Epirubicin Kabi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Epirubicin Kabi 2 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename injekcinio/infuzinio tirpalo mililitre yra 2 mg epirubicino hidrochlorido.

• Viename 5 ml tirpalo buteliuke yra 10 mg epirubicino hidrochlorido.
• Viename 25 ml tirpalo buteliuke yra 50 mg epirubicino hidrochlorido.
• Viename 50 ml tirpalo buteliuke yra 100 mg epirubicino hidrochlorido.
• Viename 100 ml tirpalo buteliuke yra 200 mg epirubicino hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga:

Viename injekcinio/infuzinio tirpalo mililitre yra 3,5 mg natrio

• Viename 5 ml tirpalo buteliuke yra 17,7 mg natrio.
• Viename 25 ml tirpalo buteliuke yra 88,5 mg natrio.
• Viename 50 ml tirpalo buteliuke yra 177,0 mg natrio.
• Viename 100 ml tirpalo buteliuke yra 354,1 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas.

Tirpalas yra raudonas.

Tirpalo pH: 2,5 – 3,5

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epirubicinu gydomi įvairūs navikai, įskaitant:

• krūties karcinomą;
• skrandžio karcinomą.

Į šlapimo pūslę vartojamas epirubicinas daro palankų poveikį, jei vartojamas:

• spenelinei šlapimo pūslės pereinamųjų ląstelių karcinomai gydyti;
• šlapimo pūslės karcinomai in situ gydyti;
• paviršinės šlapimo pūslės karcinomos atsinaujinimo profilaktikai po transuretrinės rezekcijos.

Jei pacientams reikia vartoti vaistinio preparato į šlapimo pūslę, tai teigiamas naudos ir rizikos santykis nustatomas tik tiems ligoniams, kuriuos skiepyti gyva susilpninta BCG vakcina draudžiama arba netinka.

Epirubicin Kabi 2 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas gali būti vartojamas, laikantis polichemoterapijos režimo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Epirubicinas yra skirtas vartoti tik į veną arba į šlapimo pūslę.

Vartojimas į veną

Medikamentą rekomenduojama injekuoti pro infuzinės sistemos, kuria į veną lašinamas fiziologinis tirpalas, vamzdelį, prieš tai įsitikinus, kad adata yra tinkamai įdurta į veną. Šis metodas sumažina tirpalo išsiliejimo į audinius riziką bei užtikrina, kad po preparato injekcijos vena yra praplaunama fiziologiniu tirpalu. Injekcijos metu atsiradusi epirubicino ekstravazacija gali sukelti sunkius audinių pažeidimus, net nekrozę. Jei vaistinio preparato patenka į šalia venos esančius audinius, vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Injekcija į smulkiąsias venas ir pakartotinė injekcija į tą pačią veną gali sukelti venos sklerozę.

Įprasta dozė

Jeigu vartojamas vien tik epirubicinas, suaugusiems žmonėms rekomenduojama vartoti 60‑90 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę. Epirubiciną reikia sušvirkšti į veną per 3-5 minutes. Atsižvelgiant į paciento kraujo ir kaulų čiulpų būklę, tokia pati dozė švirkščiama pakartotinai kas 21 parą.

Jeigu atsiranda toksinio poveikio požymių, įskaitant sunkią neutropeniją ir (ar) neutropeninį karščiavimą ir trombocitopeniją (kurie gali išlikti iki 21 paros), gali prireikti dozę koreguoti arba atidėti kitos dozės vartojimą.

Didelė dozė

Gydant krūties vėžį vien tik didele epirubicino doze, vaistinį preparatą reikia vartoti laikantis toliau nurodytos schemos.

Jei vartojama didelė dozė, epirubiciną į veną galima sušvirkšti iš karto per 3 ‑ 5 minutes (t.y. boliusu) arba infuzuoti per 30 minučių.

Krūties vėžys

Pagalbiniam ankstyvojo krūties vėžio, kai nustatyta, kad limfmazgiai pažeisti, gydymui, rekomenduojama kas 3-4 savaites vartoti į veną nuo 100 mg/m² kūno paviršiaus ploto (viena dozė pirmą parą) iki 120 mg/m² kūno paviršiaus ploto (padalyti į dvi dalis ir vartoti vieną dozę pirmą, kitą dozę - aštuntą parą) epirubicino dozę kartu su į veną injekuojamais ciklofosfamidu ir 5-fluorouracilu bei geriamuoju tamoksifenu.

