Clocinol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clocinol 37,5 mg/325 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 37,5 mg tramadolio hidrochlorido ir 325 mg paracetamolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra šviesiai geltonos, pailgos, abipus išgaubtos (ilgis – 16,5 mm).

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Simptominis vidutinio stiprumo arba stipraus skausmo gydymas.

Clocinol yra skirtas suaugusiesiems ir 12 metų bei vyresniems paaugliams.

Clocinol vartoti galima tik tuo atveju, jei manoma, kad paciento jaučiamą vidutinio stiprumo arba stiprų skausmą būtina malšinti tramadolio ir paracetamolio deriniu (taip pat žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems ir paaugliams (12 metų ir vyresniems)

Clocinol vartoti galima tik tuo atveju, jei manoma, kad paciento jaučiamą vidutinio stiprumo arba stiprų skausmą būtina malšinti tramadolio ir paracetamolio deriniu.

Kiekvieno paciento dozę būtina koreguoti individualiai, atsižvelgiant į skausmo stiprumą ir individualaus paciento jautrumą. Skausmo malšinimui paprastai reikia rinktis mažiausią veiksmingą dozę.

Rekomenduojama pradinė Clocinol dozė yra dvi tabletės (atitinka 75 mg tramadolio ir 650 mg paracetamolio). Jei reikia, galima vartoti papildomas dozes, tačiau paros dozė negali būti didesnė kaip 8 tabletės (atitinka 300 mg tramadolio ir 2600 mg paracetamolio).

Intervalas tarp dozių vartojimo negali būti mažesnis kaip šešios valandos.

Clocinol jokiomis aplinkybėmis negali būti vartojamas ilgiau nei būtina (taip pat žr. 4.4 skyrių). Jei ligos pobūdis ar sunkumas yra toks, kad Clocinol būtina gydyti kartotinai ar ilgai, pacientą būtina atidžiai ir reguliariai stebėti (jei įmanoma, laikinai nutraukiant gydymą), kad būtų įvertinta, ar reikia tęsti gydymą.

Vaikų populiacija

Clocinol nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 12 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Senyviems pacientams

Paprastai pacientams, jaunesniems nei 75 metai ir kuriems nėra kliniškai pasireiškęs kepenų ar inkstų nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia.

Vyresniems nei 75 metų senyviems pacientams gali pailgėti eliminacijos laikas. Kadangi preparate yra tramadolio, rekomenduojama, kad intervalas tarp dozių vartojimo būtų ne trumpesnis kaip 6 valandos.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dializuojamiems ir kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų ir/arba kepenų veikla sutrikusi, tramadolio šalinimas pailgėja. Šiems pacientams reikia apsvarstyti intervalo tarp vartojamų dozių ilginimą, atsižvelgiant į paciento poreikius.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kadangi preparate yra tramadolio, pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <10 ml/min.), Clocinol vartoti nerekomenduojama. Jei inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 10 ‑ 30 ml/min.), intervalą tarp dozių vartojimo reikia ilginti iki 12 valandų. Tramadolis hemodializės ar hemofiltracijos metu šalinamas labai lėtai, todėl po dializės papildomos dozės, siekiant palaikyti analgeziją, paprastai vartoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Clocinol vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Vidutinio sunkumo sutrikimo atveju būtina gerai apsvarstyti, ar nereikia pailginti intervalo tarp dozių vartojimo, atsižvelgiant į paciento poreikius (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Tabletes reikia nuryti sveikas, užgeriant pakankamu kiekiu skysčio. Jų negalima laužyti ar kramtyti.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Ūminis apsinuodijimas alkoholiu, migdomaisiais vaistiniais preparatais, centrinio poveikio analgetikais, opioidais ar psichotropiniais vaistiniais preparatais.
• Clocinol negalima vartoti pacientams, kurie vartoja monoaminooksidazės inhibitorių arba jų vartojimą nutraukė anksčiau nei prieš dvi savaites (žr. 4.5 skyrių).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Gydymu nekontroliuojama epilepsija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Įspėjimai

