršiaus suaugusiems žmonėms, 400 mg/m² kūno paviršiaus, jeigu anksčiau taikytas krūtinės švitinimas radioaktyviaisiais spinduliais ar kartu taikomas gydymas alkilinančiomis medžiagomis) greitai padidėja, net be išankstinių rizikos faktorių, antraciklinų sukeltos kardiomiopatijos dažnis. Vis dėlto, pavieniais atvejais kardiotoksinis poveikis pastebėtas ir nuo daug mažesnės bendros dozės. Suvartojus bendrą 550 mg/m² kūno paviršiaus dozę, pvz., maždaug 5% pacientų išsivysto sunkaus širdies nepakankamumo rizika.

Bendrą dozę reikia apsvarstyti vaistinio preparato vartojant vaikams, kurie apskritai toleruoja mažesnes per visą gyvenimą sukauptas kumuliacinės dozes ir kuriems papildomai taikomas spindulinis gydymas. Jaunas amžius gydymo pradžioje ir kartu taikomas agresyvus gydymas sukelia ypač didelę riziką, kad tokiems pacientams išsivystys vėlyvasis, gyvybei pavojingas toksinis poveikis širdžiai, pasireiškiantis skilvelių funkcijos sutrikimu, širdies nepakankamumu ir (ar) ritmo sutrikimu. Be to, manoma, kad mergaitės, palyginti su berniukais, turi ypač didelį polinkį uždelsto kardiotoksinio poveikio išsivystymui po gydymo doksorubicinu.

Ypatingas atsargumas taip pat reikalingas vaistinio preparato vartojant jaunesniems negu 2 metų vaikams ir pacientams, kurie iš anksčiau gydomi dėl kardiologinių sutrikimų (išeminės širdies ligos, širdies nepakankamumo), taip pat chronologiškame sąryšyje su hiperterminiu gydymu.

Prieš chemoterapiją doksorubicinu, jos metu ir po šio gydymo būtina EKG, echokardiografija ir MUGA skenavimu sekti širdies funkciją.

Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas

Jeigu yra sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, doksorubicino reikia nevartoti, po to yra būtina sumažinti dozę ar atidėti vartojimą.

Reikia pasirūpinti, kad būtų galima suteikti greitą ir efektyvų gydymą sunkios infekcijos ir (ar) kraujavimo epizodo atveju. Esamą infekcinę ligą reikia išgydyti prieš pradedant gydymą doksorubicinu.

Virškinimo trakto sutrikimai

Rekomenduojama antiemetinė profilaktika.

Pastaba. Jeigu yra uždegimas, išopėjimas ar viduriavimas, doksorubicino vartoti negalima.

Kraujo rodmenų sekimas

Prieš kiekvieną gydymo ciklą reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą, leukogramą, nustatyti eritrocitų ir trombocitų kiekį. Doksorubicino hidrochlorido sukeltas kaulų čiulpų slopinimas, visų pirma pakenkiantis leukocitus, reikalauja kruopštaus kraujo rodmenų sekimo, kadangi dėl sunkaus kaulų čiulpų slopinimo gali pasireikšti superinfekcija ir kraujavimas. Vartojant solidinių navikų gydymui rekomenduojamas dozes gali pasireikšti sunki leukopenija (gydymo visa doksorubicino hidrochlorido doze metu yra tikėtinas 1000/mm³ ar mažesnis leukocitų skaičius). Leukopenija būdavo labiausiai išreikšta praėjus 10 - 14 parų po vaistinio preparato vartojimo ir daugumoje atvejų leukocitų skaičius sunormalėdavo 21 parą. Gydymo reikia nepradėti ar netęsti, jeigu granulocitų yra mažiau negu 2000/mm³. Gydant ūmines leukemijas ši riba, priklausomai nuo aplinkybių, gali būti mažesnė. Dėl antrinės leukemijos po gydymo onkoliziniais vaistiniais preparatais pasireiškimo rizikos taip pat reikalinga reguliariai tikrinti kraujo rodmenis.

Gali pasireikšti ūminės leukemijos remisija, jeigu liga buvo nustatyta ankstyvosios fazės metu ir gydyta tinkamomis chemoterapijos schemomis.