Pacientams, kuriems dėl anksčiau taikytos chemoterapijos ar spindulinio gydymo, dėl amžiaus arba metastazių kaulų čiulpuose kaulų čiulpų funkcija yra sutrikusi, rekomenduojama vartoti mažesnes dozes (60-75 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant įprastinį gydymą, ar 105-120 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant gydymą didele doze). Visą ciklo dozę galima padalyti į lygias dalis ir suvartoti per 2-3 paras iš eilės.

Įvairių navikų monoterapijai ir kombinuotajai terapijai dažniausiai vartojamos epirubicino dozės nurodytos lentelėje.

^a Tokia dozė kas 21 parą į veną suleidžiama arba visa pirmą parą, arba lygiomis dalimis per tris kartus, t. y. pirmą, antrą ir trečią parą.

Kombinuota chemoterapija

Jei epirubicino vartojama kartu su kitais antinavikiniais preparatais, jo dozę reikia atitinkamai mažinti. Dažniausiai vartojamos dozės nurodytos anksčiau pateiktoje lentelėje.

Specialių grupių pacientai

Senyvi pacientai

Dozę senyviems pacientams rekomenduojama sumažinti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Daugiausia epirubicino pašalinama per kepenų ir tulžies latakų sistemą . Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę reikia mažinti pagal bilirubino kiekį kraujo serume taip, kaip nurodyta lentelėje.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Manoma, kad ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, epirubicino dozės keisti nereikia, kadangi su šlapimu preparato iš organizmo pašalinama mažai. Vis dėlto pacientams, kurių kraujo serume kreatinino yra daugiau negu 5 mg/dl, dozę gali prireikti sumažinti.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Paviršiniam šlapimo pūslės vėžiui bei karcinomai in situ gydyti epirubicino galima vartoti į šlapimo pūslę. Šiuo būdu vaisto vartoti negalima, gydant invazinius navikus, peraugusius šlapimo pūslės sienelę. Tokiu atveju labiau tinka sisteminio poveikio medikamentai arba operacija. Epirubicino sėkmingai vartojama į šlapimo pūslę po paviršinių navikų transuretrinės rezekcijos šių navikų pasikartojimo profilaktikai.

Paviršiniam šlapimo pūslės vėžiui gydyti rekomenduojamas toliau nurodytas gydymo režimas, naudojant lentelėje pateiktą tirpalų skiedimo schemą.

Paviršinis šlapimo pūslės vėžys: 8 savaites kartą per savaitę išplauti šlapimo pūslę 50 mg/50 ml epirubicino doze (atskiesta fiziologiniu natrio chlorido tirpalu ar steriliu injekciniu vandeniu). Jeigu atsiranda lokalus toksinis poveikis, dozę patariama mažinti iki 30 mg/50 ml.

Karcinoma in situ: vartojama ne didesnė kaip 80 mg/50 ml dozė (priklauso nuo to, kaip pacientas preparatą toleruoja).

Paviršinio naviko pasikartojimo po transuretrinės rezekcijos profilaktika: 4 savaites vieną kartą per savaitę vartojama 50 mg/50 ml dozė, vėliau ta pati dozė 11 mėnesių vartojama vieną kartą per mėnesį.

Į šlapimo pūslę instiliuojamų tirpalų skiedimo lentelė

Instiliuotą tirpalą šlapimo pūslėje reikia laikyti 1 – 2 val. Kad šlapimas jo neatsiskiestų per daug, reikia nurodyti pacientui, kad 12 valandų prieš instiliaciją negertų jokių skysčių. Instiliacijos metu ligonį reikia pasukioti. Jam taip pat turi būti nurodyta nusišlapinti instiliacijos periodo pabaigoje.

Kaip prieš vartojimą praskiesti vaistinį preparatą, žr. 6.6 skyriuje pateiktoje instrukcijoje.

4.3 Kontraindikacijos

• padidėjęs jautrumas epirubicinui ar bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai, kitiems antraciklinams ar antracenedionams.
• Žindymas.

