Camitotic

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Camitotic 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename vienadoziame flakone yra 20 mg/ml docetakselio.

Kiekviename 1 ml vienadoziame flakone yra 20 mg docetakselio.

Kiekviename 4 ml vienadoziame flakone yra 80 mg docetakselio.

Kiekviename 7 ml vienadoziame flakone yra 140 mg docetakselio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: bevandenis etanolis 400 mg/ml.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Koncentratas yra skaidrus, blankiai geltonas tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Krūties vėžys

Camitotic vartojamas kartu su doksorubicinu ir ciklosfosfamidu pagalbiniam gydymui pacientėms, sergančioms:

• tinkamu operuoti krūties vėžiu, metastazavusiu į limfmazgius;
• tinkamu operuoti krūties vėžiu, nemetastazavusiu į limfmazgius.

Pacientėms, sergančioms tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, pagalbinis gydymas gali būti taikomas tik tuo atveju, jei pagal tarptautinius ankstyvo krūties vėžio pradinio gydymo kriterijus, šioms pacientėms galima chemoterapija (žr. 5.1 skyrių).

• anksčiau citotoksiniais preparatais negydyto lokaliai progresavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymui, kartu su doksorubicinu;

• lokaliai progresavusio arba metastazavusio krūties vėžio monoterapijai tuo atveju, jeigu citotoksinė chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinas arba alkilinantis preparatas, buvo neveiksminga;

• metastazavusio krūties vėžio, gydymui kartu su trastuzumabu, jei nustatyta per didelė naviko HER 2 ekspresija, o metastazavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta;

• lokaliai progresavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymui kartu su kapecitabinu tuo atveju, jeigu citotoksinė chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinas, buvo neveiksminga.

Nesmukialąstelinis plaučių vėžys

Camitotic skiriamas:

• lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymui tuo atveju, jeigu ankstesnė chemoterapija buvo neveiksminga;

• anksčiau chemoterapiniais preparatais negydyto neoperuotino lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymui kartu su cisplatina.

Prostatos vėžys

Camitotic skiriamas:

• hormonams atsparaus metastazavusio prostatos vėžio gydymui kartu su prednizonu ar prednizolonu.

Skrandžio adenokarcinoma

Camitotic skiriamas:

• metastazavusios skrandžio adenokarcinomos, įskaitant skrandžio ir stemplės jungties adenokarcinomą, gydymui kartu su 5-fluorouracilu, jei metastazavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta.

Galvos ir kaklo vėžys

Camitotic skiriamas:

• lokaliai progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos pradiniam gydymui kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Docetakseliu galima gydyti tik skyriuose, specializuotuose gydyti citotoksine chemoterapija. Jo galima leisti į veną tik gydytojui, turinčiam gydymo priešvėžine chemoterapija kvalifikaciją, prižiūrint (žr. 6.6 skyrių).

Rekomenduojamas dozavimas

Gydant krūties vėžį, nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, skrandžio ar galvos ir kaklo vėžį, galima taikyti 3 parų premedikaciją geriamaisiais kortikosteroidų preparatais, pvz., 16 mg deksametazono paros doze (t. y. po 8 mg 2 kartus per parą), išskyrus atvejus, kai yra kontraindikacijų. Premedikaciją reikia pradėti likus parai iki docetakselio infuzijos (žr. 4.4 skyrių). Hematologinio toksiškumo rizikai mažinti galima taikyti profilaktinį gydymą G-CSF.

Docetakselio ir prednizono arba prednizolono deriniu gydant prostatos vėžį, rekomenduojama premedikuoti deksametazonu, kurio 8 mg dozę reikia gerti likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos (žr. 4.4 skyrių).

Reikiama Camitotic dozė į veną lašinama 1 val. kas 3 savaitės.

Krūties vėžys

Adjuvantiniam į limfmazgius metastazavusio ir į limfmazgius nemetastazavusio operuotino krūties vėžio gydymui rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 3 savaitės leidžiama į veną, praėjus 1 val. po 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino ir 500 mg/m² kūno paviršiaus ciklofosfamido dozių pavartojimo. Iš viso taikomi 6 tokie gydymo ciklai (TAC gydymo planas) (žr. ir poskyrį „Dozės keitimas gydymo metu“).

Lokalaus progresavusio arba metastazinio krūties vėžio monoterapijai rekomenduojama docetakselio dozė yra 100 mg/m² kūno paviršiaus. Pirmaeilei terapijai 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia derinti su 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino doze.

Gydant docetakselio ir transtuzumabo deriniu, rekomenduojama 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę infuzuoti kas 3 savaitės, reikiamą transtuzumabo dozę - kas savaitę. Pagrindžiamojo docetakselio tyrimo metu docetakselio buvo pradėta infuzuoti kitą dieną po pirmos transtuzumabo dozės infuzijos. Kitos docetakselio dozės buvo infuzuojamos tuoj pat po transtuzumabo infuzijos, jeigu suleista transtuzumabo dozė buvo toleruojama gerai. Kaip transtuzumabą dozuoti ir vartoti, nurodyta transtuzumabo charakteristikų santraukoje. 

Gydant docetakselio ir kapecitabino deriniu, rekomenduojama kas 3 savaitės leisti į veną  75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę, o kapecitabino skirti gerti po 1 250 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą (30 min. laikotarpiu po valgio) 2 savaites, po kurių daroma savaitės pertrauką. Kaip apskaičiuoti kapecitabino dozę, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, nurodyta kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pacientams, kuriems dėl nesmulkialąstelinio plaučių vėžio chemoterapija taikyta nebuvo, rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus, o tuoj pat po jos reikia per 30 – 60 min. sulašinti 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozę. Pacientams, kuriems ankstesnė chemoterapija, kurios pagrindinis vaistinis preparatas buvo platinos preparatas, buvo neveiksminga, rekomenduojama taikyti monoterapiją 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze.

Prostatos vėžys

Rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. 5 mg prednizono arba prednizolono dozę reikia gerti 2 kartus per parą nepertraukiamai (žr. 5.1 skyrių).

Skrandžio adenokarcinoma

Rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per valandą, o po to per 1 – 3 val. sulašinama 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė (abu vaistinius preparatus reikia lašinti tik pirmąją gydymo ciklo parą). Cisplatinos infuziją baigus, reikia per 24 val. nepertraukiamai infuzuoti po 750 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą 5 paras iš eilės. Tokį gydymo ciklą reikia kartoti kas 3 savaitės. Pacientui būtina premedikacija vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais bei tinkama hidracija, kadangi infuzuojama cisplatinos. Hematologinio toksiškumo rizikai mažinti reikia taikyti profilaktinį gydymą G-CSF (žr. ir poskyrį „Dozės keitimas gydymo metu“).

Galvos ir kaklo vėžys

Pacientui būtina premedikacija vėmimą slopinančiais preparatais ir tinkama hidracija (prieš ir po cisplatinos infuzijos). Hematologinio toksiškumo rizikai mažinti galima taikyti profilaktinį gydymą G--CSF. Tyrimų TAX 323 ir TAX 324 metu visiems docetakseliu gydomiems pacientams buvo taikytas profilaktinis gydymas antibiotikais.

- Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323)

Įvadiniam neoperabilios lokalios progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos (PGKK) gydymui rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną per valandą. Po jos pirmą gydymo ciklo parą į veną per valandą infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos penkias paras iš eilės nepertraukiamai infuzuojama po 750 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą. Toks gydymo ciklas kartojamas kas 3 savaitės. Iš viso taikomi 4 gydymo ciklai. Chemoterapiją baigus, pacientui reikia taikyti radioterapiją.

• Įvadinei chemoterapijai, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324)

Įvadiniam lokalios progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos (PGKK) gydymui (jeigu rezekcija techniškai yra neįmanoma, išgydymo chirurginiu būdu tikimybė yra maža arba jeigu siekiama išsaugoti organą) rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną per valandą pirmą gydymo ciklo parą. Po jos per 30 min. – 3 val. infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po to nuo pirmos iki ketvirtos gydymo ciklo paros nepertraukiamai infuzuojama po 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą. Toks gydymo ciklas kartojamas kas 3 savaitės. Iš viso taikomi 3 gydymo ciklai. Chemoterapiją baigus, pacientui reikia taikyti chemoradioterapiją.

Apie cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozės keitimą informacijos pateikta šių preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės keitimas gydymo metu

Bendrosios pastabos

Docetakselio galima infuzuoti tada, kai neutrofilų skaičius yra ≥ 1 500 ląstelių/mm³. Jei gydymo docetakseliu metu pasireiškė febrili neutropenija, neutrofilų skaičius ilgiau kaip savaitę yra < 500 ląstelių/mm³, atsirado sunkių ar kumuliacinių odos reakcijų arba sunki periferinė neuropatija, reikia mažinti docetakselio dozę: 100 mg/m² kūno paviršiaus dozę mažinti iki 75 mg/m² kūno paviršiaus, 75 mg/m² kūno paviršiaus dozę - iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Jei minėtas reakcijas sukelia ir 60 mg/m² kūno paviršiaus dozė, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti.

Adjuvantinis krūties vėžio gydymas

Pacientėms, kurioms taikomas pagalbinis krūties vėžio gydymas docetakseliu, doksorubicinu ir ciklofosfamidu (TAC), reikia spręsti dėl G-KSF profilaktinio vartojimo gydymo pradžioje.

Pacientėme, kurioms pasireiškė febrili neutropenija ar su neutropenija susijusios infekcijos, visų vėlesnių kursų metu docetakselio dozę reikia sumažinti iki 60 mg/m² (žr. 4.4. ir 4.8 skyrius).

Pasireiškus 3-4 laipsnio stomatitui, dozę reikia sumažinti, paliekant 60 mg/m².

Derinant su cisplatina

Pacientams, kurie pradedami gydyti 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozės ir cisplatinos deriniu ir kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu mažiausias trombocitų skaičius buvo < 25 000 ląstelių/mm³ arba kuriems pasireiškė febrili neutropenija ar sunkus toksinis poveikis ne kraujui, kitiems gydymo ciklams docetakselio dozę reikia mažinti iki 65 mg/m² kūno paviršiaus. Kaip keisti cisplatinos dozę, nurodyta cisplatinos charakteristikų santraukoje.

Derinant su kapecitabinu

• Kaip keisti kapecitabino dozę, nurodyta kapecitabino charakteristikų santraukoje.
• Pacientams, kuriems pirmą kartą atsiranda 2-ojo laipsnio toksinis poveikis, kuris išsilaiko iki kito gydymo docetakselio ir kapecitabino deriniu ciklo pradžios, gydymą reikia atidėti tol, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0 – 1 laipsnio, o po to gydyti visa (100%) įprastine docetakselio doze.
• Pacientams, kuriems bet kuriuo gydymo ciklo laikotarpiu antrą kartą pasireiškė 2-ojo laipsnio toksinis poveikis arba pirmą kartą atsirado 3-ojo laipsnio toksinis poveikis, gydymą reikia atidėti tol, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0 – 1 laipsnio, o po to gydyti 55 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze.
• Jeigu ir po to vėl pasireiškia minėtas toksinis poveikis arba atsiranda bet koks 4-ojo laipsnio toksinis poveikis, gydymą docetakseliu reikia nutraukti.

Kaip keisti transtuzumabo dozę, nurodyta transtuzumabo charakteristikų santraukoje.

Derinant su cisplatina ir 5-fluorouracilu

Jeigu nepaisant G-CSF vartojimo pasireiškia febrilis neutropenijos epizodas, ilgalaikė neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcija, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Jeigu ir po to atsiranda komplikuotos neutropenijos epizodų, 60 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 45 mg/m² kūno paviršiaus. Jeigu atsiranda 4-ojo laipsnio trombocitopenija, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Kitų gydymo docetakseliu ciklų negalima taikyti tol, kol neutrofilų skaičius netaps > 1 500 ląstelių/mm³, trombocitų - > 100 000 ląstelių/mm³. Jeigu minėtas toksinis poveikis išsilaiko, gydymą docetakseliu reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Rekomenduojamas dozės keitimas dėl toksinio poveikio virškinimo traktui pacientams, gydomiems docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu, nurodytas žemiau esančioje lentelėje.