• Suaugusiems žmonėms ir 12 metų bei vyresniems paaugliams negalima viršyti maksimalios 8 Clocinol tablečių dozės. Kad būtų išvengta netyčinio perdozavimo, pacientui reikia patarti neviršyti rekomenduojamos dozės (žr. 4.2 skyrių) ir nepasitarus su gydytoju nevartoti kitokių vaistinių preparatų, kuriuose yra paracetamolio (įskaitant nereceptinius vaistinius preparatus) ar tramadolio.
• Jei yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <10 ml/min.), Clocinol vartoti nerekomenduojama.
• Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Clocinol vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Paracetamolio perdozavimo rizika yra didesnė, jei pacientas serga su ciroze nesusijusia alkoholio sukelta kepenų liga. Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimo atveju būtina gerai apsvarstyti, ar nereikia pailginti intervalo tarp dozių vartojimo.
• Jei yra sunkus kvėpavimo funkcijos sutrikimas, Clocinol vartoti nerekomenduojama.
• Tramadolis netinka vartoti kaip pakeičiamas preparatas nuo opioidų priklausomiems pacientams. Nors tramadolis yra opioidų agonistas, jis neslopina morfino vartojimo nutraukimo simptomų.
• Tramadoliu gydytiems pacientams, kuriems traukulių atsiradimo rizika buvo padidėjusi, ar pacientams, kurie vartojo traukulių atsiradimo slenkstį mažinančių vaistinių preparatų (ypač selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių, triciklių antidepresantų, vaistinių preparatų nuo psichozės, centrinio poveikio analgetikų ar lokalaus poveikio anestetikų), buvo traukulių atsiradimo atvejų. Epilepsija sergantys pacientai, kurių liga buvo kontroliuojama vaistiniais preparatais, bei pacientams, kurių traukulių atsiradimo rizika padidėjusi, Clocinol gali būti gydomi tik tuo atveju, jei yra papildomų šio vaistinio preparato vartojimą palaikančių veiksnių. Traukulių atsirasdavo pacientams, vartojusiems rekomenduojamas tramadolio dozes. Jei vartojama didesnė nei rekomenduojama tramadolio dozė, tokia rizika gali padidėti.
• Opioidų agonistų ir antagonistų (nalbufino, buprenorfino, pentazocino) vartoti kartu su šiuo vaistiniu preparatu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Atsargumo priemonės

Toleravimas ir fizinė ir psichologinė priklausomybė gali atsirasti net vartojant terapines dozes. Klinikinį nuskausminamojo gydymo būtinumą reikia reguliariai peržiūrėti (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, turintiems priklausomybę nuo opioidų arba turėjusiems priklausomybę nuo vaistų arba piktnaudžiavusiems vaistais, gydymas gali būti skiriamas tik trumpą laiką, prižiūrint specialistui.

Clocinol būtina atsargiai skirti tokiems pacientams:

• kurie patyrė galvos traumą;
• kuriems pasireiškia traukulių priepuoliai;
• kuriems yra tulžies takų sutrikimų;
• pasireiškia šokas;
• kurių sąmonė sutrikusi dėl neaiškių priežasčių;
• kuriems yra sutrikimų, susijusių su poveikiu kvėpavimo centrui ar kvėpavimo funkcijai;
• kurių intrakranialinis slėgis padidėjęs.

Kai kuriems pacientams paracetamolio perdozavimas gali sukelti toksinį kepenų pažeidimą.

Vartojant gydomąsias dozes, tramadolis gali sukelti nutraukimo simptomų. Buvo retų priklausomybės ir piktnaudžiavimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Nutraukimo reakcijos simptomų, panašių į atsirandančius nutraukus opioidų vartojimą, gali atsirasti net vartojant terapines dozes ir trumpalaikio gydymo metu (žr. 4.8 skyrių). Nutraukimo reakcijos simptomų galima išvengti, jeigu nutraukimas vykdomas laipsniškai mažinant vartojamo vaistinio preparato dozę, ypač ilgalaikio gydymo metu.