Širdies funkcijos sekimas

Nustatyta, jog gydant antraciklinais, atsiranda nuo kumuliacinės dozės priklausomos kardiomiopatijos rizika, todėl kumuliacinės 450 - 550 mg/m² kūno paviršiaus dozės viršyti negalima. Suvartojus didesnę dozę, gerokai padidėja širdies nepakankamumo rizika. Doksorubicino sukeltas kardiotoksinis poveikis paprastai pasireiškia gydymo metu ar dviejų mėnesių laikotarpiu po jo baigimo, bet yra gauta pranešimų ir apie vėlyvųjų komplikacijų (praėjus keliems mėnesiams ar metams po gydymo) pasireiškimą. Prieš pradedant gydyti doksorubicinu reikia ištirti širdies funkciją ir ją atidžiai sekti visu gydymo laikotarpiu. Prieš kiekvieną gydymo ciklą ir po jo rekomenduojama padaryti elektrokardiogramą. EKG pokyčiai, rodantys ūminį trumpalaikį toksinį poveikį širdžiai, yra T dantelio depresija arba neigiamas T dantelis, ST segmento nusileidimas ar aritmija, tačiau manoma, kad dėl to gydymo doksorubicinu stabdyti nereikia. Vis dėlto labiau informatyvūs antraciklinų sukeliamo toksinio poveikio širdžiai požymiai yra QRS komplekso amplitudės sumažėjimas ir sistolės pailgėjimas.

Tinkamiausias galimos kardiomiopatijos požymis yra ultragarsu arba širdies scintigrafija nustatytas kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakcijos (KSIF) sumažėjimas. KSIF reikia nustatyti prieš pradedant gydyti, po kiekvienos kumuliacinės 100 mg/m² kūno paviršiaus dozės suvartojimo ir atsiradus bet kokių klinikinių širdies nepakankamumo simptomų. Paprastai absoliutus KSIF sumažėjimas ≥ 10% arba jei KSIF tampa mažesnė nei 50% pacientams, kurių ši frakcija prieš pradedant gydyti buvo normali, dažniausiai yra širdies funkcijos pažeidimo požymis. Reikia atidžiai ištirti, ar galima tokius pacientus doksorubicinu gydyti toliau. Vyresniems negu 70 metų žmonėms, jaunesniems nei 15 metų vaikams ir pacientams, kurių tarpuplaučio ar širdies sritis buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kurie buvo gydyti kitais antraciklinais ir (arba) antracendionais arba kurie sirgo širdies liga, toksinio poveikio širdžiai rizika yra didesnė. Bendrą doksorubicino dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į jau taikomą arba taikytą gydymą kitokiais preparatais, galinčiais sukelti toksinį poveikį širdžiai, pvz., į veną vartojama didele ciklofosfamido doze, tarpuplaučio švitinimą radioaktyviaisiais spinduliais ar sukeliančiais panašų į antraciklinų poveikį junginiais, tokiais kaip daunorubicinas.

Gauta pranešimų apie sunkią ūminę aritmiją, pasireiškusią doksorubicino vartojimo metu ar per kelias valandas po jo baigimo.

Širdies simptomų gali atsirasti nėštumo metu moterims, kurios paskutinių 20 metų laikotarpiu buvo gydytos doksorubicinu, net jeigu joms širdies nepageidaujamų reiškinių požymių anksčiau nebuvo. Gauta pranešimų apie stazinio širdies nepakankamumo ir plaučių edemos atvejus. Jeigu anksčiau gydyta doksorubicinu moteris pastojo, ją reikia sekti dėl širdies nepageidaujamų reiškinių (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcijos sekimas

Doksorubicinas šalinamas daugiausia per kepenis, todėl jų funkcijai susilpnėjus arba atsiradus tulžies sekrecijos obstrukcijai, vaistinio preparato šalinimas gali sulėtėti ir dėl to sustiprėti toksinis poveikis. Prieš gydymą ir jo metu rekomenduojama įprastiniais tyrimais sekti kepenų funkciją: matuoti alaninaminotransferazės, aspartataminotransferazės, šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekį kraujyje, kadangi gali reikėti koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija yra labai sutrikusi, prieš doksorubicino vartojimą reikia nustatyti gydymo šiuo vaistinių preparatų naudos ir rizikos santykį. Gauta pranešimų, kad pacientams, kurių tarpuplaučio sritis buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, pasireiškė sunkus toksinis poveikis kepenims, retkarčiais sukėlęs mirtį. Prieš gydymą doksorubicinu ir jo metu reikia įvertinti bendrą bilirubino kiekį kraujo serume.

Šlapimo rūgšties kiekio kraujo serume sekimas

Gydymo metu kraujo serume gali padaugėti šlapimo rūgšties. Tokiu atveju reikia pradėti antihiperurikeminį gydymą.

Reikia matuoti ir šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, vartoti pakankamą kiekį skysčio (ne mažiau kaip po 3 l/m² kūno paviršiaus per parą), prireikus galima skirti ksantinoksidazės inhibitorių (alopurinolio).