Intraveninio vartojimo kontraindikacijos

• Nuolatinis kaulų čiulpų slopinimas..
• Sunkus kepenų pakenkimas.
• Sunkus širdies nepakankamumas (įskaitant IV klasės širdies nepakankamumą) ūminis arba anksčiau patirtas miokardo infarktas, dėl kurio pasireiškė III arba IV klasės širdies nepakankamumas; ūminės uždegiminės širdies raumens ligos).
• Neseniai patirtas miokardo infarktas.
• Sunki aritmija.
• Ankstesnis gydymas epirubicino ir (arba) kitų antraciklinų ir antracenedionų didžiausia kumuliacine doze (žr.4.4 skyrių).
• Ūminės sisteminės infekcinės ligos.
• Nestabili krūtinės angina.
• Kardiomiopatija

Vartojimo į šlapimo pūslę kontraindikacijos

• Šlapimo takų infekcinės ligos.
• Šlapimo pūslės uždegimas.
• Hematurija.
• Invaziniai navikai, penetruojantys šlapimo pūslės sienelę.
• Kateterizavimo problemos.
• Didelis liekamojo šlapimo kiekis.
• Susitraukusi šlapimo pūslė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Epirubiciną galima vartoti tik prižiūrint gydytojui specialistui, turinčiam gydymo citotoksiniais   vaistiniais preparatais patirties.

Epirubiciną vartoti po oda ar į raumenis draudžiama.

Gydymo pradžioje būtina atidžiai nustatyti pradinius įvairių laboratorinių tyrimų rodmenis ir ištirti širdies funkciją.

Jeigu epirubicino vartojama nuolatinės infuzijos būdu, tai geriau atlikti per centrinės venos kateterį.

Prieš pradedant gydymą epirubicinu, paciento būklė nuo ūminio toksinio poveikio (pvz., stomatito, neutropenijos, trombocitopenijos ir išplitusios infekcijos) turi būti pakankamai pagerėjusi.

Nors gydymas didelėmis epirubicino dozėmis (pvz., kas 3-4 savaites vartojant ≥ 90 mg/m² dozę) sukelia nepageidaujamus reiškinius panašius į sukeliamus įprastinės dozės (< 90 mg/ m²), vartojamos kas 3–4 savaites, tačiau neutropenija ir stomatitas bei mukozitas gali pasunkėti. Jei ligonis gydomas didelėmis epirubicino dozėmis, jį reikia labai atidžiai sekti, nes dėl didelio kaulų čiulpų slopinimo galimos klinikinės komplikacijos.

Širdies funkcija. Gydymas antraciklinais gali sukelti kardiotoksinį poveikį. Tokio poveikio reiškiniai gali pasireikšti anksti (ūminis poveikis) arba vėliau (vėlyvas poveikis).

Kardiotoksiniam poveikiui būdingas nuolatinis QRS voltažo sumažėjimas, sistolinio laiko intervalo (angl. prolongation of the systolic interval - PEP/LVET) pailgėjimas virš normos ribų ir kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas. Manoma, kad ankstyva širdies nepakankamumo, sukelto citostatinių preparatų, diagnozė yra svarbi šio sutrikimo sėkmingam gydymui rusmenės glikozidais, diuretikais, periferines kraujagysles plečiančiais vaistais, dieta, kurioje ribojamas natrio kiekis, ir pakankamu gulimu režimu. Todėl labai svarbu yra stebėti epirubicinu gydomų pacientų širdies funkciją, kurios įvertinimui rekomenduojama naudoti neinvazinius širdies funkcijos tyrimo metodus.

Ankstyvieji (ūminiai) reiškiniai. Epirubicino sukeltas ankstyvas kardiotoksinis poveikis daugiausia pasireiškia tachikardija ir (arba) pakitimais elektrokardiogramoje (EKG), pvz., nespecifiniu segmento ST ir bangos T pokyčiu. Yra pranešimų, kad atsiranda tachiaritmija, įskaitant priešlaikinius skilvelių susitraukimus, skilvelinė tachikardija, bradikardija, bei atrioventrikulinė ir Hiso pluošto kojytės blokada. Tokie efektai nebūtinai yra požymiai vėlyvojo kardiotoksinio poveikio, retai būna kliniškai reikšmingi todėl gydymo šiuo medikamentu nutraukti nereikia.

Vėlyvieji ( uždelsti) reiškiniai. Epirubicino sukeltas vėlyvasis kardiotoksinis poveikis paprastai atsiranda vėliau gydymo kurso metu arba praėjus 2–3 mėnesiams po gydymo pabaigimo. Pastebėta, kad vėlyvieji reiškiniai gali atsirasti ir praėjus keliems mėnesiams ar metams po gydymo užbaigimo. Susilpnėjusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (angl. left ventricular ejection fraction - LVEF) ir (arba) stazinio širdies nepakankamumo (angl. congestive heart failure -CHF) simptomai bei požymiai, pvz., dusulys, plaučių edema, priklausoma edema, širdies ir kepenų padidėjimas (kardiomegalija ir hepatomegalija), oligurija, ascitas, skysčio pleuros ertmėje atsiradimas ir galopo ritmas rodo, kad pasireiškė vėlyvoji kardiomiopatija.