Vieno tyrimo metu enfluranu ir azoto oksidu sukeltos anestezijos metu vartotas tramadolis padažnino anestezijos susilpnėjimą operacijos metu. Kol nebus gauta daugiau informacijos, tramadolio paviršinės anestezijos metu vartoti nerekomenduojama.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartoti negalima:

• Neselektyviųjų MAO inhibitorių

Serotoninerginio sindromo rizika: viduriavimas, tachikardija, prakaitavimas, drebulys, sumišimas, net koma.

• Selektyviųjų MAO A inhibitorių

Ekstrapoliavus duomenis apie neselektyvius MAO inhibitorius:

Serotoninerginio sindromo rizika: viduriavimas, tachikardija, prakaitavimas, drebulys, sumišimas, net koma.

• Selektyviųjų MAO B inhibitorių

Centrinio dirginimo simptomai, primenantys serotoninerginį sindromą: viduriavimas, tachikardija, prakaitavimas, drebulys, sumišimas, net koma.

Jeigu neseniai buvo gydyta MAO inhibitoriais, prieš pradedant gydymą tramadoliu, reikia palaukti dvi savaites.

Kartu vartoti nerekomenduojama:

• Alkoholio

Alkoholis sustiprina sedacinį opioidinių analgetikų poveikį ir gali sutrikdyti kvėpavimą. Dėl poveikio budrumui gali būti pavojinga vairuoti automobilį ir valdyti mechanizmus. Reikia vengti alkoholinių gėrimų ir vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra alkoholio.

• Karbamazepino ir kitų fermentų induktorių

Dėl tramadolio koncentracijos plazmoje sumažėjimo kyla rizika, kad sumažės veiksmingumas ir sutrumpės veikimo trukmė.

• Opioidų agonistų ir antagonistų (buprenorfino, nalbufino, pentazocino)

Analgezinio poveikio susilpnėjimas dėl konkurencinio receptorius blokuojančio poveikio kartu su nutraukimo sindromo rizika.

Vartojant kartu, reikia atsižvelgti:

• Tramadolio vartojant kartu su serotoninerginiais vaistais, pvz. selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI), serotonino – norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriais (SNRI), MAO inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių), tricikliais antidepresantais, triptanais, antiparkinsoniniais preparatais (pvz., amantadinu), petidinu, rezerpinu, sibutraminu, ličiu ir mirtazapinu gali sukelti serotonino toksinį poveikį. Serotonininio sindromo atsiradimo tikimybė didesnė, jei pastebimas vienas šių simptomų:
• staigūs traukuliai
• indukciniai ar akių traukuliai kartu su ažitacija ir padidėjusiu prakaitavimu
• tremoras ir hiperrefleksija
• hipertonija ir didesnė nei 38ºC kūno temperatūra ir indukciniai ir akių raumenų traukuliai

Nutraukus serotoninerginių vaistų vartojimą paprastai pasireiškia staigus pagerėjimas. Gydymas priklauso nuo simptomų tipo ir sunkumo.

• Kitokie opioidų dariniai (įskaitant vaistinius preparatus nuo kosulio bei pakaitinio gydymo vaistinius preparatus), benzodiazepinai ir barbitūratai.

Padidėjusi kvėpavimo slopinimo rizika, perdozavus galimi mirties atvejai.

• Kitokie centrinę nervų sistemą slopinantys preparatai, pvz., kitokie opioidų dariniai (įskaitant vaistinius preparatus nuo kosulio bei pakaitinio gydymo preparatus), barbitūratai, benzodiazepinai, kitokie nerimą slopinantys preparatai, migdomieji preparatai, raminamąjį poveikį sukeliantys antidepresantai, raminamąjį poveikį sukeliantys antihistamininiai preparatai, neuroleptikai, centrinio poveikio antihipertenziniai vaistiniai preparatai, talidomidas ir baklofenas.

Šios veikliosios medžiagos gali stiprinti centrinės nervų sistemos slopinimą. Dėl poveikio budrumui vairuoti ir valdyti mechanizmus gali būti pavojinga.

• Kadangi gauta pranešimų apie TNS (Tarptautinio Normalizuoto Santykio) padidėjimą kartu su kai kuriems pacientams pasireiškusiu stipriu kraujavimu ir ekchimozėmis, kartu vartoti Clocinol ir kumarino darinių (pvz., varfariną), reikia atsargiai, ir, jeigu reikia, reguliariai stebėti protrombino laiką.