Pacientams, kuriems labai sutrikusi inkstų funkcija, gali prireikti mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Derinimas su kita priešvėžine chemoterapija

Doksorubicino hidrochloridas gali stiprinti kitos priešvėžinės chemoterapijos toksinį poveikį (žr. 4.5 skyrių). Doksorubicinas stiprina švitinimo radioaktyviaisiais spinduliais sukeltą toksinį poveikį širdies raumeniui, gleivinei, odai ir kepenims.

Kancerogeniškumas, mutageniškumas ir vaisingumo pakenkimas

Tyrimais in vitro ir in vivo nustatyta, kad doksorubicinas yra genotoksiškas ir mutageniškas.

Moterims doksorubicino vartojimo metu gali pasireikšti nevaisingumas. Doksorubicinas gali sukelti amenorėją. Manoma, kad baigus vaistinio preparato vartojimą ovuliacija ir mėnesinės atsistato, bet gali pasireikšti per ankstyva menopauzė.

Doksorubicinas yra mutageniškas ir gali sukelti žmogaus spermatozoidų chromosomų pakenkimą. Preparatas gali sukelti ilgalaikę oligospermiją ir azoospermiją, tačiau gauta pranešimų, kad kai kuriais atvejais spermatozoidų kiekis sunormalėjo. Tai gali pasireikšti po gydymo baigimo praėjus keleriems metams. Vyrai, kurie buvo gydomi doksorubicinu, turi naudoti veiksmingus kontracepcijos metodus.

Doksorubicinu gydomi vyrai turi būti informuoti, kad gydymo metu ir po jo dar 6 mėnesius nepradėtų vaiko ir prieš pradedant gydymą kreiptųsi patarimo dėl spermos konservavimo šalčiu (ar spermos išsaugojimo šaltyje), kadangi dėl gydymo doksorubicinu gali atsirasti grįžtamasis nevaisingumas. Moterys gydymo metu ir 6 mėnesius po jo turi nepastoti.

Ekstravazacija

Dilginimo ar deginimo pojūtis injekcijos vietoje gali būti nedidelio laipsnio ekstravazacijos ženklas. Ekstravazacija sukelia sunkią progresuojančią audinių nekrozę. Įtarus, jog pasireiškė ekstravazacija, injekciją būtina sustabdyti, o tirpalo likutį suleisti į kitą kraujagyslę. Diskomfortą gali sumažinti pažeidimo vietos šaldymas 24 valandas. Keletą savaičių pacientą reikia atidžiai stebėti. Gali prireikti chirurginio gydymo.

Skiepai

Skiepyti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Doksorubicino hidrochloridu gydomi pacientai turi vengti kontakto su neseniai nuo poliomielito skiepytais žmonėmis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Doksorubicino kardiotoksinį poveikį stiprina kartu su juo vartojami arba anksčiau vartoti antraciklinai, kiti galimai kardiotoksiški vaistiniai preparatai (pvz., 5-fluorouracilas, ciklofosfamidas ar paklitakselis) ar širdies funkciją veikiantys vaistiniai preparatai, tokie kaip kalcio kanalų blokatoriai. Vartojant doksorubicino ir minėtų medžiagų kartu, reikia atidžiai sekti širdies funkciją.

Trastuzumabo vartojimas kartu su antraciklinais (tokiais, kaip doksorubicinas) yra susijęs su didele kardiotoksinio poveikio rizika.

Jeigu įmanoma, 24 savaites po gydymo trastuzumabu nutraukimo gydytojas turi vengti gydymo antraciklinų pagrindu. Vartojant antraciklinų reikia atidžiai sekti širdies funkciją. Antraciklinų galima vartoti kartu su trastuzumabu tik gerai kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kurio metu sekama širdies funkcija, sąlygomis. Pacientus, kurie anksčiau vartojo antraciklinų, gydant trastuzumabu taip pat yra kardiotoksinio poveikio rizika, tačiau ji yra mažesnė, negu trastuzumabo vartojant kartu su antraciklinais.

Iš anksčiau taikomas gydymas vaistiniais preparatais, veikiančiais kaulų čiulpų funkciją (pvz., citostatinėmis medžiagomis, sulfonamidais, chloramfenikoliu, fenitoino, amidopirino dariniais, antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais) gali skatinti sunkaus kraujodaros sutrikimo atsiradimą. Jeigu reikalinga, gali būti pakeistas doksorubicino dozavimas. Gydymo doksorubicinu sukeltą toksinį poveikį gali stiprinti kiti kartu vartojami citostatiniais preparatai, pvz., citarabinas, cisplatina, ciklofosfamidas.

Doksorubicino toksinį poveikį kepenims gali stiprinti kiti hepatotoksinį poveikį sukeliantys preparatai (pvz., 6-merkaptopurinas).