Sunkiausia antraciklinų sukelta kardiomiopatijos forma yra gyvybei pavojingas stazinis širdies nepakankamumas ir tai rodo kumuliacinį nuo dozės nepriklausomą medikamento toksinį poveikį.

Pacientams, kurie buvo gydyti kumuliacine 900 mg/m² doze arba pacientams, gydytiems mažesne kumuliacine doze, bet jų tarpusienio sritis buvo švitinama radioaktyviais spinduliais, gali pasireikšti stazinio širdies nepakankamumo rizika: tokią kumuliacinę dozę viršyti galima tik ypatingai atsargiai (žr.5.1 skyrių)

Siekiant sumažinti sunkaus širdies pažeidimo galimybę, jos funkciją būtina ištirti prieš pradedant pacientą gydyti epirubicinu ir ją pastoviai tirti visą gydymo laikotarpį. Šį pavojų galima sumažinti , pastoviai matuojant LVEF ir, pasireiškus pirmiesiems pablogėjusios širdies veiklos požymiams, staigiai nutraukti epirubicino vartojimą. Daugiakadrinė radionuklidų angiografija (angl. multigated radionuclide angiography -MUGA) arba echokardiografija (ECHO) yra tinkamiausi daugkartinio širdies funkcijos kiekybinio įvertinimo (LVEF įvertinimo) metodai. Įvertinti širdies veiklą, registruojant EKG ir (arba) MUGA ar ECHO, rekomenduojama tiems pacientams, kuriems yra padidėjusio toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksnių. Įvertinant KSIF, reikia daug kartų kartoti MUGA ar ECHO matavimus, ypač tada, kai vartojamos didelės kumuliacinės antraciklinų dozės. Visu sekimo laikotarpiu reikia taikyti tą pačią metodiką.

Kumuliacinę epirubicino dozę 900 mg/m² dėl kardiomiopatijos atsiradimo pavojaus galima didinti tik ypatingai atsargiai.

Nustatant didžiausią kumuliacinę epirubicino dozę, reikia nepamiršti ir kartu vartotų galimai kardiotoksinio poveikio preparatų. Gydant įprastine ar didele doze, bendrą 900 – 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozę galima viršyti tik labai atsargiai. Ją viršijus, labai padidėja nepraeinančio stazinio širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika.

Toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksniai: aktyvios ir ramybės būsenos širdies ligos, ankstesnis ar šiuo metu daromas tarpuplaučio ir perikardo srities radioterapinis gydymas, ankstesnis gydymas antraciklinais ar antracenedionais, kartu vartojami kiti vaistiniai preparatai, mažinantys širdies susitraukimų jėgą arba kardiotoksinio poveikio preparatai (pvz., trastuzumabas),( žr.4.5 skyrių).

Pacientų, kurie gydomi didelėmis kumuliacinėmis preparato dozėmis ir kuriems yra šių rizikos veiksnių, širdies funkcija turi būti ypač atidžiai ir nuolat sekama. Senyviems ligoniams, vaikams ir pacientams, sirgusiems širdies liga, yra didesnė kardiotoksinio poveikio atsiradimo rizika.

Tačiau toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti vartojant epirubicino ir mažesnėmis kumuliacinėmis dozėmis, ar net neesant rizikos širdžiai veiksnių.

Manoma, kad epirubicino ir kitų antraciklinų arba antracenedionų vartojimas kartu stiprina toksinį poveikį širdžiai.

Toksinis poveikis kraujui

Kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, epirubicinas gali slopinti kaulų čiulpų funkciją. Prieš pradedant vartoti epirubicino ir kiekvieno juo gydymo ciklo metu reikia ištirti kraują, įskaitant, kad baltųjų kraujo ląstelių (angl. white blood cell – WBC) kiekio rezultatai bus skirtingi. Epirubicino toksinis poveikis kraujui pasireiškia nuo dozės priklausoma trumpalaike leukopenija ir (arba) granulocitopenija (neutropenija) ir yra dažniausiai šio vaistinio preparato sukeliamas ūminis toksinis poveikis. Jei vartojamos didelės epirubicino dozės, leukopenija ir neutropenija paprastai būna daug sunkesnės ir pasiekia žemiausią lygį praėjus 10–14 dienų po preparato pavartojimo. Paprastai baltųjų kraujo ląstelių ir neutrofilų skaičius dažniausiai susinormalizuoja 21-ą parą. Be to, epirubicinas gali sukelti trombocitopeniją ir anemiją. Sunkus kaulų čiulpų slopinimas pasireiškia karščiavimu, infekcine liga, sepsiu ir septicemija, septiniu šoku, kraujavimu, audinių hipoksija arba mirtimi.