• Kitokie CYP3A4 slopinantys preparatai, pvz., ketokonazolas ir eritromicinas, gali slopinti tramadolio metabolizmą (N-demetilinimą) bei galbūt veikliojo O-demetilinto metabolito metabolizmą. Klinikinė tokios sąveikos reikšmė netirta.

• Tramadolis gali sukelti konvulsijas ir padidinti selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI), serotonino – norepinefrino reabsorbcijos inhibitorių (SNRI), triciklių antidepresantų, neuroleptikų ir kitų traukulių atsiradimo slenkstį mažinančių vaistinių preparatų (pvz., bupropiono, mirtazapino, tetrahidrokanabinolio) potencialą sukelti konvulsijas.

• Metoklopramidas ar domperidonas paracetamolio absorbcijos greitį gali padidinti, o kolestiraminas – sumažinti.

• Nedaug tyrimų rodo, kad prieš operaciją ar po jos pavartotas vėmimą slopinantis vaistinis preparatas 5-HT3 antagonistas ondansetronas didino pooperaciniam skausmui malšinti vartoto tramadolio poreikį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kadangi Clocinol fiksuotos dozės kombinuotame preparate yra veikliosios medžiagos tramadolio, šio vaistinio preparato nėštumo laikotarpiu vartoti negalima.

Tyrimai, susiję su paracetamolio vartojimu

Epidemiologiniai nėščių moterų tyrimai nepageidaujamo rekomenduojamomis dozėmis vartojamo paracetamolio poveikio nerodo.

Tyrimai, susiję su tramadolio vartojimu

Draudžiama vartoti tramadolio nėštumo metu, kadangi reikiamų duomenų apie tramadolio vartojimo saugumą nėštumo metu nėra. Prieš gimdymą ar jo metu pavartotas tramadolis gimdos kontrakcijų neveikia. Naujagimiams gali pakisti kvėpavimo dažnis, bet paprastai toks poveikis nebūna kliniškai reikšmingas. Ilgalaikis gydymas tramadoliu nėštumo metu naujagimiui gali sukelti nutraukimo simptomų dėl pripratimo.

Žindymas

Kadangi Clocinol fiksuotos dozės kombinuotame preparate yra veikliosios medžiagos tramadolio, šio vaistinio preparato žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Tyrimai, susiję su paracetamolio vartojimu

Kliniškai nereikšmingas paracetamolio kiekis išsiskiria į moters pieną. Turimi paskelbti duomenys apie paracetamolį nerodo, kad žindymo laikotarpiu jo vartoti draudžiama (kai jis vartojamas kaip vaistas su viena vaistine medžiaga).

Tyrimai, susiję su tramadolio vartojimu

Šiek tiek tramadolio ir jo metabolitų randama moters piene. Į kūdikio organizmą gali patekti 0,1% moters pavartotos dozės. Tramadolio žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Duomenys, gauti po vaistinio preparato patekimo į rinką nerodo, kad tramadolis veiktų vaisingumą.

Tyrimai su gyvūnais tramadolio poveikio vaisingumui neparodė. Baigtų vaisingumo tyrimų su tramadolio ir paracetamolio deriniu nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Clocinol gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai. Clocinol gali sukelti apsnūdimą ar svaigulį, tokį poveikį gali sustiprinti alkoholis ar kitokios CNS slopinančios medžiagos. Jei toks poveikis pasireiškia, pacientas vairuoti ir valdyti mechanizmus negali.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių paracetamolio ir tramadolio derinio tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo pykinimas, svaigulys ir somnolencija (toks poveikis pasireiškė daugiau kaip 10% pacientų).

Toliau pateiktas nepageidaujamų sutrikimų suskirstymas į grupes pagal MedDRA organų sistemų klases ir pasireiškimo dažnumą: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

 Toliau išvardytas poveikis klinikinių tyrimų metu nepasireiškė, tačiau žinoma, kad jis yra susijęs su tramadolio ar paracetamolio vartojimu ir gali atsirasti vartojant Clocinol.