Kaip keisti cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozę, nurodyta šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

Pagrindžiamojo tyrimo metu docetakseliu gydant neoperabilią lokalią progresavusią PGKK pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (įskaitant ilgalaikę neutropeniją, febrilinę neutropeniją ar infekciją), šios komplikacijos profilaktikai visų tolesnių gydymo ciklų metu buvo rekomenduota vartoti G-CSF (pvz., 6-15 gydymo ciklo parą).

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Remiantis docetakselio farmakokinetikos duomenimis, gautais gydymo vien 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze metu, pacientams, kuriems transaminazės (AST arba/ir ALT) kiekis yra daugiau negu 1,5 karto didesnis už didžiausią leistiną normos reikšmę (DLNR) ir šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR, rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujo serume didesnis už DLNR ir (arba) ALT ir AST kiekis daugiau negu 3,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 6 kartus didesnis už DLNR, dozės mažinimo rekomendacijų pateikti galimybės nėra, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Pacientai, kurių ALT ir (arba) AST kiekis buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR ir bilirubino kiekis daugiau negu vieną kartą didesnis už DLNR, į pagrindžiamąjį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakselio, cisplatinos ir 5‑fluorouracilo deriniu, nebuvo įtraukti. Tokiems pacientams dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybės, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Apie kitų būklių, išvardytų indikacijų skyriuje, gydymą docetakselio deriniu su kitais preparatais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra.

Vaikų populiacija

Camitotic saugumas ir veiksmingumas nosiaryklės karcinoma sergantiems vaikams nuo 1 mėnesio iki mažiau negu 18 metų neištirti.

Camitotic vartojimas vaikams, kurie sirgtų krūties vėžiu, plaučių nesmulkialąsteliniu vėžiu, prostatos vėžiu, skrandžio karcinoma, galvos ir kaklo vėžiu, neaktualus, išskyrus II arba III tipo mažiau diferencijuotą nosiaryklės karcinomą.

Senyviems pacientams

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, nėra specialių nurodymų, kaip vaistinio preparato vartoti senyviems žmonėms. Docitakselį derinant su kapecitabinu, 60 metų ir vyresniems žmonėms rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė yra 75% rekomenduojamos (žr. kapecitabino charakteristikų santrauką).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientų, kurių neutrofilų skaičius prieš pradedant gydyti < 1 500 ląstelių/mm³, gydymas.

Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymas, kadangi nėra duomenų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Gydant docetakselio deriniu su kitais vaistiniais preparatais, taikomos ir jų vartojimui nustatytos kontraindikacijos.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant krūties vėžį arba nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, skysčių susilaikymo dažnį ir sunkumą bei padidėjusio jautrumo reakcijų sunkumą gali sumažinti trijų parų premedikacija geriamaisiais kortikosteroidais, pvz., 16 mg deksametazono paros doze (t.y. po 8 mg 2 kartus per parą), kurių reikia pradėti gerti, jeigu nėra kontraindikacijų, likus parai iki docetakselio infuzijos. Gydant prostatos vėžį, premedikacijai reikia gerti po 8 mg deksametazono, likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos (žr. 4.2 skyrių).

Kraujo pokyčiai

Dažniausia docetakselio nepageidaujama reakcija yra neutropenija. Daugiausiai neutrofilų kiekis sumažėja praėjus vidutiniškai 7 paroms po vaistinio preparato infuzijos, tačiau jeigu iki tol buvo taikytas stiprus gydymas, šis intervalas gali būti trumpesnis. Visiems docetakseliu gydomiems ligoniams reikia dažnai matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Kitą docetakselio dozę galima infuzuoti tik tada, kai neutrofilų skaičius tampa ≥ 1 500 ląstelių/mm³ (žr. 4.2 skyrių).

Jei gydymo docetakseliu metu pasireiškia sunki neutropenija (7 paras arba ilgiau neutrofilų skaičius yra < 500 ląstelių/mm³), tolesniems gydymo ciklams rekomenduojama mažinti dozę arba imtis tinkamų simptominių gydymo priemonių (žr. 4.2 skyrių).

Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydomiems pacientams, kuriems buvo taikytas profilaktinis gydymas G-CSF, febrilios neutropenijos ir su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis. Minėtu deriniu gydomiems pacientams reikia taikyti profilaktinį gydymą G-CSF, kad sumažėtų komplikuotos neutropenijos (febrilios neutropenijos, ilgalaikės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos) rizika. Minėtu deriniu gydomus ligonius reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Jei pacientams, vartojantiems docetakselį  kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu (TAC), gydymo pradžioje buvo skiriamas profilaktinis gydymas G-KSF, febrili neutropenija ir/ar su neutropenija susijusios infekcijos pasireikšdavo rečiau, Kad sumažėtų komplikuotos neutropenijos (febrilios neutropenijos, ilgalaikės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos) pavojus, pacientams, kurie gydomi naudojant TAC schemą krūtinės vėžio gydymui, būtina profilaktika G-KSF. Pacientus, kurie gydomi naudojant TAC schemą, būtina atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos, ypač pirmos ir antros infuzijos metu. Pradėjus docetakselio infuzuoti, padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti per kelias minutes, todėl būtina turėti priemonių hipotenzijai ir bronchų spazmui šalinti. Dėl lengvų padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų, pvz., trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas ar lokalizuota odos reakcija, gydymo nutraukti nereikia. Jei pasireiškia sunkios reakcijos, pvz., sunki hipotenzija, bronchų spazmas arba generalizuotas išbėrimas (eritema), docetakselio infuziją būtina nedelsiant nutraukti ir pradėti pacientą tinkamai gydyti. Pacientus, kuriems pasireiškė sunki padidėjusio jautrumo reakcija, gydymo docetakseliu atnaujinti negalima.

Odos reakcijos

Buvo lokalizuotos galūnių odos (delnų ir padų) eritemos, susijusios su edema ir vėlesne deskvamacija, atvejų. Buvo pranešimų apie sunkius simptomus, pvz., išbėrimą, po kurio prasidėjo deskvamacija, dėl kurių gydymą docetakseliu reikėjo pertraukti arba nutraukti (žr. 2 skyrių).

Skysčių susilaikymas

Pacientus, kuriems atsiranda sunkus skysčių susilaikymas (pvz., krūtinplėvės eksudacija, širdiplėvės eksudacija arba ascitas), reikia atidžiai stebėti.

Kvėpavimo sutrikimai

Buvo ūminio kvėpavimo distreso sindromo, intersticinės pneumonijos (pneumonito), intersticinės plaučių ligos, plaučių fibrozės ir kvėpavimo nepakankamumo atvejų ir jie gali būti susiję su mirtinomis pasekmėmis. Pacientams, kurie tuo pačiu metu buvo gydomi radioterapija, buvo radiacijos sukeliamo pneumonito atvejų.

Atsiradus naujų ar pasunkėjusių plaučių simptomų, pacientus reikia atidžiai stebėti, greitai ištirti ir tinkamai gydyti. Gydymą docetakseliu rekomenduojama nutraukti, kol bus nustatyta diagnozė. Būklę palengvinti gali padėti ankstyvas palaikomųjų gydymo priemonių taikymas. Būtina atidžiai įvertinti gydymo docetakseliu atnaujinimo naudą.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Vien 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze gydomiems pacientams, kurių kraujo serume transaminazių (ALT ir/arba AST) kiekis yra daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau kaip 2,5 karto didesnis už DLNR, yra didesnė sunkių nepageidaujamų reakcijų, pvz., mirties nuo toksinio poveikio (įskaitant sepsį), virškinimo trakto hemoragijos, kuri gali būti mirtina, febrilios neutropenijos, infekcijos, trombocitopenijos, stomatito ir astenijos, rizika. Dėl to pacientus, kurių kepenų funkcijos tyrimų duomenys (KFTD) padidėję, rekomenduojama gydyti 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir prieš pradedant gydyti bei prieš kiekvieną gydymo ciklą ištirti kepenų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kurių kraujo serume bilirubino kiekis > DLNR ir (arba) ALT ir AST kiekis > 3,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis > 6 kartus didesnis už DLNR, dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybių. Tokių pacientų docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Pacientai, kurių ALT ir (arba) AST kiekis buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR ir bilirubino kiekis daugiau negu 1 kartą didesnis už DLNR, į pagrindžiamąjį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakselio, cisplatinos ir 5‑fluorouracilo deriniu, nebuvo įtraukti. Tokiems pacientams dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybės, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Apie kitų būklių, išvardytų indikacijų skyriuje, gydymą docetakselio deriniu su kitais preparatais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Apie pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, gydymą docetakseliu duomenų nėra.

Nervų sistema

Pasireiškus sunkiam periferiniam neurotoksiniam poveikiui, reikia mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Kadangi Camitotic koncentrato sudėtyje yra etanolio (400 mg/ml), reikia turėti omenyje galimą poveikį centrinei nervų sistemai bei kitokį poveikį.

Toksinis poveikis širdžiai

Kai kuriems pacientams, gydomiems docetakselio ir transtuzumabo deriniu, ypač po chemoterapijos, kurios sudedamoji dalis buvo antraciklinas (doksorubicinas arba epirubicinas), pasireiškė širdies nepakankamumas. Jis gali būti vidutinio sunkumo arba sunkus ir buvo susijęs su mirtimi (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriuos numatoma gydyti docetakselio ir transtuzumabo deriniu, prieš pradedant gydyti reikia ištirti širdies funkciją. Širdies funkciją reikia sekti ir gydymo metu (pvz., kas 3 mėn.), kad būtų galima nustatyti pacientus, kuriems jos funkcija gali sutrikti. Daugiau informacijos pateikta transtuzumabo charakteristikų santraukoje.

Akių sutrikimai

Docetakseliu gydomiems pacientams buvo tinklainės dėmės cistoidinės edemos (DCE) atvejų. Pacientus, patiriančius regos sutrikimą, turi greitai ir visiškai ištirti akių gydytojas. Jeigu nustatoma DCE, gydymą docetakseliu reikia nutraukti ir pradėti taikyti tinkamą gydymą (žr. 4.8 skyrių).

Kitoks poveikis

Gydymo metu ir bent 3 mėn. po gydymo vyrams ir moterims būtina naudotis kontracepcijos priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

Tuo pačiu metu gydyti docetakseliu ir stipriai veikiančiais CYP 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicinu, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, sakvinaviru ir varikonazolu) reikia išvengti (žr. 4.5 skyrių).

Etanolis

Camitotic koncentrato sudėtyje yra 400 mg/ml etanolio. Gali būti kenksmingas asmenims, sergantiems alkoholizmu. Tai reikia turėti omenyje ir gydant vaikus bei didelės rizikos grupių pacientus, pvz., sergančius kepenų ar centrinę nervų sistemą veikiančiomis ligomis (pvz., epilepsija).

Šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholio kiekis gali keisti kitų vaistinių preparatų poveikį.

Papildomos atsargumo priemonės adjuvantinio krūties vėžio gydymo metu

Komplikuota neutropenija

Pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (ilgalaikė neutropenija, febrili neutropenija ar infekcija), reikia taikyti profilaktinį gydymą G-CSF ir mažinti docetakselio dozę (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto reakcijos

Ankstyvas pilvo skausmas ir jautrumas, karščiavimas bei viduriavimas, tiek susiję, tiek nesusiję su neutropenija, gali būti ankstyvieji sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui požymiai. Juos reikia nustatyti ir nedelsiant gydyti.

Stazinis širdies nepakankamumas (SŠN)

Gydymo ir sekimo laikotarpiu reikia stebėti, ar pacientui neatsirado stazinio širdies nepakankamumo simptomų. Buvo įrodyta, kad DAC gydomiems pacientams, sergantiems į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu, SŠN rizika yra didesnė pirmaisiais metais po gydymo (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Leukemija

Gydant docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu, būtina sekti kraujo pokyčius, kadangi galima vėlyvosios mielodisplazijos arba mieloidinės leukemijos rizika.