Antrinė leukemija

Yra duomenų, kad pacientams, gydytiems antraciklinais, įskaitant epirubiciną, pasireiškė antrinė leukemija su preleukemine faze ar be jos. Antrinė leukemija pasireiškia dažniau, jeigu šie preparatai yra vartojami kartu su DNR ardančiais antineoplastiniais vaistiniais preparatais kartu su radioterapiniu gydymu, jei pacientai buvo sunkiai gydyti citotoksiniais preparatais arba antraciklinų dozės buvo didinamos. Tokia leukemija gali turėti 1-3 metų latentinį periodą (žr.5.1 skyrių).

Virškinimo traktas

Epirubicinas sukelia vėmimą. Anksčiausiai po vaistinio preparato pavartojimo pasireiškia burnos ertmės ir gleivinės uždegimas, kurie sunkiais atvejais per kelias dienas gali pasunkėti iki gleivinės išopėjimo.

Daugumai pacientų trečią savaitę po gydymo šis nepageidaujamas poveikis praeina.

Kepenų funkcija

Daugiausia epirubicino išsiskiria per kepenis su tulžimi.

Prieš pradedant gydymą epirubicinu, gydymo metu reikia įvertinti kepenų funkciją (AST ir bendrą bilirubino kiekį serune). Iš pacientų, kurių kraujyje yra padidėjusi bilirubino arba AST koncentracija, organizmo, epirubicino klirensas gali sulėtėti, todėl gali didėti bendras toksinis poveikis. Tokiems pacientams rekomenduojama mažinti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija yra labai pažeista, epirubicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcija

Prieš gydymą ir jo laikotarpiu paciento kraujo serume reikia sekti kreatinino koncentraciją.

Pacientams, kurių serume kreatinino koncentracija yra padidėjusi (didesnė kaip 5 mg/dL), reikia dozę koreguoti (žr. 4.2 skyrių).

Poveikis injekcijos vietoje

Į smulkias venas arba pakartotinai į tą pačią veną sušvirkštas preparatas gali sukelti venos sklerozę. Tiksliai laikantis epirubicino vartojimo rekomendacijų , flebito ir tromboflebito pavojų injekcijos vietoje galima sumažinti (žr. 4.2 skyrių).

Ekstravazacija

Vartojant epirubicino į veną, dėl ekstravazacijos gali pasireikšti lokalus skausmas, sunkus audinių pažeidimas (pūslių atsiradimas, sunkus celiulitas) ir nekrozė. Jei epirubicino infuzijos į veną metu atsiranda ekstravazacijos simptomų, infuziją reikia nedelsiant nutraukti. Pasireiškusį skausmą galima sumažinti vėsinant pažeistą plotą ir jį 24 valandas šaldant. Vėliau pacientą reikia atidžiai ir nuolat sekti, nes audinių nekrozė gali pasireikšti praėjus kelioms savaitėms po ekstravazacijos. Prireikus audinius pašalinti, reikia kreiptis į plastikos chirurgą.

Kita

Kaip ir vartojant kitų citotoksinių preparatų, vartojant epirubicino galimas tromboflebitas ir tromboembolija, įskaitant plaučių emboliją (kartais mirtiną).

Naviko irimo sindromas

Dėl ekstensyvaus purinų katabolizmo, kurį lemia preparato sukeltas greitas neoplastinių ląstelių irimas (naviko irimo sindromas), vartojant epirubicino gali pasireikšti hiperurikemija. Po pirmojo gydymo ciklo kraujyje reikia nustatyti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino kiekį. Naviko irimo sindromo sukeltų galimų komplikacijų pavojų galima sumažinti duodant pacientui daug skysčių, šarminant šlapimą ir profilaktiškai skiriant alopurinolio.