Tramadolis

• Ortostatinė hipotenzija, bradikardija, kolapsas.
• Poregisracinio tramadolio stebėjimo metu buvo retų varfarino poveikio pokyčio atvejų, įskaitant protrombino laiko pailgėjimą.
• Buvo retų alerginės reakcijos su kvėpavimo sistemos simptomais (pvz., dispnėja, bronchų spazmu, švokštimu, angioneurozine edema) ir anafilaksijos atvejų.
• Buvo retų apetito pokyčio, motorinio silpnumo ir kvėpavimo slopinimo atvejų.
• Pavartojus tramadolio, gali atsirasti psichikos sutrikimų. Jo stiprumas ir pobūdis priklauso nuo paciento ypatybių ir preparato vartojimo trukmės. Gali pasireikšti nuotaikos pokytis (paprastai nuotaikos pakilimas, kartais euforija), aktyvumo pokytis (paprastai slopinimas, kartais padidėjimas) ir kognityvinės bei sensorinės funkcijos sutrikimas (pvz., sprendimų priėmimo, elgesio, suvokimo sutrikimai).
• Buvo astmos pasunkėjimo atvejų, tačiau priežastinis ryšys nėra nustatytas.
• Gali atsirasti nutraukimo reakcijos simptomų, panašių į atsirandančius nutraukus opioidų vartojimą: ažitacija, nerimas, nervingumas, nemiga, hiperkinezija, tremoras ir virškinimo trakto simptomai. Kitokie labai retai pasireiškiantys simptomai, susiję su staigiu tramadolio vartojimo nutraukimu, yra panikos priepuoliai, sunkus nerimas, haliucinacijos, parestezija, spengimas ausyse ir neįprasti CNS simptomai.

Paracetamolis

• Nepageidaujamas paracetamolio poveikis pasireiškia retai, tačiau galimas padidėjęs jautrumas, įskaitant odos išbėrimą. Labai retais atvejais buvo gauta pranešimų apie sunkias odos reakcijas. Buvo pranešimų apie kraujo sutrikimus, įskaitant trombocitopeniją ir agranulocitozę, tačiau tokį poveikį galėjo sukelti ir ne paracetamolis.
• Gauti keli pranešimai, rodantys galimą paracetamolio hipoprotrombinemiją sukeliantį poveikį, kai paracetamolio vartojama kartu su į varfariną panašiomis medžiagomis. Kitų tyrimų metu protrombino laikas nepakito.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Clocinol yra kombinuotas fiksuotos veikliųjų medžiagų dozės preparatas. Perdozavus gali atsirasti toksinio tramadolio, paracetamolio ar abiejų veikliųjų medžiagų poveikio požymių ir simptomų.

Tramadolio perdozavimo simptomai

Tikėtini intoksikacijos tramadoliu simptomai yra panašūs į atsirandančius apsinuodijus kitokiais centrinio poveikio analgetikais (opioidais). Gali atsirasti miozė, vėmimas, širdies ir kraujagyslių sistemos kolapsas, sąmonės sutrikimas (iki komos), traukuliai ir kvėpavimo slopinimas (iki kvėpavimo sustojimo).

Paracetamolio perdozavimo simptomai

Perdozavimas ypač pavojingas mažiems vaikams. Per pirmąsias 24 valandas pasireiškiantys tramadolio perdozavimo simptomai yra pablyškimas, pykinimas, vėmimas, anoreksija ir pilvo skausmas. Kepenų pakenkimas gali pasireikšti per 12 ‑ 48 valandas po vaistinio preparato išgėrimo. Gali atsirasti gliukozės metabolizmo sutrikimų ir metabolinė acidozė. Jei apsinuodijimas sunkus, kepenų nepakankamumas gali progresuoti ir pasireikšti encefalopatija ir koma, pacientas gali mirti. Ūminis inkstų nepakankamumas su ūmine kanalėlių nekroze gali pasireikšti ir tuo atveju, jei sunkaus kepenų pažeidimo neatsiranda. Buvo širdies ritmo sutrikimo ir pankreatito atvejų.