Pacientai, kuriems metastazių yra 4 limfmazgiuose (4+)

Kadangi pacientams, kuriems metastazių yra 4 limfmazgiuose, nauda išgyvenamumui be ligos požymių (IBLP) ir bendram išgyvenamumui (BI) nebuvo statistiškai reikšminga, DAC gydytiems pacientams, kuriems metastazių buvo 4 limfmazgiuose, palankus naudos ir rizikos santykis galutinės analizės metu nebuvo visiškai įrodytas.(žr. 5.1 skyrių).

Senyvi pacientai

Apie vyresnių negu 70 metų pacientų gydymą docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu duomenų nepakanka.

Iš prostatos vėžio tyrime dalyvavusių 333 pacientų 209 buvo 65 metų arba vyresni, 68 - vyresni negu 75 metų. Kas 3 savaitės infuzuojamu docetakseliu gydomiems 65 metų arba vyresniems pacientams su gydymu susijusių nagų pokyčių atsirado ≥ 10% dažniau negu jaunesniems. Nuo gydymo priklausomo karščiavimo, viduriavimo, anoreksijos ir periferinės edemos dažnis 75 metų arba vyresniems pacientams buvo ≥ 10% didesnis, negu jaunesniems kaip 65 metų.

Iš skrandžio vėžio tyrime dalyvavusių 300 pacientų (221 jų dalyvavo III fazės tyrime, 79 - II fazės tyrime), gydytų docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu, 74 buvo 65 metų arba vyresni, 4 - 75 metų arba vyresni. Vyresniems pacientams sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis negu jaunesniems. 65 metų arba vyresniems pacientams visų laipsnių letargijos, stomatito bei su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo ≥ 10% didesnis negu jaunesniems. Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydomus senyvus pacientus reikia atidžiai stebėti.

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, buvo gautas didelis skaičius pranešimų apie uždelstas infuzijos vietos nepageidaujamas reakcijas į docetakselio koncentratą infuziniam tirpalui. Nors šių reakcijų mechanizmas šiuo metu nežinomas, buvo pastebėta, kad jos pasireiškia arti infuzijos vietos per kelias dienas po paskutinio gydymo docetakseliu ciklo ir būna į nudegimą panašios išvaizdos. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie pūsleles ir venos hiperpigmentaciją. Koreliacijos su gydymo docetakseliu ciklų skaičiumi nepastebėta ir pakartotinės ekspozicijos metu pasikartojimas buvo stebimas ne visuomet. Daugumoje atvejų pacientai buvo pasveikę arba sveiko pranešimo metu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad docetakselio metabolizmą gali keisti kartu vartojami preparatai, kurie indukuoja arba slopina citochromo P 450 3A fermentą arba kuriuos šis fermentas metabolizuoja (galimas konkurencinis šio fermento slopinimas), pvz., ciklosporinas, ketokonazolas ir eritromicinas. Minėtais vaistiniais preparatais kartu su docetakseliu reikia gydyti atsargiai, kadangi gali pasireikšti reikšminga sąveika.

Derinant su CYP 3A4 inhibitoriais, nepageidaujamų docetakselio reakcijų pasireiškimas gali padažnėti dėl metabolizmo susilpnėjimo. Jeigu derinimo su stipriai veikiančiais CYP 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicinu, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicinu ir varikonazolu) išvengti negalima, tai gydymo stipriai veikiančiais CYP 3A4 inhibitoriais metu turi būti užtikrinta atidi klinikinė priežiūra ir gali tikti docetakselio dozės korekcija (žr. 4.8 skyrių). Su 7 pacientais atlikto farmakokinetikos tyrimo metu docetakselio derinimas su stipriai veikiančiu CYP 3A4 inhibitoriumi ketokonazolu lėmė reikšmingą docetakselio klirenso sumažėjimą 49%.

Docetakselio farmakokinetika pavartojus prednizono buvo tiriama metastaziniu prostatos vėžiu sergančių pacientų organizme. Docetakselį metabolizuoja CYP 3A4, o prednizonas yra žinomas CYP 3A4 induktorius. Statistiškai reikšmingo prednizono poveikio docetakselio farmakokinetikai nepastebėta.

Didelė docetakselio dalis (> 95%) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Nors oficialių docetakselio sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais tyrimų in vivo neatlikta, tačiau tyrimų in vitro metu vaistiniai preparatai, kurie stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų (pvz., eritromicinas, difenhidraminas, propranololis, propafenonas, fenitoinas, salicilatai, sulfametoksazolas bei natrio valproatas), įtakos docetakselio prisijungimui prie baltymų nedarė. Deksametazonas docetakselio prisijungimo prie baltymų neveikė. Docetakselis įtakos digitoksino prisijungimui prie baltymų nedarė.

Kartu vartojami docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas vienas kito farmakokinetikos nekeitė. Riboti vieno nekontroliuojamo tyrimo duomenys rodo, kad docetakselis gali sąveikauti su karboplatina. Kartu su docetakseliu vartojamos karboplatinos klirensas buvo maždaug 50% didesnis už anksčiau nustatytą monoterapijos karboplatina metu.

Camitotic koncentrato sudėtyje yra 400 mg/ml etanolio. Gydant didesne doze, šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholio kiekis (7,5 ml koncentrato [150 mg] yra 3 g etanolio) gali keisti kitų vaistinių preparatų poveikį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Informacijos apie docetakselio vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė docetakselio embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį triušiams ir žiurkėms bei vaisingumą mažinantį poveikį žiurkėms. Nėštumo metu vartojamas docetakselis, kaip ir kiti citotoksiniai preparatai, gali sukelti kenksmingą poveikį vaisiui. Camitotic nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Docetakseliu gydomas vaisingas moteris reikia įspėti, kad saugotųsi nuo pastojimo, o pastojusios nedelsdamos informuotų gydantį gydytoją.

Žindymas

Docetakselis yra lipofilinė medžiaga, tačiau nežinoma, ar jo išsiskiria į motinos pieną. Dėl nepageidaujamų reakcijų galimybės krūtimi maitinamam kūdikiui visu gydymo docetakseliu laikotarpiu žindymą būtina nutraukti.

Vyrų ir moterų kontracepcija

Gydymo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu docetakselis darė genotoksinį poveikį ir gali keisti vyrų vaisingumą (žr. 5.3 skyrių), todėl docetakseliu gydomiems vyrams patariama gydymo metu ir net 6 mėn. po gydymo vaiko nepradėti, o prieš gydymą kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Camitotic koncentrato sudėtyje yra 400 mg/ml etanolio. Gydant didesne doze, šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholio kiekis (7,5 ml koncentrato (150 mg docetakselio) yra 3 g etanolio) gali trikdyti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo visų indikacijų atveju duomenų santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, kurios galbūt arba tikriausiai priklauso nuo docetakselio, buvo pastebėtos toliau išvardytais atvejais.

• Taikant monoterapiją 100 mg/m² kūno paviršiaus arba 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze atitinkamai 1312 ir 121 pacientui.
• Docetakselio ir doksorubicino deriniu gydant 258 pacientus.
• Docetakselio ir cisplatinos deriniu gydant 406 pacientus.
• Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydant 92 pacientus.
• Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydant 255 pacientus.
• Docetakselio ir prednizono arba prednizolono deriniu gydant 332 pacientus (su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).
• Docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu gydant 1276 pacientus (atitinkamai 774 pacientai TAX 316 ir 532 pacientai GEICAM 9805)(su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).
• Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydant skrandžio adenokarcinomą 300 pacientų (221 pacientui III fazės tyrimų metu ir 79 pacientams II fazės tyrimų metu) (su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).
• Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydant 174 bei 251 pacientą, sergantį galvos ir kaklo vėžiu (su gydymu susiję kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau).

Nepageidaujamos reakcijos apibūdinamos Nacionalinio vėžio instituto (NVI) nustatytais bendraisiais toksiškumo kriterijais (3-ojo laipsnio – L3, 3‑4 laipsnio – L3/4, 4-ojo laipsnio – L4), COSTART ir MeDRA terminais. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažniausios reakcijos, pastebėtos taikant monoterapiją docetakseliu, yra neutropenija (ji buvo laikina, nekumuliacinė, daugiausiai neutrofilų sumažėjo vidutiniškai po 7 parų po infuzijos, vidutinė sunkios neutropenijos (neutrofilų skaičius < 500 ląstelių mm³⁾ trukmė - 7 paros), anemija, alopecija, pykinimas, vėmimas, stomatitas, viduriavimas ir astenija. Derinant su kitais chemoterapiniais preparatais, docetakselio nepageidaujami reiškiniai gali būti sunkesni.

Gydymo docetakselio ir transtuzumabo deriniu metu stebėti visų laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis buvo ≥ 10%, išvardyti toliau. Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydomiems pacientams, palyginti su gydomais vien docetakseliu, padidėjo nepageidaujamo poveikio dažnis (atitinkamai 40% ir 31%) ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamo poveikio dažnis (atitinkamai 34% ir 23%).

Dažniausias (≥ 5%) nuo gydymo priklausomas nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs III fazės tyrimų metu docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomiems krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems ankstesnis gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas, nurodytas kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios gydymo docetakseliu metu pasireiškia dažnai, išvardytos toliau.

Nervų sistemos sutrikimai

Pasireiškus sunkiam toksiniam poveikiui periferinei nervų sistemai, reikia mažinti dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Lengvos arba vidutinio sunkumo sensorinių nervų pažaidos požymiai yra parestezija, disestezija arba skausmas, įskaitant deginantį. Motorinių nervų pažaidai daugiausiai būdingas silpnumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Stebėtos laikinos odos reakcijos, kurios paprastai buvo laikomos lengvomis arba vidutinio sunkumo. Jos pasireiškė išbėrimu, įskaitant lokalizuotą išbėrimą, daugiausiai pėdų ir plaštakų (įskaitant sunkų plaštakų ir pėdų sindromą), tačiau ir rankų, veido ar krūtinės, kuris dažnai buvo susijęs su niežuliu. Išbėrimas paprastai atsiranda per savaitę po docetakselio infuzijos. Rečiau stebėti sunkūs simptomai, pvz., išbėrimas, po kurio prasidėjo deskvamacija, dėl kurios retais atvejais gydymą docetakseliu reikėjo pertraukti arba nutraukti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Sunkus nagų sutrikimas pasireiškė hipopigmentacija arba hiperpigmentacija, kartais - skausmu ir onicholize.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Infuzijos vietos reakcijos: odos hiperpigmentacija, uždegimas, paraudimas ar sausmė, flebitas, ekstravazacija ir venos patinimas, paprastai būdavo lengvos.

Skysčių susilaikymas reiškiasi tokiais reiškiniais, kaip periferinė edema, rečiau - krūtinplėvės eksudacija, širdiplėvės eksudacija, ascitu bei kūno svorio padidėjimu. Periferinė edema paprastai prasideda nuo kojų ir gali tapti generalizuota, susijusi su kūno svorio padidėjimu 3 kg arba daugiau. Atsižvelgiant į dažnį ir sunkumą, skysčių kaupimasis yra kumuliacinis (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjusio jautrumo reakcijos paprastai pasireiškė per kelias minutes nuo docetakselio infuzijos pradžios ir dažniausiai būdavo lengvos arba vidutinio sunkumo. Dažniausi simptomai buvo trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, su niežuliu susijęs arba nesusijęs išbėrimas, krūtinės spaudimas, nugaros skausmas, dispnėja ir medikamentinis karščiavimas arba šalčio krėtimas. Sunkios reakcijos pasireiškė hipotenzija ir (arba) bronchų spazmu arba generalizuotu išbėrimu (eritema) (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant nesmulkialąsčio plaučių vėžio monoterapiją 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, santrauka lentelėje

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant nesmulkialąsčio plaučių vėžio monoterapiją 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, apibūdinimas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: kraujavimo, susijusio su L 3/4 trombocitopenija, epizodai.