Doksorubicino hidrochlorido vartojant kartu su ciklosporinu gali reikėti priderinti dozę. Kartu vartojamas ciklosporinas maždaug 50% sumažina doksorubicino klirensą. Doksorubicino AUC padidėja 55% ir doksorubicinolio AUC – 350%. Vartojant šio derinio doksorubicino dozę siūloma mažinti 40%. Ciklosporinas, panašiai kaip verapamilis, sukelia CYP3A4 ir P-glikoproteino slopinimą, kuris galbūt paaiškina sąveiką ir nepageidaujamo poveikio padidėjimą.

Citochromo P 450 inhibitoriai (pvz., cimetidinas) taip pat mažina doksorubicino plazmos klirensą ir didina jo AUC, galbūt panašiu mechanizmu, kaip manoma veikia ciklosporinas, ir tokiu būdu gali skatinti nepageidaujamo poveikio didėjimą. Priešingai, citochromo P 450 inhibitoriai (pvz., fenobarbitalio ir rifampicinas) mažina doksorubicino kiekį kraujo plazmoje ir tokiu būdu gali skatinti veiksmingumo sumažėjimą.

Doksorubicinas yra stipri radiosensibilizuojanti medžiaga ir jo sukelta „švitinimo prisiminimo reakcija“ gali būti pavojingas gyvybei. Bet koks ankstesnis, taikomas kartu ar vėlesnis spindulinis gydymas gali stiprinti doksorubicino toksinį poveikį širdžiai ar kepenims. Tai taip pat tinka kartu taikomam gydymui kardiotoksiniais ar hepatotoksiniais vaistiniais preparatais. Jeigu po gydymo doksorubicinu taikomas gydymas ciklofosfamidu, tai gali ne tik didinti kardiotoksinį poveikį, bet taip pat pasunkinti hemoraginį cistitą.

Jeigu prieš doksorubiciną vartojama paklitakselio, kraujo plazmoje gali padidėti doksorubicino ir (arba) jo metabolitų koncentracija. Yra duomenų, rodančių, kad antraciklinų vartojant prieš paklitakselį minėtas poveikis būna mažesnis.

Gydymas doksorubicinu gali paskatinti šlapimo rūgšties padaugėjimą kraujo serume, todėl gali reikėti koreguoti šlapimo rūgštį mažinančių priemonių dozę.

Doksorubicinas gali mažinti geriamojo digoksino biologinį prieinamumą.

Doksorubicino hidrochlorido pavartojus kartu su antiepilepsiniais vaistiniais preparatais (pvz., karbamazepinu, fenitoinu, valproatu) sumažėjo šių vaistinių preparatų absorbcija.

Gydymo doksorubicino hidrochloridu metu pacientai turi būti aktyviai neskiepijami ir taip pat turi vengti kontakto su neseniai nuo poliomielito skiepytais žmonėmis.

Doksorubicinas prisijungia prie heparino ir 5-fluorouracilo, todėl abi medžiagos gali iškristi į nuosėdas ir netekti aktyvumo. Išsamesnės informacijos žr. 6.6 skyrių.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu doksorubicino turi būti neskiriama. Apskritai nėštumo metu citostatikų turi būti vartojama tik pagal tikslią indikaciją ir apsvarsčius naudą motinai bei galimą riziką vaisiui. Tyrimų metu gyvūnams doksorubicinas sukėlė toksinį poveikį gemalui, vaisiui ir teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Vyrai ir moterys gydymo metu ir po jo 6 mėnesius turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

Žindymo laikotarpis

Gauta pranešimų, kad doksorubicino išsiskiria su žindyvės pienu. Paneigti riziką žindomam kūdikiui negalima. Kadangi doksorubicino vartoti žindymo metu draudžiama, gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu žindymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto, kadangi dažnai pasireiškia pykinimas ir vėmimas, pacientai turi būti įspėti dėl vairavimo ir mechanizmų valdymo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydymas doksorubicinu dažnai sukelia nepageidaujamus reiškinius ir kai kurie iš jų yra pakankamai sunkūs bei reikalauja atidaus paciento stebėjimo. Nepageidaujamų reiškinių dažnis ir rūšis yra įtakojami vartojimo greičio ir dozės. Kaulų čiulpų slopinimas yra ūminis, dozę ribojantis nepageidaujamas poveikis, bet yra daugiausia laikinas. Doksorubicino toksinio poveikio kaulų čiulpams ar kraujodarai klinikiniai padariniai gali būti karščiavimas, infekcija, sepsis ar septicemija, sepsinis šokas, kraujosruvos, audinių hipoksija ar mirtis. Pykinimas ir vėmimas, kaip ir nuplikimas, pasireiškia beveik visiems pacientams.

Vartojimas į šlapimo pūslę sukelia šias nepageidaujamas reakcijas: hematuriją, šlapimo pūslės ir šlaplės dirginimą, dažną šlapinimąsi ir pasunkėjusį šlapinimąsi. Šios reakcijos paprastai yra vidutinio sunkumo ir trumpalaikės.