Suaugusiems žmonėms kepenų pažeidimas gali atsirasti išgėrus 7,5 − 10 g ar didesnę paracetamolio dozę. Manoma, kad tokiu atveju labai daug toksinio metabolito negrįžtamai prisijungia prie kepenų audinio (jei išgeriama normali paracetamolio dozė, metabolitą visiškai detoksikuoja gliutationas).

Skubus gydymas

• Ligonį būtina gydyti specializuotame skyriuje.
• Reikia palaikyti kvėpavimo ir kraujotakos funkciją.
• Prieš gydymo pradžią būtina kiek įmanoma greičiau po galimo perdozavimo paimti kraujo mėginį, kad būtų galima nustatyti paracetamolio ir tramadolio koncentraciją kraujyje bei atlikti kepenų funkcijos tyrimus.
• Kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikti iš karto (po perdozavimo) ir kartoti kas 24 valandas. Paprastai padidėja kepenų fermentų (ASAT, ALAT) koncentracija, kuri vėl normali tampa po vienos ar dviejų savaičių.
• Būtina ištuštinti skrandį: dirginant sukelti vėmimą (jei pacientas sąmoningas) arba plauti skrandį.
• Reikalingos palaikomosios priemonės, t. y. kvėpavimo takų praeinamumo bei širdies ir kraujagyslių funkcijos palaikymas. Kad būtų neutralizuotas kvėpavimo slopinimas, reikia švirkšti naloksono. Traukuliai gali būti nutraukiami diazepamu.
• Hemodialize ar hemofiltracija tramadolio pašalinama labai nedaug, todėl gydant ūminį apsinuodijimą Clocinol, vien hemodializės ar hemofiltracijos nepakanka.

Paracetamolio perdozavimo atveju gydymą būtina pradėti nedelsiant. Net jei ir neatsiranda reikšmingų ankstyvųjų simptomų, pacientą būtina skubiai nukreipti į ligoninę, kad jį nedelsiant apžiūrėtų medikas. Jei suaugęs žmogus ar paauglys per 4 pastarąsias valandas išgėrė maždaug 7,5 g ar didesnę, o vaikas 150 mg/kg kūno svorio ar didesnę paracetamolio dozę, būtina plauti skrandį. Po perdozavimo praėjus 4 valandoms, būtina nustatyti paracetamolio koncentraciją kraujyje, kad būtų galima įvertinti kepenų pažeidimo atsiradimo riziką (naudojant paracetamolio perdozavimo nomogramas). Į veną švirkščiamas N-acetilcisteinas (NAC) stipriausią palankų poveikį sukelia tuo atveju, jei šio preparato pradedama vartoti per 48 valandas nuo perdozavimo. Vis dėlto NAC reikia skirti ir tuo atveju, jei nuo perdozavimo praėjo daugiau kaip 8 valandos, bei preparato švirkšti tol, kol bus baigtas visas gydymo kursas. Jei įtariamas sunkus perdozavimas, gydymą NAC būtina pradėti nedelsiant. Būtina paruošti bendrąsias palaikomąsias priemones.

Perdozavimo atveju geriamo ar į veną švirkščiamo paracetamolio priešnuodžio NAC reikia skirti kiek įmanoma greičiau (jei įmanoma, per 8 valandas nuo perdozavimo), neatsižvelgiant į įtariamą išgertą paracetamolio dozę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti opioidai, tramadolio dariniai, ATC kodas – N02AX52.

Analgetikai

Tramadolis yra opioidinis centrinę nervų sistemą veikiantis analgetikas. Tramadolis yra grynas neselektyvus μ, δ, ir κ opioidų receptorių agonistas, kurio afinitetas µ receptoriams yra didžiausias. Kiti galimi su analgeziniu poveikiu susiję mechanizmai yra noradrenalino reabsorbcijos slopinimas neuronuose bei serotonino išsiskyrimo padidėjimas. Tramadolis sukelia kosulį slopinantį poveikį. Gana didelės analgezinės tramadolio dozės neslopina kvėpavimo (tuo tramadolis skiriasi nuo morfino), neveikiamas ir virškinimo trakto judrumas. Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai paprastai būna silpnas. Laikoma, kad tramadolio poveikio stiprumas atitinka dešimtadalį – šeštadalį morfino poveikio.