Nervų sistemos sutrikimai

Yra duomenų, kad 35,3% pacientų, gydomų 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, pasireiškė neurotoksinis poveikis, kuris per 3 mėn. išnyko savaime.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti. Buvo vienas alopecijos, kuri tyrimo pabaigoje nepraėjo, atvejis. 73% odos reakcijų išnyko per 21 parą.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Bendra dozė, dėl kurios gydymą reikėjo nutraukti, buvo didesnė negu 1 000 mg/m² kūno paviršiaus, vidutinis laikas, per kurį išnyko skysčių sankaupa, - 16,4 savaitės (svyravimo ribos - 0 – 42 savaitės). Vidutinio sunkumo arba sunkaus skysčio susilaikymo pradžia pacientams, kuriems buvo taikyta premedikacija yra uždelsta (vidutinė bendra dozė - 818,9 mg/m² kūno paviršiaus), palyginti su pacientais, kuriems premedikacija nebuvo taikyta (vidutinė bendra dozė 489,7 mg/m² kūno paviršiaus), tačiau tai pastebėta tik kai kuriems pacientams ankstyvųjų gydymo ciklų metu.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant krūties vėžio monoterapiją 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, santrauka lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį nesmulkialąsčio plaučių vėžio gydymą 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir doksorubicinu, santrauka lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį prostatos vėžio gydymą 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir cisplatina, santrauka lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį krūties vėžio gydymą 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir transtuzumabu, santrauka lentelėje

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį krūties vėžio gydymą 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir transtuzumabu, apibūdinimas

Širdies sutrikimai

Simptominis širdies nepakankamumas pasireiškė 2,2% pacientų, gydomų docetakselio ir transtuzumabo deriniu, bei 0% pacientų, gydomų vien docetakseliu. Iš docetakselio ir tranztuzumabo deriniu gydomų pacientų 64% anksčiau buvo taikytas adjuvantinis gydymas antraciklinu, iš gydomų vien docetakseliu - 55%.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažnas poveikis. Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydomiems pacientams hematologinio toksiškumo dažnis buvo didesnis, negu gydomiems vien docetakseliu (pagal NVI BTK L 3/4 neutropenija pasireiškė atitinkamai 32% ir 22%). Įsidėmėtina, kad tai tikriausiai nepakankamas įvertinimas, kadangi taikant monoterapiją 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, neutropenija pasireiškė 97% pacientų, 76% ji buvo 4-ojo laipsnio, atsižvelgiant į mažiausią neutrofilų kiekį. Docetakselio ir transtuzumabo deriniu gydomiems pacientams febrilis neutropenijos ar neutropeninio sepsio dažnis taip pat buvo didesnis, negu gydomiems vien docetakseliu (atitinkamai 23% ir 17%).

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį krūties vėžio gydymą 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir kapecitabinu, santrauka lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį krūties vėžio gydymą 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir prednizonu arba prednizolonu, santrauka lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant adjuvantinį gydymą docetakselio 75 mg/m² dozės deriniu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu krūties vėžiu sergantiems pacientams, kurių limfmazgiuose yra metastazių (TAX 316) arba kurių limfmazgiuose metastazių nėra (GEICAM 9805), santrauka lentelėje ‒ bendri duomenys

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant adjuvantinį gydymą docetakselio 75 mg/m² dozės deriniu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu krūties vėžiu sergantiems pacientams, kurių limfmazgiuose yra metastazių (TAX 316) arba kurių limfmazgiuose metastazių nėra (GEICAM 9805), apibūdinimas

Širdies sutrikimai

Tyrimo TAX316 metu stazinis širdies nepakankamumas pasireiškė 26 pacientams (3,5%) iš DAC gydomos grupės ir 16 pacientų (2,3%) iš FAC gydomos grupės. Visiems pacientams, išskyrus po vieną iš kiekvienos grupės, SŠN buvo diagnozuotas praėjus daugiau negu 30 parų po gydymo laikotarpio. Du pacientai iš DAC gydomos grupės ir 4 iš FAC gydomos grupės dėl širdies nepakankamumo mirė.

Tyrimo GEICAM 9805 stebėjimo laikotarpiu širdies nepakankamumas pasireiškė 3 pacientams (0,6 %) iš DAC gydomosios grupės ir 3 pacientams (0,6 %) iš FAC gydomosios grupės. Vienas DAC grupės pacientas mirė dėl išplėstinės kardiomiopatijos.

Nervų sistemos sutrikimai

Į limfmazgius išplitusio krūties vėžio tyrimo (TAX316) metu periferinė sensorinė neuropatija, išsilaikanti stebėjimo laikotarpiu, buvo nustatyta 10 iš 83 pacientų, kuriems periferinė sensorinė neuropatija buvo chemoterapijos pabaigoje.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Tyrimo TAX316 metu alopecija, išsilaikanti stebėjimo laikotarpiu po chemoterapijos pabaigos, buvo nustatyta 687 iš 744 DAC gydytų pacientų ir 645 iš 736 FAC gydytų pacientų. Stebėjimo laikotarpio pabaigoje (faktiškas vidutinis stebėjimo laikas buvo 96 mėn.) išsilaikanti alopecija nustatyta 29 (3,9%) DAC gydytiems pacientams ir 16 (2,2%) FAC gydytų pacientų.

Tyrimo GEICAM 9805 stebėjimo laikotarpiu alopecija išsilaikė ir tęsėsi toliau 49 (9,2 %) pacientams (vidutinis stebėjimo laikas buvo 10 metų ir 5 mėnesiai) DAC grupėje ir 35 (6,5 %) pacientams FAC grupėje. Su tyrimu susijusi alopecija prasidėjo ar pablogėjo stebėjimo laikotarpiu 42 (7,9 %) pacientams DAC grupėje ir 30 (5,8 %) pacientų FAC grupėje. 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Tyrimo TAX316 metu periferinė edema, išsilaikanti stebėjimo laikotarpiu, nustatyta 19 iš 119 DAC gydytų pacientų, kuriems buvo periferinė edema, ir 4 iš 13 FAC gydytų pacientų, kuriems buvo periferinė edema. Tyrimo GEICAM 9805 metu limfoedema išsilaikė 4 iš 5 pacientų DAC grupėje ir 1 iš 2 pacientų FAC grupėje, kuriems limfoedema buvo chemoterapijos pabaigoje, ir neišnyko stebėjimo laikotarpiu (vidutinis stebėjimo laikas 10 metų ir 5 mėnesiai). Astenija tęsėsi stebėjimo laikotarpiu ir ilgiau 12 pacientų (2,3%) DAC grupėje ir 4 pacientams (0,8%) FAC grupėje (vidutinis stebėjimo laikas 10 metų ir 5 mėnesiai).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Tyrimo TAX316 metu amenorėja, išsilaikanti stebėjimo laikotarpiu, buvo nustatyta 121 iš 202 pacientų, kuriems amenorėja buvo chemoterapijos pabaigoje.

GEICAM tyrimo metu amenorėja tęsėsi ir stebėjimo laikotarpiu (vidutinis stebėjimo laikas 10 metų ir 5 mėnesiai) 18 pacientų (3,4%) DAC grupėje ir 5 pacientams(1,0%) FAC grupėje. 

Ūminė leukemija ir mielodisplazinis sindromas

Tyrimo TAX316 metu po 10 metų stebėjimo laikotarpio ūminė leukemija buvo nustatyta 4 iš 744 DAC gydytų pacientų ir 1 iš 736 FAC gydytų pacientų. Mielodisplazinis sindromas buvo nustatytas 2 iš 744 DAC gydytų pacientų ir 1 iš 736 FAC gydytų pacientų

GEICAM 9805 tyrimo metu po 10 metų stebėjimo laikotarpio, ūminė leukemija pasireiškė 1 (0,2%) iš 532 pacientų DAC gupėje. Pacientams FAC grupėje jos atvejų nebuvo. Nė vienam pacientui nebuvo diagnozuotas mielodisplazinis sindromas nė vienoje grupėje.

Neutropeninės komplikacijos

Žemiau esantii lentelė rodo, kad 4 laipsnio neutropenijos, febrilios neutropenijos ir su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis pacientams, kuriems prieš gydymą DAC buvo privalomai taikyta pirminė profilaktika G-KSF ‒tyrimas GEICAM.

Neutropeninės komplikacijos, pasireiškusios pacientams, gydytiems DAC taikant arba netaikant pirminę profilaktiką G-KSF

(GEICAM 9805 tyrimas)

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį skrandžio adenokarcinomos gydymą 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, cisplatina ir 5-fluorouracilu, santrauka lentelėje

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį skrandžio adenokarcinomos gydymą 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, cisplatina ir 5-fluorouracilu, apibūdinimas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Febrili neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcinė liga pasireiškė atitinkamai 17,2% ir 13,5% gydomų pacientų, nepaisant taikomo gydymo G-CSF. Antrinė profilaktika G-CSF taikyta 19,3% pacientų (10,7% ciklų). Iš pacientų, kuriems buvo taikomas profilaktinis gydymas G-CSF, febrili neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcinė liga pasireiškė atitinkamai 12,1% ir 3,4%, iš pacientų, kuriems toks gydymas nebuvo taikytas - atitinkamai 15,6% ir 12,9% (žr. 4.2 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių taikant sudėtinį galvos ir kaklo vėžio gydymą 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, cisplatina ir 5-fluorouracilu, santrauka lentelėje

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323)

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324)

Poveikis, pastebėtas vaistinį preparatą pateikus į rinką

Širdies sutrikimai

Pranešta apie retus miokardo infarkto atvejus.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Pranešta apie kaulų čiulpų funkcijos slopinimo ir kitokių nepageidaujamų kraujo reakcijų atvejus.

Buvo diseminuoto intravaskulinio krešėjimo, dažnai susijusio su sepsiu ar įvairių organų funkcijos nepakankamumu, atvejų.

Nervų sistemos sutrikimai

Gydymo docetakseliu metu retais atvejais pasireiškė konvulsijos arba laikinas sąmonės praradimas. Tokių reakcijų kartais kilo docetakselio infuzijos metu.

Akių sutrikimai

Pranešta apie retus laikinus regos sutrikimus (blykčiojimą, šviesos žybčiojimą, skotomą), paprastai pasireiškusius vaistinio preparato infuzijos metu ir susijusius su padidėjusio jautrumo reakcija. Infuziją nutraukus, toks poveikis išnykdavo. Retais atvejais pasireiškė ašarojimas, susijęs arba nesusijęs su konjunktyvitu, bei ašarų latakų obstrukcija, lėmusi gausų ašarojimą.

Buvo pranešta apie tinklainės dėmės cistoidinės edemos atvejus docetakseliu gydomiems pacientams.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Pranešta apie retais atvejais pasireiškusį toksinį poveikį ausims, klausos sutrikimą ir (arba) apkurtimą.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Retais atvejais pasireiškė ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas, intersticinė pneumonija (pneumonitas), intersticinė plaučių liga, plaučių fibrozė ir kvėpavimo nepakankamumas, kartais mirtinas. Pacientams, kuriems kartu buvo taikoma radioterapija, retais atvejais pasireiškė radiacijos sukelta pneumonija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Pranešta apie ratais atvejais pasireiškusią dehidraciją, kurią lėmė virškinimo trakto reiškiniai, virškinimo trakto perforaciją, išeminį kolitą, kolitą ir su neutropenija susijusį enterokolitą. Retais atvejais stebėtas žarnų nepraeinamumas ar obstrukcija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai retais atvejais pasireiškė raudonoji odos vilkligė bei pūslinis išbėrimas, pvz., daugiaformė eritema, Stevens-Johnson‘o sindromas, toksinė epidermio nekrolizė. Kai kuriais atvejais tokio poveikio pasireiškimą galėjo skatinti gretutiniai veiksniai. Gydant docetakseliu, pasitaikė į sklerodermiją panašių pokyčių, prieš kuriuos paprastai pasireiškė periferinė limfoedema. Buvo pranešimų apie išsilaikančios alopecijos atvejus.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslint navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Buvo pranešta apie ūminės mielodinės leukemijos ir mielodisplazinio sindromo atvejus, susijusius su gydymu docetakselio ir kitų chemoterapinių preparatų arba (ir) radioterapijos deriniu.