Doksorubicino vartojimas į šlapimo pūslę kartais sukelia hemoraginį cistitą. Tai gali sukelti šlapimo pūslės talpumo sumažėjimą.

Ekstravazacija gali sukelti sunkų celiulitą, pūslių atsiradimą, tromboflebitą, limfangitą ir lokalią audinių nekrozę, dėl kurios gali prireikti chirurginio gydymo (įskaitant odos persodinimą).

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos pagal organų klases ir absoliutų dažnį (visi pranešti reiškiniai). Atvejų dažnis yra apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Širdies sutrikimai

Labai dažni:        Kardiotoksinis poveikis.

Dažni:                 Gyvybei pavojinga stazinė (dilatacinė) kardiomiopatija (suvartojus bendrą 550 mg/m² kūno paviršiaus dozę).

                          Sinusinė tachikardija, skilvelinė tachikardija, tachiaritmija, skilvelinės ir supraventrikulinės ekstrasistolės, bradikardija, aritmija.

                          Besimptomis kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakcijos sumažėjimas.

Labai reti:           Nespecifiniai EKG pokyčiai (ST intervalo pokyčiai, žemas voltažas, ilgi QT intervalai).

                          Pavieniai gyvybei pavojingų aritmijų, ūmaus kairiojo širdies skilvelio nepakankamumo, perikardito, mirtino perikardito-miokardito sindromo atvejai.

                          Atrioventrikulinė blokada, Hiso pluošto kojytės blokada.

Doksorubicinas yra kardiotoksiškas. Rizika, kad pasireikš kardiotoksinis poveikis, būna didesnė tarpuplaučio srities švitinimo radioaktyviais spinduliais metu ir po jo, po anksčiau taikyto gydymo kardiotoksiškais preparatais (pvz., antraciklinais, ciklofosfamidu), senyviems žmonėms (vyresniems negu 60 metų) ir pacientams, kuriems yra aiški arterinė hipertenzija (žr. 4.4 skyrių).

Kardiotoksinio doksorubicino poveikio gali būti du tipai:

Ūminis tipas

Ūminio tipo nepageidaujamas poveikis pasireiškia daugiausia per pirmąsias 24 – 48 val. po gydymo pradžios, nepriklauso nuo dozės ir jam yra būdingi šie simptomai: laikina aritmija (dažnai), ypač sinusinė tachikardija (dažnai) ir supraventrikulinės bei skilvelinės ekstrasistolės. Jos yra (labai retai) apibūdinamos nespecifiniais EKG pokyčiais (ST pokyčiais, žemu voltažu ir ilgais QT intervalais).

Šie pokyčiai dažniausiai yra grįžtami ir jų atsiradimas nėra kontraindikacija doksorubiciną vartoti pakartotinai. Vis dėlto, doksorubicino vartojimo metu ar po jo praėjus kelioms valandoms gali pasireikšti gyvybei pavojinga aritmija. Gauta pranešimų apie pavienius ūminio kairiojo širdies skilvelio nepakankamumo, perikardito ar mirtino perikardito-miokardito sindromo atvejus.

Uždelstas tipas

Uždelsto tipo nepageidaujamo poveikio pasireiškimas yra nuo dozės priklausomas kumuliacinis toksinis poveikis organams, kuris paprastai yra negrįžtamas ir dažnai pavojingas gyvybei. Jis dažnai pasireiškia po gydymo baigimo per kelis mėnesius kaip stazinė (dilatacinė) kardiomiopatija su kairiojo širdies skilvelio nepakankamumo požymiais. Kardiotoksinis poveikis pirmą kartą gali pasireikšti po gydymo baigimo praėjus net keliems metams. Jo dažnis didėja didėjant bendrai kumuliacinei dozei (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:        Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, įskaitant leukopeniją, neutropeniją, anemiją ir trombocitopeniją.

Kaulų čiulpų slopinimas yra vienas iš dozę ribojančio nepageidaujamo poveikio atvejų ir gali būti sunkus. Jis daugiausia pasireiškia leukocitų kiekio sumažėjimu. Leukopenija pastebėta beveik 75% pacientų su normaliu čiulpų rezervu, kurie kas 21 parą buvo gydyti 60 mg/m² kūno paviršiaus doze. Nors rečiau, taip pat gauta pranešimų apie trombocitopenijos, neutropenijos ir anemijos atvejus. Sąryšyje su kaulų čiulpų slopinimo pasireiškimu taip pat buvo pastebėta superinfekcijos (labai dažnai) ir kraujosruvų atvejų. Stipriausiais kaulų čiulpų slopinimas atsiranda 10 – 14 parą po doksorubicino vartojimo ir daugumoje atvejų sumažėja tarp 21 ir 28 paros. Jeigu tik atsiranda, trombocitopenija ar anemija pasireiškia tokiu pačiu laiku, bet paprastai yra lengvesnė (žr. 4.4 skyrių).