Veikimo mechanizmas

Tikslus analgezinio paracetamolio poveikio mechanizmas nėra aiškus ir gali būti susijęs su centriniu bei periferiniu poveikiu.

Clocinol PSO skausmo pakopose laikomas II etapo analgetiku, jo būtina vartoti atsižvelgiant į gydytojo nurodymus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tramadolis vartojamas receminio mišinio pavidalu, kraujyje nustatomi tramadolio (-) ir (+) izomerai bei metabolitas M1. Nors išgertas tramadolis greitai absorbuojamas, jo absorbcija būna lėtesnė (o pusinės eliminacijos laikas ilgesnis) nei paracetamolio.

Išgėrus vieną Clocinol tabletę, didžiausia (+) ir (‑) tramadolio koncentracija plazmoje atsiranda po 1,8 val., o didžiausia paracetamolio koncentracija plazmoje - po 0,9 val. (+) ir (‑) tramadolio vidutinis pusinės eliminacijos laikas (t_1/2) yra atitinkamai 5,1 val./ 4,7 val., paracetamolio - 2,5 val.

Farmakokinetinių Clocinol tyrimų metu sveikiems savanoriams išgėrus vienkartinę dozę ar geriant kartotines dozes, kliniškai reikšmingo vienos veikliosios medžiagos poveikio kitos veikliosios medžiagos kinetiniams parametrams neatsirado (šie parametrai buvo lyginami su nustatomais vartojant veikliųjų medžiagų atskirai).

Absorbcija

Išgertas racemicis tramadolis absorbuojamas greitai ir beveik visas. Vidutinis absoliutus biologinis vienkartinės 100 mg dozės prieinamumas yra maždaug 75%. Vartojant kartotines dozes, biologinis prieinamumas padidėja ir būna maždaug 90%.

Po Clocinol išgėrimo paracetamolis absorbuojamas greitai ir beveik visas, daugiausia plonosiose žarnose. Didžiausia paracetamolio koncentracija plazmoje atsiranda per vieną valandą, kartu vartojamas tramadolis laiko iki didžiausios paracetamolio koncentracijos atsiradimo nekeičia.

Clocinol išgėrus valgio metu, reikšmingo poveikio tramadolio ar paracetamolio didžiausiai koncentracijai plazmoje ar absorbuojamam kiekiui neatsiranda, todėl tramadolio ir paracetamolio derinio (37,5 mg / 325 mg) galima vartoti neatsižvelgiant į valgymo laiką.

Pasiskirstymas

Tramadoliui būdingas didelis afinitetas audiniams(V_d,β=203 ± 40 l). Prie plazmos baltymų jungiasi maždaug 20% preparato.

Nustatyta, kad paracetamolis pasiskirsto daugumoje organizmo audinių, išskyrus riebalus. Tariamasis pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,9 l/kg kūno svorio. Reliatyviai nedaug (maždaug 20%) paracetamolio jungiasi prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Išgertas tramadolis ekstensyviai metabolizuojamas. Maždaug 30% dozės išskiriama su šlapimu nepakitusiu, o 60% − metabolitų pavidalu.

Tramadolis metabolizuojamas vykstant O-demetilinimui (šį procesą katalizuoja fermentas CYP2D6, susidaro metabolitas M1) ir N- demetilinimui (šį procesą katalizuoja fermentas CYP3A, susidaro metabolitas M2). M1 toliau metabolizuojamas vykstant N-demetilinimui bei konjugacijai su gliukurono rūgštimi. M1 pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra 7 valandos. Metabolito M1 sukeliamas analgezinis poveikis yra stipresnis nei pradinės medžiagos. M1 koncentracija plazmoje būna kelis kartus mažesnė nei tramadolio, todėl M1 įtaka klinikiniam poveikiui kartotinių dozių vartojimo atveju yra netikėtina.