Kraujagyslių sutrikimai

Pranešta apie retus venų tromboembolijos reiškinių atvejus.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Buvo pranešimų apie inkstų sutrikimo ir nepakankamumo atvejus. Maždaug 20% šių atvejų nebuvo ūminio inkstų nepakankamumo rizikos veiksnių, pvz., nefrotoksinių vaistinių preparatų vartojimas kartu ir virškinimo trakto sutrikimai.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Pranešta apie retus radiacijos atšaukimo fenomeno atvejus. Skysčių susilaikymas nebuvo susijęs su ūmine oligurija ar hipotenzija. Buvo retų dehidracijos ir plaučių edemos atvejų.

Pasitaikė uždelstų infuzijos vietos nepageidaujamų reakcijų, kurių išvaizda buvo panaši į nudegimą ir kurių dažnis nežinomas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Buvo pranešta apie hiponatremijos atvejus, dažniausiai susijusius su dehidracija, vėmimu ir pneumonija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Buvo keli atvejai anafilaksinio šoko, net mirtino.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai retais atvejais pasireiškė hepatitas, kuris kartais buvo mirtinas, daugiausiai pacientams, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi prieš pradedant gydyti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Buvo pranešta apie kelis perdozavimo atvejus. Docetakselio priešnuodis nežinomas. Preparato perdozavus, pacientą reikia gydyti specializuotame skyriuje, atidžiai stebint gyvybines funkcijas. Perdozavimo atveju tikėtinas nepageidaujamų reiškinių sustiprėjimas. Labiausiai tikėtinos perdozavimo komplikacijos – kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, periferinis neurotoksinis poveikis ir mukozitas. Nustačius perdozavimą, pacientą reikia nedelsiant pradėti gydyti G‑KSF, prireikus - ir simptominio gydymo priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai preparatai, ATC kodas – L01CD 02.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys

Veikimo mechanizmas

Docetakselis yra antinavikinis vaistinis preparatas, kuris skatina tubulino jungimąsi į stabilius mikrovamzdelius ir slopina jų iširimą. Dėl tokio poveikio gerokai sumažėja laisvo tubulino kiekis. Įtakos protofilamentų skaičiui docetakselio prisijungimas prie mikrovamzdelių nedaro.

Nustatyta, kad in vitro docetakselis suardo mikrovamzdelių tinklą, būtiną gyvybinėms ląstelės funkcijoms mitozės ir interfazės metu.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimų in vitro metu docetakselis darė citotoksinį poveikį įvairioms graužikų ir žmonių navikinių ląstelių linijoms ir ką tik pašalintoms žmogaus navikų ląstelėms klonogeninių tyrimų metu. Ląstelėse atsiranda didelė docetakselio koncentracija ir jose šis vaistinis preparatas išlieka ilgai. Be to, nustatyta, kad docetakselis veikia kai kurias (bet ne visas) ląstelių linijas, kuriose labai stipriai išreikšta glikoproteino P ekspresija (ją koduoja naviko atsparumą daugeliui vaistinių preparatų lemiantis genas). In vivo docetakselio poveikis nepriklauso nuo jo vartojimo tvarkos ir jam būdingas platus tyrimais nustatyto antinavikinio aktyvumo spektras prieš progresavusius graužikų navikus ir persodintus žmogaus navikus.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Krūties vėžys

Adjuvantinė terapija docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu

Pacientai sergantys tinkamu operuoti į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu (TAX 316)

Docetakselio vartojimą adjuvantinei 18 – 70 metų pacientų, sergančių operabiliu limfmazgius apėmusiu krūties vėžiu, kurių KPS ≥ 80%, terapijai paremia daugiacentriai atviru būdu atlikti atsitiktinių imčių tyrimai. Suskirsčius pagal apimtų limfmazgių skaičių (1-3, 4+), 1 491 pacientas atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytas į grupes gydyti arba 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, į veną infuzuojama per valandą po 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino ir 500 mg/m² kūno paviršiaus ciklofosfamido dozių (DAC grupė), arba 50 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino doze, po kurios infuzuojama 500 mg/m² kūno paviršiaus fluorouracilo dozė ir 500 mg/m² kūno paviršiaus ciklofosfamido dozė (FAC grupė). Tiek vienas, tiek kitas dozavimo būdas buvo taikomas kas 3 savaitės šešis ciklus. Docetakselio dozė buvo infuzuojama į veną per valandą, kitų vaistinių preparatų dozė buvo švirkščiama iš karto į veną pirmą gydymo ciklo parą. Pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (febrili neutropenija, ilgalaikė neutropenija ar infekcija) buvo taikoma antrinė profilaktika G-CSF. DAC grupės pacientams nuo penktos kiekvieno gydymo ciklo paros buvo taikomas profilaktinis gydymas antibiotiku, t. y. jie 10 parų iš eilės gėrė po 500 mg ciprofloksacino 2 kartus per parą (arba ekvivalento). Po paskutinio chemoterapijos ciklo abiejų grupių tiriamieji, kurių krūties vėžio audinyje buvo estrogenų ir (arba) progesterono receptorių, 5 metus iš eilės vartojo po 20 mg tamoksifeno per parą. Adjuvantinė radioterapija buvo skiriama laikantis gydymo įstaigoje galiojančių nurodymų ir buvo taikyta 69% pacientų iš DAC grupės ir 72% iš FAC grupės. Buvo atliktos dvi tarpinės analizės ir viena baigiamoji analizė. Pirma tarpinė analizė buvo suplanuota atlikti praėjus 3 metams nuo datos kai buvo atlikta pusė įtraukimo į tyrimą. Antra tarpinė analizė buvo atlikta po to, kai iš viso buvo užregistruota 400 IBLP reiškinių, tai buvo vidutinis 55 mėnesių stebėjimo laikotarpis. Baigiamoji analizė buvo atlikta, kai visi pacientai pasiekė savo dešimties metų stebėjimo apsilankymą (nebent jie patyrė IBLP reiškinį arba buvo prarasti stebėjimui prieš tai). Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos požymių (IBLP), antraeilė vertinamoji baigtis ‒ bendras išgyvenamumas (BI).

Baigiamoji analizė buvo atlikta, prijungus faktinį 96 mėnesių vidutinį stebėjimo laikotarpį. Buvo įrodyta, kad DAC gydomų pacientų išgyvenamumo be ligos požymių trukmė buvo reikšmingai ilgesnė, palyginti su pacientų, gydytų FAC. Dešimtaisiais metais atkryčio dažnis DAC gydytiems pacientams, palyginti su gydytais FAC, buvo mažesnis (atitinkamai 39% ir 45%), t. y. absoliuti rizika sumažėjo 6% (p =0,0043). Dešimtaisiais metais DAC gydytų pacientų bendras išgyvenamumas taip pat reikšmingai padidėjo, palyginti su pacientų, gydytų FAC (atitinkamai 76%ir 69%) t. y. absoliuti mirties rizika sumažėjo 7% (p =0,002). Kadangi pacientams, kurių 4 fimfmazgiuose buvo metastazių, nauda IBLP ir BI nebuvo statistiškai reikšminga, pacientams, kurių 4 limfmazgiuose yra metastazių, palankus gydymo DAC naudos ir rizikos santykis baigiamosios analizės metu neįrodytas. Apskritai tyrimo rezultatai parodė palankų gydymo DAC, palyginti su gydymu FAC, naudos ir rizikos santykį.

DAC grupės pacientų analizė atlikta, atsižvelgiant į numatomus svarbiausius prognozės veiksnius.

* Mažesnis už vienetą RS rodo, kad gydymas DAC, palyginti su gydymu FAC, yra susijęs su ilgesne išgyvenamumo be ligos požymių ir bendro išgyvenamumo trukme

Tinkamu operuoti į limfmazgius neišplitusiu krūties vėžiu sergančios pacientės, tinkamos gydyti chemoterapija (GEICAM 9805)

Daugiacentrio, atviro, atsitiktinių imčių tyrimo duomenys paremia docetakselio vartojimą adjuvantiniam gydymui pacienčių, sergančių tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurios yra tinkamos gydyti chemoterapija. 1060 pacientės, sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu su didele atkryčio rizika pagal 1998 St.Gallen kriterijus (naviko dydis > 2 cm ir (arba) neigiamas ER ir PR ir (arba) didelis histologinis branduolių diferenciacijos laipsnis (2 arba 3 laipsnis) ir (arba) amžius < 35 metai) buvo atsitiktinių imčių būdu suskirstytos į grupes vartoti arba docetakselio 75 mg/m² kūno paviršiaus, skiriamo praėjus 1 valandai po doksorubicino 50 mg/m² kūno paviršiaus ir ciklofosamido 500 mg/m² kūno paviršiaus dozių pavartojimo (539 pacientai DAC grupėje), arba doksorubicino 50 mg/m² kūno paviršiaus, skiriamo po fluorouracilo 500 mg/m² kūno paviršiaus ir ciklofosfamido 500 mg/m² kūno paviršiaus dozių pavartojimo (521 pacientas FAC grupėje). Abu gydymo būdai buvo taikomi kartą kas 3 savaites 6 gydymo ciklus. Docetakselis buvo suleidžiamas 1 valandos trukmės infuzijos metu, visi kiti vaistai buvo leidžiami į veną pirmą gydymo ciklo dieną kas tris savaites. Kai buvo atrinkta 230 pacienčių, DAC grupės pacientėms buvo privalomai taikoma pirminė profilaktika G-KSF. 4 laipsnio neutropenijos, febrilios neutropenijos ir su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis pacientėms, kurioms buvo taikyta pirminė profilaktika G-KSF (žr. 4.8 skyrių). Po paskutinio chemoterapijos ciklo, abiejų grupių pacientės, kurioms buvo nustatyti ER ir PR turintys navikai, vartojo tamoksifeną 20 mg kartą per parą 5 metus. Pagalbinis spindulinis gydymas buvo taikomas pagal dalyvaujančių institucijų gaires. Jis buvo taikytas 57,3% pacienčių, kurios buvo gydytos DAC ir 51,2% pacienčių, kurios buvo gydytos FAC.

Buvo atlikta viena pirminė ir viena atnaujinta analizė. Pirmįnė analizė atlikta, stebėjimo laikotarpiu, pacientai pasiekus daugiau nei 5 metų ribą (vidutinis stebėjimo laikas 77 mėnesiai). Atnaujinta analizė atlikta pacientams pasiekus 10 metų stebėjimo apsilankymą (vidutinis stebėjimo laikas 10 metų ir 5 mėnesiai), nebent jie patyrė IBPL reiškinį arba buvo prarasti stebėjimui prieš tai. Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos požymių (IBLP), antraeilė vertinamoji baigtis ‒ bendras išgyvenamumas (BI). IBPL duomenys statistiškai skyrėsi neženkliai, bet buvo palankesni DAC grupėje.

Po vidutinio 77 mėnesių stebėjimo periodo buvo nustatyta reikšmingai ilgesnė išgyvenamumo be ligos požymių trukmė DAC gydytoje grupėje, palyginti su FAC gydyta grupe. DAC gydytoms pacientėms atkryčio rizika buvo 32% mažesnė nei FAC gydytų grupėje (rizikos santykis = 0,68, 95% PI (0,49-0,93), p = 0,01).

Po vidutinio 10 metų ir 5 mėnesių stebėjimo periodo, DAC gydytiems pacientams atkryčio rizika buvo 16,5% mažesnė nei FAC gydytiems pacientams (rizikos santykis = 0,84, 95% PI (0,65-1,08), p = 0,1646).

Bendro išgyvenamumo (BI) trukmė taip pat buvo ilgesnė DAC gydytoje grupėje ir DAC gydytoms pacientėms mirties rizika buvo 24% mažesnė, palyginti su FAC gydyta grupe (rizikos santykis = 0,76, 95 % PI (0,46-1,26, p = 0,29). Tačiau BI abiejose grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Po vidutinio 10 metų ir 5 mėnesių stebėjimo periodo DAC gydytoje grupėje mirties rizika buvo 9% mažesnė lyginant su FAC gydyta grupe (rizikos santykis = 0,91, 95% PI (0,63-1,32), p = 0,1646). Išgyvenamumo dažnis buvo 93,7% DAC gydytiems pacientams ir 91,4% FAC gydytiems pacientams  apsilankymo aštuntaisiais stebėjimo metais laiku ir 91,3% DAC gydytiems ir 89% FAC gydytiems apsilankymo dešimtaisiais stebėjimo metais laiku.