Imuninės sistemos slopinimo efektai/Padidėjęs imlumas infekcinėms ligoms

Gyva ar susilpninta vakcina skiepijant pacientus, kurių imuninė sistema nuslopinta chemoterapiniais vaistais, įskaitant epirubicinu, gali pasireikšti sunki ar net mirtina infekcinė liga (žr.4.5 skyrių)

Reprodukcinė sistema

Epirubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Gydomi epirubicinu vyrai ir moterys turi naudoti tinkamus kontraceptikus. Pacientai, kurie užbaigus gydymą ketina turėti vaikų, turi konsultuotis su genetikos specialistu.

Papildomos atsargumo priemonės ir įspėjimai, vartojant vaistą kitais būdais

Vartojimas į šlapimo pūslę

Pavartojus epirubicino į šlapimo pūslę, gali pasireikšti cheminis cistitas, t.y. skausmingas ir gausus šlapinimasis (dizurija arba poliurija), šlapinimasis naktį (nokturija), spazminis šlapinimasis (strangurija), šlapinimasis su krauju (hematurija), diskomfortas šlapimo pūslėje , šlapimo pūslės suspaudimas ar jos sienelės nekrozė. Dėl didelio naviko šlapimo pūslėje gali atsirasti šlaplės obstrukcija, todėl kateterizuojant reikalingas ypatingas atsargumas.

Vartojimas į arteriją

Epirubicino vartoti į arteriją (jo suleidžiant į arteriją per kateterį) galima gydant pacientus, sergančius pirminiu kepenų ląstelių vėžiu ar esant kepenų metastazėms. Toks vartojimo būdas gali sukelti ne tik bendrą toksinį poveikį, panašų kaip ir vartojant epirubicino į veną, bet ir skrandžio bei žarnyno opą (manoma, kad dėl vaistinio preparato refliukso į skrandžio arteriją) ir tulžies latako susiaurėjimą dėl sklerozinio cholangito. Vartojant preparato šiuo būdu, gali labai išplisti perfuzuojamų audinių nekrozė.

Viename mililitre infuzinio/injekcinio tirpalo yra 3,5 mg natrio. Tai reikia turėti omenyje, skiriant gydymą ligoniams, kurių dietoje natrio kiekis turi būti kontroliuojamas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Epirubicinas dažniausiai vartojamas kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškia kaulų čiulpų ir kraujodaros bei virškinimo trakto sistemoms (žr.4.4 skyrių). Vartojant epirubicino chemoterapijos metu kartu su kitais toksinį poveikį širdžiai sukeliančiais preparatais, kaip ir vartojant kartu kitus širdį veikiančius medikamentus (pvz., kalcio kanalų blokatorius), viso gydymo laikotarpiu reikia tirti širdies funkciją.

Epirubicinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Kartu vartojamų kitų vaistinių preparatų sukelti kepenų funkcijos pokyčiai gali turėti įtakos epirubicino metabolizmui, farmakokinetikai, terapiniam poveikiui ir (arba) toksiškumui (žr.4.4 skyrių).

Antraciklinų, įskaitant epirubicino, negalima vartoti kartu su kitais kardiotoksinio poveikio preparatais, nebent pacientų širdies funkcija yra nuolat atidžiai sekama.

Jei pacientai po gydymo nutraukimo kitais kardiotoksinio poveikio vaistais, ypač kurių ilgas pusinės eliminacijos laikas, pvz., trastuzumabu, vartoja antraciklinų, jiems gali didėti kardiotoksinio poveikio rizika.

Trastuzumabo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 28,5 paros, o kraujotakoje jis gali išlikti 24 savaites.

Todėl, nutraukus gydymą trastuzumabu, gydytojas, jei įmanoma, 24 savaites turi vengti skirti gydymą antraciklinais. Jei iki to laiko antraciklinų buvo vartojama, rekomenduojama nuolat ir rūpestingai sekti širdies funkciją.

Pacientų, vartojančių epirubicino, skiepyti gyva vakcija negalima. Galima vartoti negyvą arba susilpnintą vakciną, tačiau atsakas į ją gali būti sumažintas.

Citochromo P450 fermentų indukciją sukeliantys vaistiniai preparatai, tokie kaip rifampicinas ir barbitūratai, gali didinti epirubicino metabolizmą, todėl gali mažėti šio vaisto veiksmingumas.

Vartojant po 400 mg cimetidino 2 kartus per parą prieš kas 3 savaites skiriamą 100 mg/m² kūno paviršiaus epirubicino dozę, epirubicino AUC padidėjo 50%, epirubicinolio - 41% (pastarojo pokyčio p < 0,05). 7-deoksidoksorubicinolio aglikono AUC ir kepenų kraujotaka nesumažėjo, todėl gautus duomenis paaiškinti citochromo P 450 aktyvumo slopinimu negalima.