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas:              Konjunktyvitas ar keratitas, padidėjęs ašarojimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnis nežinomas:              Bronchų spazmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:                        Virškinimo trakto sutrikimai.

    Viduriavimas.

    Pykinimas ir vėmimas.

    Gleivinės uždegimas, įskaitant burnos ir (arba) stemplės gleivinės uždegimą.

Dažni:                                Anoreksija.

Nedažni:                             Kraujavimas iš virškinimo trakto.

    Pilvo skausmas.

    Storosios žarnos nekrozė kartu su masyviu kraujavimu ir sunkia infekcija.

Labai reti:                           Skrandžio erozijos, opos.

    Burnos, gerklės, stemplės, virškinimo trakto gleivinės išopėjimas.

    Burnos gleivinės hiperpigmentacija.

Doksorubicino emetogeninis potencialas (pajėgumas sukelti vėmimą) yra didelis; santykinai sunkus vėmimas maždaug 80% pacientų pasireiškia pirmąją gydymo parą, bet taip pat ir vėliau (žr. 4.4 skyrių). Be to, pacientas gali netekti apetito (dažnai), gali išopėti jo burnos, gerklės stemplės ir virškinimo trakto gleivinė. Sunkios formos atveju tai gali paskatinti infekcijos atsiradimą. Kaip antrinė reakcija į žarnų epitelio proliferacijos slopinimą, gali pasireikšti viduriavimas (dažnai). Gauta pranešimų apie storosios žarnos nekrozę kartu su masyviu kraujavimu ir sunkia infekcija (nedažnai) ryšium su kombinuotu gydymu kartu su citarabinu.

Po spindulinio gydymo taikant gydymą doksorubicinu nedažnai gali pasireikšti stemplės uždegimas ir gali būti skatinamas stemplės susiaurėjimų (striktūrų) atsiradimas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni:                        Šlapimo paraudimas.

Dažni:                                Dažnas skausmingas šlapinimasis (dizurija).

Cheminis cistitas po vaistinio preparato vartojimo į šlapimo pūslę (kartu su šlapinimosi sutrikimų nusiskundimais, tokiais kaip šlapimo pūslės dirginimas, šlaplės dirginimas, dažnas skausmingas šlapinimasis, pasunkėjęs šlapinimasis, padažnėjęs šlapinimasis, kraujas šlapime, pūslės spazmai, hemoraginis cistitas).

Labai reti:                           Ūminis inkstų nepakankamumas (pavieniai atvejai).

    Hiperurikemija ir vėliau šlapimo rūgšties nefropatija, kaip masyvaus naviko irimo pasekmė.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:                        Nuplikimas (priklausomas nuo dozės ir daugumoje atvejų grįžtamas).

    Paraudimas.

    Jautrumo šviesai padidėjimas.

Dažni:                                Lokalios padidėjusio jautrumo reakcijos injekcijos vietoje („švitinimo prisiminimo reakcija“).

                                         Niežulys.

Reti:                                  Dilgėlinė.

                                         Odos ir nagų hiperpigmentacija.

                                         Onicholizė.

                                  Ekstravazacija (gali paskatinti sunkaus celiulito, pūslių, tromboflebito, limfangito ir lokalios audinių nekrozės atsiradimą).

Labai reti:                          Galūnių eritema.

                                         Pūslių susiformavimas.

                                         Delnų-pėdų eritrodizestezija.

Dažnis nežinomas:              Aktininė keratozė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:              Sąnarių skausmas.

Endokrininiai sutrikimai

Labai reti:                           Amenorėja.

                                         Karščio pylimas.

                                         Oligospermija.

                                          Azoospermija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai reti:                           Hiperurikemija.

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni:                             Sepsis ar septicemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Nedažni:                             Ūminė limfoblastinė leukemija.

                   Ūminė mieloidinė leukemija.

Antraciklinais (įskaitant doksorubiciną) gydytiems pacientams retais atvejais pasireikšdavo antrinė leukemija, tiek susijusi su priešleukemine faze, tiek su ja nesusijusi. Antrinė leukemija pasireiškė dažniau, jeigu vaistinio preparato buvo skiriama derinyje su DNR pokyčius sukeliančiais citostatikais (pvz., alkilinančiomis medžiagomis, platinos dariniais) ar su spinduliniu gydymu, jeigu pacientui anksčiau buvo taikomas intensyvus gydymas citostatiniais vaistiniais preparatais ar jeigu buvo padidinta antraciklinų dozė. Tokios leukemijos gali pasireikšti po 1 - 7 metų latentinio periodo.