Lyginant gydymą DAC ar FAC palankus naudos ir rizikos santykis išlieka nepakitęs.

DAC gydytų pacienčių pogrupių, pagal prospektyviai nustatytus didžiuosius prognostinius kriterijus, pirminės analizės metu (pasiekus vidutinį 77 mėnesių stebėjimo laikotarpį) (žr. lentelę žemiau).

Pacienčių, sergančių į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, pagalbinis gydymas ‒ pogrupių analizė (Numatytų gydyti pacienčių duomenų analizė)

*rizikos santykis (DAC/FAC) mažesnis nei 1 rodo, kad gydymas DAC yra susijęs su ilgesne išgyvenamumo be ligos požymių trukme, palyginti su gydymu FAC.

Atlikta pacienčių, kurios atitiko 2009 St. Gallen chemoterapijos kriterijus, pogrupių žvalgomoji analizė (Numatytos gydyti populiacijos duomenų analizė) pateikta žemiau

DAC = docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas

FAC = 5-fluorouracilas, doksorubicinas ir ciklofosfamidas

PI = pasikliautinasis intervalas; ER = estrogenų receptorius

PR = progesterono receptorius

a ER/PR-nebuvimas arba 3 laipsnis ar naviko dydis >5 cm

Apskaičiuotas rizikos santykis buvo gautas naudojantis Cox proporcinės rizikos modeliu gydomąją grupę laikant faktoriumi.

Monoterapija docetakseliu

Atlikti du III fazės atsitiktinių imčių palyginamieji tyrimai, kuriuose dalyvavo metastaziniu krūties vėžiu sergantys pacientai, iš kurių 326 buvo neveiksmingas ankstesnis gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais, 392 – antraciklinais. Rekomenduojama docetakselio dozė buvo infuzuojama rekomenduojama tvarka: 100 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 savaitės.

Pacientams, kuriems ankstesnis gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais buvo neveiksmingas, docetakselio poveikis lygintas su doksorubicino (75 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 savaitės). Docetakselis, palyginti su doksorubicinu, didino atsako dažnį (atitinkamai 52% ir 37%, p = 0,01) ir trumpino laiką iki atsako pasireiškimo (atitinkamai 12 savaičių ir 23 savaitės, p = 0,007), tačiau neveikė bendros išgyvenamumo trukmės (atitinkamai 15 mėn. ir 14 mėn., p = 0,38) ir laiko iki ligos progresavimo (atitinkamai 27 savaitės ir 23 savaitės, p = 0,54). Trys docetakseliu gydyti pacientai (2%) gydymą docetakseliu nutraukė dėl skysčio susilaikymo ir 15 pacientų (9%) nutraukė doksorubicino vartojimą dėl toksinio poveikio širdžiai (3 pacientai mirė nuo stazinio širdies nepakankamumo).

Pacientams, kuriems ankstesnis gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas, docetakselio poveikis buvo lygintas su mitomicino C (12 mg/m² kūno paviršiaus kas 6 savaitės) ir vinblastino (6 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 savaitės) derinio poveikiu. Docetakselis didino atsako dažnį (33%, palyginti su 12%, p < 0,0001), ilgino laikotarpį iki ligos progresavimo (19 savaičių, palyginti su 11 savaičių, p = 0,0004) ir bendro išgyvenamumo trukmę (11 mėn., palyginti su 9 mėn.; p = 0,01).

Šių dviejų III fazės klinikinių tyrimų metu docetakselio saugumas buvo panašus į nustatytą II fazės tyrimų metu (žr. 4.8 skyrių).

Atviru būdu atlikto III fazės daugiacentrio atsitiktinių imčių tyrimo metu progresavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams, anksčiau gydytiems chemoterapiniais vaistiniais preparatais, tarp kurių buvo antraciklinas, docetakselio monoterapijos veiksmingumas buvo lygintas su paklitakselio. 449 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti arba 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, infuzuojama į veną per valandą, arba 175 mg/m² kūno paviršiaus paklitakselio doze, infuzuojama į veną per 3 val. Tiek vienas, tiek kitas gydymo būdas buvo taikomas kas 3 savaitės.

Docetakselis, palyginti su paklitakseliu, ilgino vidutinį laikotarpį iki ligos progresavimo (atitinkamai 24,6 savaitės ir 15,6 savaitės; p < 0,01) bei bendro išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 15,3 mėn. ir 12,7 mėn., p = 0,03), tačiau pirmaeilės vertinamosios baigties t. y. bendro atsako dažnio, neveikė (atitinkamai 32% ir 25%; p = 0,1). Docetakseliu gydomiems pacientams L 3/4 nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis, negu gydomiems paklitakseliu (atitinkamai 55,4% ir 23%).

Gydymas docetakselio ir doksorubicino deriniu

Atliktas didelės apimties III fazės atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 429 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu krūties vėžiu. Tiriamieji buvo suskirstyti į grupes gydyti doksorubicino (50 mg/m² kūno paviršiaus) ir docetakselio (75 mg/m² kūno paviršiaus) deriniu (AD grupė) arba doksorubicino (60 mg/m² kūno paviršiaus) ir ciklofosfamido (600 mg/m² kūno paviršiaus) deriniu (AC grupė). Abiejų grupių pacientams vaistinių preparatų buvo infuzuojama pirmą kiekvieno 3 savaičių gydymo ciklo parą.

• AD grupės tiriamųjų laikotarpis iki ligos progresavimo (angl. TTP) buvo reikšmingai ilgesnis negu AC grupės (p = 0,0138). AD grupės pacientų vidutinis TTP buvo 37,3 savaitės (95% PI: 33,4 - 42,1), AC grupės pacientų – 31,9 savaitės (95% PI: 27,4‑36).
• AD grupės pacientų bendras atsako dažnis (angl. ORR) buvo reikšmingai didesnis už AC grupės (p = 0,009). AT grupės pacientų ORR buvo 59,3% (95% PI: 52,8 - 65,9), AC grupės pacientų – 46,5% (95% PI: 39,8 - 53,2%).

Šio tyrimo metu AD grupės, palyginti su AC grupės, pacientams dažniau pasireiškė sunki neutropenija (atitinkamai 90% ir 68,6%), febrili neutropenija (atitinkamai 33,3% ir 10%), infekcinė liga (atitinkamai 8% ir 2,4%), viduriavimas (atitinkamai 7,5% ir 1,4%), astenija (atitinkamai 8,5% ir 2,4%) ir skausmas (atitinkamai 2,8% ir 0%). Kita vertus, AC grupės pacientams dažniau pasireiškė sunki anemija (atitinkamai 15,8% ir 8,5%) bei sunkus toksinis poveikis širdžiai: stazinis širdies nepakankamumas (atitinkamai 3,8% ir 2,8%), absoliutus kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas ≥ 20% (atitinkamai 13,1% ir 6,1%), absoliutus kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas ≥ 30% (atitinkamai 6,2% ir 1,1%). Dėl toksinio vaistinių preparatų poveikio mirė vienas AD grupės pacientas (pasireiškė stazinis širdies nepakankamumas) ir keturi AC grupės pacientai (vienas nuo sepsinio šoko, trys – nuo stazinio širdies nepakankamumo).

Abiejų grupių tiriamųjų gyvenimo kokybė (remiantis EORTC klausimynu) gydymo metu bei vėlesnio stebėjimo laikotarpiu buvo panaši ir stabili.

Gydymas docetakselio ir transtuzumabo deriniu

Gydymas docetakselio ir transtuzumabo deriniu tirtas metastaziniu krūties vėžiu su HER 2 ekspresija sergantiems pacientams, kuriems chemoterapija dėl metastazinės ligos anksčiau taikyta nebuvo. 187 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze kartu su transtuzumabu arba be jo. 60% tiriamųjų anksčiau buvo taikyta adjuvantinė chemoterapija, kurios pagrindinis vaistinis preparatas buvo antraciklinas. Docetakselio derinys su transtuzumabu buvo veiksmingas nepriklausomai nuo to, ar pacientui anksčiau buvo taikyta adjuvantinė chemoterapija antraciklinu, ar ne. Šio pagrindžiamojo tyrimo metu HER 2 buvimas buvo nustatytas imunohistochemija (IHC). Maža pacientų dalis buvo tirta fluorescencine in situ hibridizacija (FISH). 87% šiame tyrime dalyvavusių pacientų liga IHC duomenimis buvo 3+, 96% - ICH duomenimis 3+ ir (arba) FISH teigiami. Veiksmingumo rezultatai patekti žemiau esančioje lentelėje.

TTP - laikotarpis iki ligos progresavimo

ne - reiškia, kad jo negalima buvo apytikriai apskaičiuoti arba jis nepasiektas

¹ Visos analizės (numatytų gydyti pacientų) duomenys

² Apskaičiuota vidutinė išgyvenamumo trukmė

Gydymas docetakselio ir kapecitabino deriniu

Lokalaus progresavusio ar metastazinio krūties vėžio gydymą docetakselio ir kapecitabino deriniu po neveiksmingo gydymo citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo antraciklinas, paremia vieno daugiacentrio III fazės atsitiktinių imčių kontrolinio klinikinio tyrimo duomenys. Šio tyrimo metu 255 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti doksitacelio (75 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota į veną per valandą kas 3 savaitės) ir kapecitabino (po 1 250 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą 2 savaites, po to - savaitės pertrauka) deriniu, 256 – vien docetakseliu (100 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota į veną per valandą kas 3 savaitės). Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų išgyvenamumas buvo geresnis (p = 0,0126). Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 442 paros, gydymų vien docetakseliu – 352 paros. Bendras objektyvaus atsako dažnis visoje atsitiktinių imčių būdu parinktoje populiacijoje (tyrėjo vertinimu) buvo toks: gydytų docetakselio ir kapecitabino deriniu - 41,6%, gydytų vien docetakseliu – 29,7% (p = 0,0058). Laikotarpis iki ligos progresavimo buvo ilgesnis docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų (p < 0,0001). Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomų pacientų vidutinis laikotarpis iki ligos progresavimo buvo 186 paros, gydomų vien docetakseliu – 128 paros.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pacientai, kuriems anksčiau buvo taikyta chemoterapija kartu su radioterapija arba be jos

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo anksčiau gydyti pacientai, duomenys rodo, kad 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze gydomų pacientų laikotarpis iki ligos progresavimo yra reikšmingai ilgesnis, palyginti su pacientais, kuriems taikoma geriausia palaikomoji priežiūra (angl. BSC) (atitinkamai 12,3 savaitės ir 7 savaitės). Docetakseliu gydytų pacientų vienerių metų išgyvenamumas taip pat buvo reikšmingai didesnis (atitinkamai 40% ir 16%). Be to, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze gydomiems pacientams, palyginti su tais, kuriems buvo taikoma BCS, reikėjo mažiau morfino grupės analgetikų (p < 0,01), nemorfininių analgetikų (p < 0,01), kitokių nuo ligos priklausomų vaistinių preparatų (p < 0,06) ir radioterapijos (p < 0,01).

Bendras pacientų, kurių būklę buvo galima įvertinti, atsako dažnis buvo 6,8%, vidutinė atsako trukmė – 26,1 savaitės.

Pacientų, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta, gydymas docetakselio ir platinos preparato deriniu

III fazės tyrime dalyvavo 1 218 neoperabiliu III B ar IV stadijos nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (angl. NSCLV) sergantys pacientai, kurių KPS rodmuo buvo 70% arba didesnis ir kuriems nuo minėtos ligos chemoterapija anksčiau taikyta nebuvo. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti arba kas 3 savaitės per valandą į veną infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio (D) doze, po kurios tuoj pat per 30 – 60 min. buvo infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos (Cis) dozė, arba kas 3 savaitės į veną per valandą infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze kartu su karbolatina (AUC 6 mg/ml´min., infuzijos trukmė – 30‑60 min.), arba vinorelbino (V) (jo 25 mg/m² kūno paviršiaus dozė suleidžiama į veną per 6 – 10 min. 1, 8, 15 ir 22 gydymo ciklo parą) ir cisplatinos (jos 100 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama po vinorelbino pirmą gydymo ciklo parą) deriniu kas 4 savaitės.