Gydymo epirubicinu metu cimetidino vartojimą reikia nutraukti.

Jei paklitakselio pavartojama prieš epirubicino vartojimą, nepakitusio epirubicino ir jo metabolitų koncentracija plazmoje padidėja, tačiau vėliau jie tampa neaktyvūs ir nesukelia toksinio poveikio.

Vieno tyrimo metu paklitakselio suleidus prieš epirubiciną, toksinis poveikis kraujodarai buvo sunkesnis, negu jo suleidus po epirubicino.

Jei epirubicino buvo pavartota prieš taksanų injekciją, tai kartu vartojant paklitakselio arba docetakselio, epirubicino farmakokinetika nepakito.

Toks derinys gali būti vartojamas tuo atveju, jei šių vaistinių preparatų dozavimas yra pakopinis.

Infuzuojant epirubicino ir paklitakselio, tarp abiejų vaistinių preparatų vartojimo reikia daryti mažiausiai 24 valandų intervalą.

Deksverapamilis gali keisti kartu vartojamo epirubicino farmakokinetiką ir, galbūt, stiprinti jo sukeliamą kaulų čiulpų funkcijos slopinimą.

Didelė (900 mg/m² arba 1200 mg/m² kūno paviršiaus) deksrazoksano dozė, pavartota prieš epirubiciną, gali didinti pastarojo preparato sisteminį klirensą ir dėl to mažinti jo AUC.

Vieno tyrimo duomenys rodo, kad docetakselis, pavartotas tuoj pat po epirubicino, gali didinti pastarojo preparato metabolitų koncentraciją kraujo plazmoje.

Chininas gali greitinti pradinį epirubicino patekimą iš kraujo į audinius ir daryti įtaką jo eritrocitus ardomajam poveikiui.

Kartu pavartotas interferonas a₂b, gali sutrumpinti galutinį epirubicino pusinės eliminacijos laiką ir sumažinti bendrą klirensą.

Reikia nepamiršti, kad pacientams, kurie vartoja arba prieš gydymą epirubicinu vartojo kaulų čiulpų funkciją veikiančių medikamentų (pvz., citostatinių preparatų, sulfonamidų, chloramfenikolio, difenilhidantoino, amidopirino darinių, antiretrovirusinių preparatų), galimas reikšmingas kraujodaros sutrikimas.

Kardiotoksinį epirubicino poveikį stiprina tam tikros radioterapinės procedūros ir anksčiau vartoti ar dabar vartojami kiti antraciklinų dariniai (pvz., mitomicinas-C, dakarbazinas, daktinomicinas ir, galbūt, ciklofosfamidas) ar kiti kardiotoksinį poveikį sukeliantys preparatai (pvz., 5-fluorouracilas, ciklofosfamidas, cisplatina, taksanai).

Epirubicinas gali stiprinti tarpuplaučio srities švitinimo sukeltą poveikį.

Jeigu epirubicinas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti širdies funkcijos nepakankamumą (pvz., kalcio kanalų blokatoriais), viso gydymo kurso metu būtina sekti širdies funkciją.

Vartojimas kartu su ciklosporinu gali sukelti labai didelį imuninės sistemos slopinimą.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumo sutrikimas (žr.5.3 skyrių).

Epirubicinas gali pažeisti spermatozoidų chromosomas. Epirubicinu gydomi vyrai turi naudoti efektyvius kontraceptinius metodus ir kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi vaistinis preparatas gali sukelti nevaisingumą visam laikui.

Šiuo vaistu gydomiems vyrams patariama nepradėti kūdikio gydymo metu ir 6 mėnesius jam pasibaigus.

Moterims premenopauzės laikotarpiu epirubicinas gali sukelti amenorėją arba priešlaikinę menopauzę.

Epirubicinu gydomos moterys turi saugotis, kad nepastotų.

Moterys ir vyrai gydymo metu bei 6 mėnesius po to turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad epirubicinas, jei jo vartoja nėščia moteris, gali pažeisti vaisių. Jei epirubicino vartojama nėštumo laikotarpiu arba vaisto vartojimo metu moteris pastoja, pacientę reikia informuoti, kad gali kilti pavojus vaisiui, todėl citostatinius preparatus galima vartoti tik tokiu atveju, jei yra gyvybiškai svarbu, ir tik nustačius, jog potenciali nauda motinai bus didesnė už galimą šalutinio poveikio riziką reprodukcijai.