Chirurginės ir medicininės procedūros

Dažnis nežinomas:              Jau užgiję švitinimo sukelti odos, plaučių, stemplės, virškinimo trakto gleivinės pažeidimai po doksorubicino vartojimo gali vėl atsinaujinti.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni:                                Kraujavimas.

Labai reti:                           Tromboembolija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:                        Karščiavimas.

Nedažni:                             Dehidracija.

Reti:                                   Virpėjimas.

                                          Galvos sukimasis.

     Reakcija injekcijos vietoje (lokalios eriteminės reakcijos išilgai venos, skausmas, venos uždegimas, venos sklerozė).

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:                                    Anafilaksinės reakcijos.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas:                Hepatotoksinis poveikis (retkarčiais progresuojantis į cirozę).

      Laikinas kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Doksorubicinui specifinio priešnuodžio nėra.

Ūminis perdozavimas gali tapti akivaizdus per 24 valandas, pvz., pasireiškia širdies nepakankamumas kartu su krūtinės skausmu, krūtinės angina ir miokardo infarktu. Tokiais atvejais reikalinga kardiologo konsultacija. Kiti perdozavimo požymiai yra smarkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, kuris paprastai pasireiškia 10 - 14 parą po gydymo pradžios, ir sunkus gleivinės uždegimas. Smarkus kaulų čiulpų slopinimas turi būti gydomas ligoninėje. Pagal aplinkybes, gali būti taikomos palaikomosios priemonės ir gydoma antibiotikais. Gali būti reikalinga pacientą patalpinti į aseptinę patalpą. Jeigu pasireiškia apsinuodijimo požymiai, reikia tuojau pat nutraukti doksorubicino vartojimą. Lėtinio apsinuodijimo požymiai yra būtent aukščiau minėti kardiotoksinio poveikio požymiai. Jeigu pasireiškia širdies nepakankamumas, reikalinga kardiologo konsultacija.

Apsinuodijus doksorubicinu gydymas hemodialize tikriausiai yra nenaudingas, kadangi doksorubicino yra labai didelis pasiskirstymo tūris ir per inkstus šalinama tik 5% dozės.

Ekstravazacija

Netinkama injekcija šalia venos sukelia lokalią audinių nekrozę ir tromboflebitą. Deginimo pojūtis infuzinės adatos srityje yra vaistinio preparato patekimo šalia venos požymis. Jeigu įvyko ekstravazacija, infuziją ar injekciją būtina tuoj pat sustabdyti, adatą reikia trumpam palikti savo vietoje ir paskui, šiek tiek pasiurbus, pašalinti.

Įvykus ekstravazacijai, po jos ne vėliau kaip per 6 valandas reikia pradėti į veną infuzuoti deksrazoksano (dėl dozavimo ir papildomos informacijos žr. deksrazoksano „Preparato Charakteristikų Santrauką“). Jeigu vartoti deksrazoksano yra kontraindikacijų, rekomenduojama lokaliai, ant odos paviršiaus, dvigubai didesnio už tą, kuris paveiktas ekstravazacijos, užtepti 99% dimetilsulfoksido (DMSO) (4 lašus ant 10 cm² odos paviršiaus) ir tai kartoti tris kartus per parą ne trumpiau kaip 14 parų. Prireikus būtina pagalvoti apie negyvų audinių pašalinimo galimybę. Dėl antagonistinio mechanizmo (vazokonstrikcija vietoj vazodilatacijos) pateptą DMSO plotą reikia šaldyti, pvz., kad sumažinti skausmą.

Negalima vartoti DMSO pacientams, kurie antraciklino sukeltos ekstravazacijos gydymui vartoja deksrazoksano.

Kitos gydymo priemonės literatūroje vertinamos prieštaringai ir jų reikšmė neaiški.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, antraciklinai ir jiems giminingi preparatai.

ATC kodas – L01DB01.

Doksorubicinas yra antraciklinų grupės citostatinis antibiotikas, kuris yra išskirtas iš Streptomyces peucetius var. caesius kultūros. Jis šiuo metu yra gaminamas pusiau sintetiniu būdu iš daunorubicino. Doksorubicinas stipriai dirgina audinius.

Biologinis doksorubicino aktyvumas yra aiškinamas jo savybe prisijungti prie DNR, kas sukelia fermentų sistemos kuri yra gyvybiškai svarbi DNR replikacijai ir DNR transkripcijai, slopinimą. Manoma, kad labiausiai ląstelės ciklas yra blokuojamas S fazės ir mitozės metu, bet slopinimas yra pastebėtas ir kitų ląstelės ciklo fazių metu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną suleisto doksorubicino eliminacija yra apibūdinama trifaze eliminacija iš kraujo plazmos. Galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 30 valandų. Tariamasis pasiskirstymo tūris yra maždaug 25 l/kg. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia maždaug 70% vaistinio preparato.