Dviejų grupių pacientų išgyvenamumo, vidutinio laikotarpio iki ligos progresavimo ir atsako dažnio duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.

* Koreguota dauginiu lyginimu ir pritaikyta stratifikavimo veiksniams (ligos stadijai, gydomai sričiai), remiantis pacientų, kurių stebėjimo duomenis įvertinti, duomenimis

Antraeilės vertinamosios baigtys buvo skausmo pokytis, bendros gyvenimo kokybės pagal EuroQoL-5D įvertis, plaučių vėžio simptomų skalės rodmuo ir KPS pokytis. Šių vertinamųjų baigčių tyrimo rezultatai paremia pirmaeilės vertinamosios baigties tyrimo rezultatus.

Nepavyko įrodyti nei ekvivalentiško, nei blogesnės kokybės docetakselio ir karboplatinos derinio veiksmingumo, palyginti su vinorelbino ir cisplatinos derinio veiksmingumu.

Prostatos vėžys

Docetakselio ir prednizono arba prednizolono derinio saugumas ir veiksmingumas hormonams atspariu metastaziniu prostatos vėžiu sergantiems pacientams buvo nustatinėtas daugiacentriu III fazės atsitiktinių imčių tyrimu. 1 006 pacientai, kurių KPS ³ 60, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti:

• 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, infuzuojama kas 3 savaitės, iš viso 10 tokių gydymo ciklų;
• 30 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze, infuzuojama kas savaitė pirmas 5 savaites 6 savaičių gydymo ciklo metu, iš viso 5 tokie gydymo ciklai;
• 12 mg/m² kūno paviršiaus mitoksantrono doze, infuzuojama kas 3 savaitės, iš viso 10 tokių gydymo ciklų.

Bet kuriuo iš trijų gydymo būdų gydomi pacientai nepertraukiamai vartojo po 5 mg prednizono arba prednizolono 2 kartus per parą.

Pacientų, kuriems kas 3 savaitės buvo infuzuota docetakselio, bendro išgyvenamumo trukmė buvo reikšmingai ilgesnė už pacientų, gydytų mitoksantronu. Pacientų, kuriems docetakselio buvo infuzuota kas savaitė, palyginti su gydytais mitoksantrnu, išgyvenamumo trukmė statistiškai reikšmingai nepailgėjo. Docetakselio ir mitoksantrono veiksmingumo vertinamųjų baigčių palyginimas pateiktas žemiau esančioje lentelėje.

^† Stratifikuotas logoritminis ranginis tyrimas

^* Statistinio reikšmingumo slenkstis - 0,0175

^** SPA - Specifins prostatos antigenas

Atsižvelgiant į tai, kad kas savaitę infuzuojamo docetakselio saugumas yra šiek tiek palankesnis, negu infuzuojamo kas 3 savaitės, įmanoma, kad kai kuriems pacientams gali duoti naudos gydymas kas savaitė infuzuojamu docetakseliu.

Tiriamųjų grupių pacientų bendra gyvenimo kokybė statistiškai nesiskyrė.

Skrandžio adenokarcinoma

Docetakselio veiksmingumas ir saugumas metastazine skrandžio adenokarcinoma, įskaitant skrandžio jungties su stemple adenokarcinomą, sergantiems pacientams, kuriems anksčiau chemoterapija dėl metastazinės ligos taikyta nebuvo, buvo nustatinėtas daugiacentriu atviru būdu atliekamu tyrimu. 445 pacientai, kurių KPS > 70, buvo suskirstyti į grupes gydyti arba docetakselio (75 mg/m² kūno paviršiaus doze, infuzuojama pirmą gydymo ciklo parą), cisplatinos (75 mg/m² kūno paviršiaus doze, infuzuojama pirmą gydymo ciklo parą) ir 5-fluorouracilo (750 mg/m² kūno paviršiaus paros doze, infuzuojama 5 paras iš eilės) deriniu (DCisF) kas 3 savaitės, arba cisplatinos (100 mg/m² kūno paviršiaus doze, infuzuojama pirmą gydymo ciklo parą) ir 5-fluorouracilo (1 000 mg/m² kūno paviršiaus paros doze, infuzuojama 5 paras iš eilės) deriniu (CisF) kas 4 savaitės. Vidutinis taikytų DCisF terapijos ciklų skaičius buvo 6 (svyravimo ribos - 1 – 16), CisF - 4 (svyravimo ribos - 1 – 12). Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo laikotarpio iki ligos progresavimo trukmė (angl. TTP). DCisF gydomiems pacientams progresavimo rizikos sumažėjimas buvo 32,1% ir jis buvo susijęs su reikšmingu TTP pailgėjimu (p = 0,0004). Bendro išgyvenamumo trukmė taip pat buvo reikšmingai ilgesnė (p = 0,0201), mirtingumo sumažėjimo rizika - 22,7%. Tyrimo metu gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Docetakselio veiksmingumas gydant pacientus, sergančius skrandžio adenokarcinoma

^* Nestrafikuotas logaritminis ranginis tyrimas

Pogrupių, suskirstytų pagal amžių, lytį ar rasę, analizės duomenys nuolat rodė, kad gydymas DCisF yra palankesnis už gydymą CisF.

Išgyvenamumo per vidutinį 41,6 mėn. stebėjimo laikotarpį analizės duomenys tolesnio statistiškai reikšmingo skirtumo nerodo, tačiau palaiko gydymą DCisF ir rodo, kad gydymo DCisF, palyginti su gydymu CisF, nauda yra aiškiai matoma nuo 18 mėn. iki 30 mėn.

Apskritai gyvenimo kokybės ir klinikinės naudos rezultatai nuolat palaiko gydymą DCisF. DCisF, palyginti su CisF, gydomų pacientų laikas iki galutinio bendros sveikatos būklės pablogėjimo (nustatyto pagal QLQ-C30 klausimyną) buvo 5% ilgesnis (p = 0121), be to, ilgesnis buvo ir laikas iki galutinio būklės pablogėjimo, nustatyto pagal Karnofsky skalę ((p = 0088).

Galvos ir kaklo vėžys

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323)

Docetakselio veiksmingumas ir saugumas įvadinei pacientų, sergančių plokščialąsteline galvos ir kaklo karcinoma (angl. SCCHN), buvo nustatinėtas daugiacentriu III fazės atviru atsitiktinių imčių tyrimu (TAX 323). Tyrime dalyvavo 358 neoperabilia lokalia progresavusia SCCHN sergantys pacientai, kurių būklė pagal PSO buvo 0 arba 1. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės pacientams buvo infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozė, po jos - 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos nepertraukiamai infuzuojama po 750 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą 5 paras iš eilės, kitos grupės pacientams buvo infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą 5 paras iš eilės. Taip preparatų buvo dozuojama kas 3 savaitės. Iš viso buvo taikomi 4 tokie gydymo ciklai, jeigu po antro gydymo ciklo pasireiškė bent silpnas atsakas: ≥ 25% sumažėjo 2 kartus per mėnesį matuojamas naviko dydis. Praėjus mažiausiai 4 savaitėms, bet ne daugiau kaip 7 savaitėms po chemoterapijos, pacientams, kurių liga neprogresavo, 7 savaites buvo taikoma radioterapija (RT), laikantis gydymo įstaigos nuorodų. Lokali sritinė radiacija buvo arba įprastinė frakcinė (1,8 – 2 Gy kartą per parą, 5 paras per savaitę, bendra dozė - 66 – 70 Gy), arba pagreitinta/hiperfrakcinė (2 kartus per parą, darant mažiausiai 6 val. pertrauką tarp frakcijų, 5 paras per savaitę). Bendra rekomenduojama dozė pagreitintai radiacijai buvo 70 Gy, hiperfrakcionuotai - 74 Gy. Rezekciją atlikti buvo leista po chemoterapijos, prieš radioterapiją arba po jos. DCisF gydomiems pacientams buvo taikomas profilaktinis gydymas antibiotikais: jie pradedant nuo penktos kiekvieno gydymo ciklo paros 10 parų iš eilės vartojo po 500 mg ciprofloksacino 2 kartus per parą (arba ekvivalento).

Šio tyrimo metu per vidutinį 33,7 mėn. stebėjimo laikotarpį DCisF gydomų pacientų pirmaeilė vertinamoji baigtis, t. y. išgyvenamumo be ligos progresavimo trukmė (angl. PFS), buvo reikšmingai ilgesnė, negu pacientų, gydomų CisF (p = 0,0042) (PFS vidurkis buvo atitinkamai 11,4 mėn. ir 8,3 mėn.). DCisF gydomų pacientų vidutinė bendro išgyvenamumo (angl. OS) trukmė taip pat buvo reikšmingai ilgesnė, negu pacientų, gydomų CisF (OS vidurkis buvo atitinkamai 18,6 mėn. ir 14,5 mėn.), mirtingumo rizikos sumažėjimas - 28% (p = 0,0128). Tyrimo metu gauti veiksmingumo duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Docetakselio veiksmingumas įvadinės pacientų, sergančių neoperabiliu lokaliu progresavusiu SCCHN vėžiu terapijos metu (numatytų gydyti pacientų analizės duomenys)

Mažesnis už vienetą rizikos santykis palaiko gydymą DCisF

^* Cox modelis (pritaikytas pirminio naviko vietai, T ir N stadijai ir būklei pagal PSO)

^** Logaritminis ranginis tyrimas 

^*** Chi kvadrato tyrimas

Gyvenimo kokybės parametrai

DCisF, palyginti su CisF, gydomiems ligoniams reikšmingai mažau pablogėjo bendra sveikatos būklė (p = 0,01), nustatyta pagal EORTC QLQ-C30 skalę).

Klinikinės naudos parametrai

DCisF, palyginti su CisF, gydomų pacientų būklės vertinimo skalės galvos ir kaklo būklę (kalbos suprantamumą, gebėjimą valgyti viešoje vietoje, ir dietos normalumą) analizuojančios dalies (AVS-GK) įvertis buvo reikšmingai geresnis. Vidutinis laikas iki pirmo būklės pasunkėjimo pagal PSO DCisF gydomiems ligoniams buvo reikšmingai ilgesnis, negu gydomiems CisF. Skausmo stiprumo balai pagerėjo abiejų gydomų grupių pacientams, vadinasi, skausmas buvo valdomas pakankamai.

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324)

Docetakselio veiksmingumas ir saugumas įvadinei pacientų, sergančių lokalia progresavusia plokščialąsteline galvos ir kaklo karcinoma (angl. SCCHN) buvo nustatinėtas daugiacentriu III fazės atviru atsitiktinių imčių tyrimu (TAX 324). Tyrime dalyvavo 501 lokalia progresavusia SCCHN sergantys pacientai, kurių būklė pagal PSO buvo 0 arba 1. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Tyrime dalyvavusi populiacija buvo pacientai, sergantys techniškai neišoperuojamu naviku, pacientai, kurių išgydymo chirurginiu būdu galimybė buvo mažai tikėtina, ir pacientai, kuriems buvo siekiama išsaugoti organą. Veiksmingumas ir saugumas, atsižvelgiant vien į išgyvenamumo vertinamasias baigtis ir organo išsaugojimo sėkmę, formaliai nebuvo tiriamas. Docetakseliu gydomiems pacientams pirmą gydymo ciklo parą į veną buvo infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozė, po jos per 3 min. – 3 val. buvo infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos nepertraukiamai infuzuojama po 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą 1 – 4 gydymo ciklo parą. Taip preparatų buvo dozuojama kas 3 savaitės. Iš viso buvo taikomi 3 tokie gydymo ciklai. Visiems pacientams, kurių liga neprogresavo, buvo taikoma chemoradioterapija (CRT), laikantis gydymo DCisF/CRT protokolo. Lyginamosios grupės pacientams pirmą gydymo ciklo parą buvo per 30 min. – 3 val. i veną infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, po jos nepertraukiamai buvo infuzuojama po 1 000 mg/m² kūno paviršiaus 5--fluorouracilo per parą 1 -5 gydymo ciklo parą. Taip preparatų buvo dozuojama kas 3 savaitės. Iš viso buvo taikyti 3 tokio gydymo ciklai. Visiems pacientams, kurių liga neprogresavo, buvo taikoma chemoradioterapija (CRT), laikantis gydymo CisF/CRT protokolo.