Paracetamolis daugiausia metabolizuojamas kepenyse dviem būdais: vykstant gliukuronizacijai ir susidarant sulfatams. Jei vartojama didesnė nei gydomoji dozė, pastarasis procesas gali greitai įsisotinti. Nedaug paracetamolio (mažiau kaip 4%) metabolizuojama dalyvaujant citochromui P450, susidaro tarpinis veiklus metabolitas (N-acetil benzokvinoneiminas), kuris įprastomis sąlygomis greitai neutralizuojamas gliutationo ir po konjugacijos su su cisteinu ir merkaptopurino rūgštimi išskiriamas su šlapimu. Vis dėlto sunkaus perdozavimo atveju šio metabolito kiekis padidėja.

Eliminacija

Tramadolis ir jo metabolitai daugiausia išskiriami pro inkstus.

Suaugusių žmonių organizme pusinės paracetamolio eliminacijos laikas yra maždaug 2 ‑ 3 valandos. Vaikų organizme pusinės eliminacijos laikas būna trumpesnis, naujagimių ir ciroze sergančių žmonių organizme – šiek tiek ilgesnis. Paracetamolis daugiausia išskiriamas gliukurono ir sulfato konjugatų pavidalu (jų susidarymas priklauso nuo dozės). Mažiau kaip 9% paracetamolio dozės išskiriama su šlapimu nepakitusiu pavidalu. Jei yra inkstų nepakankamumas, abiejų medžiagų pusinės eliminacijos laikas pailgėja.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių kombinuoto fiksuotos dozės tramadolio ir paracetamolio preparato kancerogeninio ir mutageninio poveikio bei poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

Žiurkių, vartojusių geriamojo tramadolio ir paracetamolio preparato, palikuonims teratogeninio poveikio, galimai susijusio su šiuo preparatu, neatsirado.

Nustatyta, kad tramadolio ir paracetamolio derinys, kai vartojama toksinį poveikį patelei sukelianti dozė (50 mg/kg kūno svorio tramadolio ir 434 mg/kg kūno svorio paracetamolio, t. y. dozė, 8,3 karto didesnė už didžiausią gydomąją dozę žmonėms), žiurkėms sukelia embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį. Vartojant tokią dozę, teratogeninio poveikio neatsirado. Toksinis poveikis embrionui ir vaisiui pasireiškė vaisiaus kūno svorio mažėjimu bei papildomų šonkaulių skaičiaus padidėjimu. Mažesnė dozė, sukelianti silpnesnį poveikį patelei (10 mg/kg kūno svorio tramadolio ir 87 mg/kg kūno svorio paracetamolio bei 25 mg/kg kūno svorio tramadolio ir 217 mg/kg kūno svorio paracetamolio) embriotoksinio ir fetotoksinio poveikio nesukėlė.

Standartinių mutageninio poveikio tyrimų duomenys galimos tramadolio genotoksinio poveikio rizikos žmogui neparodė.

Kancerogeninio poveikio tyrimų duomenys galimos tramadolio rizikos žmogui nerodo.

Tramadolio tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad labai didelės dozės veikia organų vystymąsi, kaulėjimą bei dažnina atsivestų jauniklių gaišimą (toks poveikis yra susijęs su toksiniu poveikiu patelei). Vaisingumas ir su reprodukcija susijęs elgesys bei palikuonių vystymasis nepakito. Tramadolis prasiskverbia pro placentą. Poveikio žiurkių patinų vaisingumui nesukėlė ne didesnės kaip 50 mg/kg kūmo svorio, o žiurkių patelėms – ne didesnės kaip 75 mg/kg kūno svoriui geriamojo preparato dozės.

Daugelio atliktų tyrimų metu duomenų apie reikšmingą gydomosiomis (t. y, netoksinėmis) dozėmis vartojamo paracetamolio poveikio riziką negauta.

Ilgalaikių tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis metu duomenų apie reikšmingą hepatotoksinio poveikio nesukeliančių paracetamolio dozių navikų atsiradimą sukeliantį poveikį negauta.

Tyrimai su gyvūnais bei turima didelė klinikinio vartojimo patirtis toksinio poveikio reprodukcijai nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10, 20, 30, 60 arba 90 tablečių Al/PVC lizdinėse plokštelėse kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.