Didžiausia vaistinio preparato koncentracija būna plaučiuose, kepenyse, blužnyje, inkstuose, širdyje, plonojoje žarnoje ir kaulų čiulpuose. Doksorubicinas per kraujo ir smegenų barjerą neprasiskverbia.

Doksorubicinas yra greitai metabolizuojamas ir pagrindinis metabolitas yra mažiau aktyvus 13-dihidrodarinys doksorubicinolis. Su šlapimu per 5 paras pašalinama maždaug 5%, o su tulžimi per 7 paras – 40-50% dozės. Kepenų funkcijos pablogėjimas lėtina medžiagos šalinimą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Literatūroje paskelbti tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad doksorubicinas kenkia vaisingumui, sukelia toksinį poveikį embrionui ir vaisiui bei yra teratogeniškas. Kiti duomenys rodo, kad doksorubicinas yra mutageniškas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis (E507)

Natrio hidroksidas (E524)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Doksorubiciną draudžiama maišyti su heparinu, kadangi atsiranda nuosėdų. Kol nėra detalios suderinamumo informacijos apie maišymą, doksorubicino negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

Gauta pranešimų apie nesuderinamumą su šiais vaistiniais preparatais: aminofilinu, cefalotinu, deksametazonu, fluorouracilu, hidrokortizonu.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas

2 metai

Po pirmojo atidarymo

Po pirmojo atidarymo vartoti iš karto.

Po skiedimo

Praskiesto 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido infuziniu tirpalu ar 50 mg/ml (5%) gliukozės infuziniu tirpalu iki 0,5 mg/ml koncentracijos paruošto vartoti preparato, laikomo apsaugotoje nuo šviesos vietoje, kambario (15˚C - 25˚C) ar 2°C - 8°C temperatūroje, fizinės ir cheminės savybės išlieka stabilios 7 paras.

Po praskiedimo iki 0,05 mg/ml koncentracijos praskiestas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant.

Mikrobiologiniu požiūriu tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą yra atsakingas vartotojas, tačiau ilgiau negu 24 val. 2°C - 8°C temperatūroje tirpalo laikyti negalima, nebent vaistinis preparatas buvo skiedžiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C - 8 °C).

Negalima užšaldyti.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui yra tiekiamas flakonais, kurių kiekviename yra 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) arba 100 ml (200 mg) rausvai oranžinio, skaidraus sterilaus tirpalo.

Pirminė pakuotė: Bespalvio I tipo stiklo (pagal Europos farmakopėją) 5 ml, 10 ml, 25 ml ar 100 ml nominalios talpos flakonai, užkimšti iš vidinės pusės padengtu inertiško fluorpolimero (PTFE) dangalu chlorobutilo gumos kamščiu su aliuminio uždoriu, uždengtu spalvotu polipropileno disku.

Prekybinės pakuotės dydžiai: dėžutės, kurių kiekvienoje yra 5 ml, 10 ml, 25 ml ar 100 ml flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Doksorubiciną taip pat galima vartoti intraveninės infuzijos būdu praskiestą 0,05 mg/ml – 0,5 mg/ml koncentracijų diapazone 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido infuziniu tirpalu ar 50 mg/ml (5%) gliukozės infuziniu tirpalu naudojant nepolivinilchloridinius infuzinius maišelius.

Personalas turi būti įgudęs dirbti su citotoksinėmis medžiagomis. Nėščioms moterims negalima dirbti su šiuo vaistiniu preparatu. Personalas, dirbantis su šiuo preparatu, kaip ir su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais, turi dėvėti apsauginę aprangą: akinius, chalatą, vienkartines pirštines ir kaukę.

Jeigu doksorubicino patenka ant odos ar gleivinės, paveiktą plotą nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu. Jeigu medžiagos patenka į akis, jas reikia plauti vandeniu ar steriliu fiziologiniu tirpalu ir po to kreiptis konsultacijos į akių gydytoją.

Po vartojimo flakonus ir injekcijai naudotas medžiagas, įskaitant pirštines, reikia sunaikinti laikantis citostatinių medžiagų naikinimo taisyklių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų

Išsiliejusį arba išbėgusį vaistinį preparatą galima inaktyvuoti 1 % natrio hipochlorito tirpalu arba tiesiog fosfato buferine medžiaga (pH>8). Tai daroma tol, kol išblunka tirpalo spalva. Visos valymo medžiagos turi būti sunaikintos taip, kaip buvo nurodyta.