Praėjus mažiausiai 3 savaitėms, tačiau ne daugiau kaip 8 savaitėms, nuo paskutinio įvadinės chemoterapijos ciklo pradžios (22 – 56 paskutinio gydymo ciklo parą) abiejų grupių pacientams 7 savaites buvo taikoma CRT. Radioterapijos metu kas savaitė buvo per valandą į veną infuzuojama karboplatinos (taip, kad jos AUC būtų 1,5), tačiau ne daugiau kaip 7 dozės. Radiacija buvo taikoma megavoltažine įranga, frakcionavimas buvo kartą per parą (2 Gy per parą, 5 paros per savaitę, 7 savaitės, bendra dozė - 70 – 72 Gy). Pirminę ligos vietą ir (arba) kaklą buvo leista operuoti bet kuriuo laiku po CRT. Visiems docetakseliu gydomos grupės pacientams buvo taikomas profilaktinis gydymas antibiotikais. Šio tyrimo metu DCisF gydomiems pacientams pirmaeilė vertinamoji baigtis, t. y. bendro išgyvenamumo (angl. OS) trukmė, buvo reikšmingai ilgesnė (logoritminis ranginis p = 0,0058), negu pacientams, gydomiems CisF (OS vidurkis - atitinkamai 70,6 mėn. ir 30,1 mėn.), mirštamumo rizikos sumažėjimas - 30% (RS = 0,7, 96% PI: 0,54 – 0,9) per vidutinį 41,9 mėn. stebėjimo laikotarpį. Antraeilė vertinamoji baigtis, t. y. PFS, rodė ligos progresavimo arba mirties rizikos sumažėjimą 29% ir vidutinio PFS pailgėjimą 22 mėnesiais (DCisF gydytų pacientų PFS buvo 35,5 mėn., gydytų CisF - 13,1 mėn.). Skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (RS: 0,7; 96% PI: 0,56 – 0,9; logaritminis ranginis p = 0,004). Tyrimo metu gauti veiksmingumo duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Docetakselio veiksmingumas įvadinės pacientų, sergančių lokaliu progresavusiu SCCHN vėžiu, terapijos metu (numatytų gydyti pacientų analizės duomenys)

Mažesnis už vienetą rizikos santykis palaiko gydymą DCisF

^* Nepritaikytas logaritminis ranginis tyrimas

^** Nepritaikytas logaritminis ranginis tyrimas, nepritaikytas dauginiam lyginimui

^*** Chi kvadrato tyrimas, nepritaikytas dauginiam lyginimui 

NA - nepritaikomas

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti docetakselio tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis patvirtintoms indikacijoms krūties vėžys, nesmulkialąstelinis plaučių vėžys, prostatos vėžys, skrandžio vėžys bei galvos ir kaklo vėžys, neįskaitant II tipo ir mažiau diferencijuotą III tipo nazofaringinę karcinomą (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Docetakselio farmakokinetika tirta I fazės tyrimų metu vėžiu sergančių pacientų organizme po 20 – 115 mg/m² kūno paviršiaus dozės infuzijos. Docetakselio farmakokinetika nuo dozės dydžio nepriklauso ir atitinka trijų skyrių pasiskirstymo farmakokinetikos modelį. Pusinės eliminacijos laikas a, b ir g fazės metu yra atitinkamai 4 min., 36 min. ir 11,1 val. Vėlyvoji fazė iš dalies priklauso nuo palyginti lėto docetakselio išsiskyrimo iš periferinio skyriaus.

Pasiskirstymas

100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę infuzavus į veną per valandą, vidutinė didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna 3,7 mikrogramo/ml, AUC – 4,6 val./mikrogramai/ml. Vidutinis bendras organizmo klirensas – 21 l/val./m², vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė – 113 litrų. Atskirų žmonių organizme bendras organizmo klirensas skiriasi maždaug 50%. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia daugiau kaip 95% docetakselio.

Eliminacija

¹⁴C žymėto docetakselio kinetika tirta trijų vėžiu sergančių pacientų organizme. Docetakselis per 7 paras išsiskyrė su šlapimu ir išmatomis po citochromo P450 katalizuojamo tretinio butilo esterio grupės oksidacinio metabolizmo. Su šlapimu ir išmatomis išsiskyrė atitinkamai 6% ir 75% infuzuoto radioaktyvumo. Maždaug 80% su išmatomis išsiskiriančio radioaktyvumo išsiskyrė per pirmas 48 val. vieno svarbiausio neaktyvaus metabolito ir trijų mažiau svarbių neaktyvių metabolitų bei labai mažo kiekio nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Ypatingos populiacijos

Amžius ir lytis

Populiacinės docetakselio farmakokinetikos analizė buvo atlikta remiantis farmakokinetika 577 žmonių organizme. Modeliu nustatyti farmakokinetikos parametrai buvo labai panašūs į nustatytus I fazės tyrimų metu. Docetakselio farmakokinetika nekito priklausomai nuo paciento amžiaus ar lyties.

Sutrikusi kepenų funkcija

Mažo skaičiaus pacientų (n = 23), kuriems biocheminių tyrimų duomenys rodė lengvą arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimą (ALT, AST kiekis buvo ≥ 1,5 karto didesnis už didžiausią normos reikšmę ir kartu šarminės fosfatazės kiekis buvo ≥ 2,5 karto didesnis už didžiausią normos reikšmę), organizme bendras docetakselio klirensas buvo apytikriai 27% mažesnis (žr. 4.2 skyrių).

Skysčių susilaikymas

Lengvas ar vidutinio sunkumo skysčių susilaikymas įtakos docetakselio klirensui neturėjo. Duomenų apie sunkaus skysčių susilaikymo įtaką nėra.

Sudėtinis gydymas

Doksorubicinas

Doksorubicino klirensui ir doksorubicino metabolito doksorubicinolio koncentracijai kraujo plazmoje kartu vartojamas docetakselis įtakos nedaro. Kartu vartojamų docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido farmakokinetika nekinta.

Kapecitabinas

I fazės tyrimo metu buvo nustatinėta kartu vartojamų kapecitabino ir docetakselio poveikis vienas kito farmakokinetikai. Tyrimo rezultatai rodo, kad kapecitabinas docetakselio farmakoki­ne­tikai (C_max ir AUC) įtakos nedaro ir kad docetakselis svarbaus kapecitabino metabolito (5’-DFUR) far­ma­kokinetikos neveikia.

Cisplatina

Kartu su cisplatina var­to­ja­mo docetakselio klirensas yra panašus į nustatytą monoterapijos metu. Tuoj pat po docetakselio infuzijos sulašintos cisplatinos farmakokinetika yra panaši į nustatytą monoterapijos metu.

Cisplatina ir 5-fluorouracilas

12 pacientų, kuriems buvo solidinis navikas, docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo derinys kiekvieno atskiro vaistinio preparato farmakokinetikai įtakos nedarė.

Prednizonas ir deksametazonas

Prednizono poveikis docetakselio, vartojamo kartu su įprastine premedikacija deksametazonu, farmakokinetikai tirta 42 pacientų organizme.

Prednizonas

Prednizono poveikio docetakselio farmakokinetikai nepastebėta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ar docetakselis gali sukelti kancerogeninį poveikį, tyrimais nenustatinėta.

Įrodyta, kad docetakselis triušiams ir žiurkėms sukelia embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį, mažina žiurkių vaisingumą.

Mikrobranduolių ir chromosomų aberacijos tyrimų su CHO-K1 ląstelėmis in vitro bei mikrobranduolių tyrimų su pelėmis in vivo metu docetakselis darė mutageninį poveikį, tačiau Ames bei CHO/HGPRT geno mutacijos tyrimų metu mutageninio poveikio nesukėlė. Gauti rezultatai atitinka turimą informaciją apie docetakselio farmakologinį aktyvumą.

Nepageidaujamas poveikis sėklidėms, toksinio poveikio tyrimų metu pasireiškęs graužimas, rodo, kad docetakselis gali trikdyti vyriškos lyties individų vaisingumą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenė citrinų rūgštis

Povidonas

Polisorbatas 80

Bevandenis etanolis

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Parduoti supakuoti flakonai

2 metai.

Atidaryti flakonai

Flakoną atidarius, tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Vis dėlto buvo įrodyta, kad po pirmo flakono atidarymo vaistinio preparato, laikomo 2 °C–8 °C temperatūroje ir 25 °C temperatūroje normaliame apšvietime, fizinis, cheminis ir mikrobiologinis stabilumas nekinta 28 paras.

Praskiestas preparatas

Praskiestą preparatą reikia vartoti nedelsiant, nors įrodyta, kad rekomenduojamu infuziniu tirpalu (50 mg/ml [5%] infuziniu gliukozės tirpalu arba 9 mg/ml [0,9%] infuziniu natrio chlorido tirpalu) praskiesto preparato (0,74 mg/ml), laikomo maždaug 25 °C temperatūroje normaliame apšvietime, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 8 val., laikomo 2 °C–8 °C temperatūroje apsaugotoje nuo šviesos vietoje ‒ 3 paras.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Po flakono atidarymo ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvio stiklo flakonai (I tipo), užkimšti bromobutilo gumos kamščiu (I tipo), užplombuotu aliumininiu dangteliu su polipropileniniu disku. Flakonai gali būti įvynioti arba neįvynioti į apsauginę plastikinę plėvelę.

Pakuotės dydis

1 vienadozis 1 ml flakonas.

1 vienadozis 4 ml flakonas.

1 vienadozis 7 ml flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Camitotic yra antinavikinis preparatas, todėl su juo, kaip ir kitais galimai toksiškais preparatais, dirbti ir jo tirpalą ruošti reikia atsargiai. Vartojimui citotoksinius preparatus turi ruošti tik darbuotojai, mokantys saugiai dirbti su šiais preparatais. Prieš pradedant dirbti, reikia susipažinti su vietinėmis darbo su citotoksiniais preparatais gairėmis. Rekomenduojama mūvėti pirštines. Jeigu Camitotic koncentrato ar infuzinio jo tirpalo patenka ant odos, ją būtina nedelsiant kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu. Jeigu Camitotic koncentrato arba infuzinio jo tirpalo patenka ant gleivinės, ją būtina nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu.

Infuzinio tirpalo ruošimas

Reikiamai atskiro paciento dozei gali prireikti daugiau negu vieno Camitotic 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui flakono. Atsižvelgiant į reikiamą dozę, išreikštą mg, reikia aseptinėmis sąlygomis graduotu švirkštu su pritvirtinta adata ištraukti atitinkamą kiekį 20 mg/ml docetakselio koncentrato infuziniam tirpalui iš reikiamo flakonų skaičiaus. Pavyzdžiui, 140 mg docetakselio dozei reikės 7 ml Camitotic 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui.

Jeigu reikia gydyti mažesne negu 192 mg docetakselio doze, reikiamą kiekį Camitotic 20 g/ml koncentrato infuziniam tirpalui reikia suleisti į 250 ml infuzinį maišelį arba flakoną, kuriame yra 250 ml 50 mg/ml (5%) infuzinio gliukozės tirpalo arba 9 mg/ml (0,9%) infuzinio natrio chlorido tirpalo. Jeigu reikia gydyti didesne negu 192 mg docetakselio doze, infuzinio tirpalo reikės daugiau nei 250 ml, kad infuziniame tirpale docetakselio koncentracija nebūtų didesnė kaip 0,74 mg/ml.

Rankomis sukiojant infuzinį maišelį ar buteliuką, sumaišyti jo turinį. Praskiestas preparatas tinka vartoti 8 val. ir jį reikia aseptinėmis sąlygomis, kambario temperatūroje, normaliame apšvietime infuzuoti 1 val.

Vartojimo metodas

Vartojimo instrukciją žr. 4.2 skyriuje.

Paruoštą Camitotic infuzinį tirpalą, kaip ir kitus parenteraliniu būdu vartojamus preparatus, prieš vartojimą reikia apžiūrėti. Jeigu tirpale yra nuosėdų, jį reikia sunaikinti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.