Su nėščiomis moterimis tyrimų neatlikta. Nėštumo laikotarpiu epirubicino galima vartoti tik tuo atveju, jei potenciali nauda motinai bus didesnė už galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Ar epirubicinas išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma. Daugelis vaistinių preparatų, įskaitant kitus antraciklinus, išsiskiria su žindyvės pienu, todėl negalima atmesti didelio pavojaus žindomam kūdikiui. Epirubicino vartojimo laikotarpiu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Detalių pranešimų apie epirubicino poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nepateikta.

Vis dėlto epirubicinas gali sukelti pykinimo ir vėmimo epizodus, dėl kurių gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmas gali laikinai sutrikti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki ≤1/100), reti (nuo≥ 1/10 000 iki ≤1/1 000), labai reti ( ≤1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Vartojant epirubicino daugiau kaip 10% atvejų atsiranda šalutinio poveikio reiškinių.. Dažniausiai pasireiškia, kaulų čiulpų slopinimas, virškinimo trakto sutrikimas, anoreksija, nuplikimas, infekcinė liga.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Preparato pavartojus į šlapimo pūslę, veikliųjų medžiagų reabsorbuojama labai mažai, todėl sunkios sisteminės šalutinio poveikio reakcijos, pvz., alerginės reakcijos, pasireiškia retai. Dažniausiai atsiranda lokali reakcija, pasireiškianti deginimo pojūčiu ir dažnu šlapinimusi. Yra pranešimų apie retkarčiais atsirandantį bakterijų arba cheminių medžiagų sukeltą cistitą (žr.4.4 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai yra trumpalaikės.  

4.9 Perdozavimas

Ūmiai perdozavus epirubicino, atsiranda kaulų čiulpų slopinimas (daugiausiai leukopenija ir trombocitopenija), toksinis poveikis virškinimo sistemai (dažniausiai mukozitas) ir ūminės širdies veiklos komplikacijos. Pastebėta, kad praėjus keliems mėnesiams ar metams po gydymo antraciklinais užbaigimo, pasireiškia vėlyvasis (latentinis) širdies nepakankamumas (žr.4.4 skyrių). Pacientus būtina atidžiai sekti. Jei atsiranda širdies nepakankamumo požymių, būtina pradėti ligonio gydymą įprastu būdu..

Gydymas

Gydymas simptominis.

Dialize epirubicino iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –Antraciklinai ir jiems giminingos medžiago.s ATC kodas: L01D B03

Epirubicino veikimo būdas priklauso nuo jo gebėjimo prisijungti prie DNR. Tyrimais su ląstelių kultūromis nustatyta, jog epirubicinas greitai prasiskverbia į ląsteles, patenka į jų branduolį ir slopina nukleorūgščių sintezę bei mitozę. Įrodyta, jog epirubicinas yra aktyvus prieš daugelį eksperimentinių navikų, įskaitant L1210 ir P388 leukemijas, SA180 sarkomą (solidinę ir ascitinę formą), B16 melanomą, krūties karcinomą, Lewis plaučių karcinomą ir gaubtinės žarnos karcinomą 38. Be to, epirubicinas veikė ir beplaukėms pelėms, kurių užkrūčio liauka pašalinta, persodintą žmogaus naviką: melanomą, krūties, plaučių, prostatos bei kiaušidžių karcinomą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną sušvirkštus 60‑150 mg/m² kūno paviršiaus ploto epirubicino dozę ligoniams, kurių inkstų ir kepenų funkcija normali, nustatytos trijų eksponenčių koncentracijos plazmoje mažėjimas: labai greito mažėjimo pirmoji fazė ir lėto mažėjimo galutinė fazė (galutinis pusinis periodas trunka maždaug 40 valandų). Šios dozės yra ribinės, kurias vartojant, farmakokinetika tiek pagal klirenso iš plazmos rodmenis, tiek pagal metabolizmo rodmenis būna tiesinė. Svarbiausi nustatyti metabolitai yra epirubicinolis (13-OH epirubicinas) bei epirubicino ir epirubicinolio gliukuronidai.

Farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys šlapimo pūslės carcinoma in situ, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą į šlapimo pūslę, epirubicino koncentracija plazmoje paprastai būna maža (< 10 ng/ml). Manoma, kad į sisteminę kraujotaką daug vaistinio preparato nepatenka. Į ligonių, kurių šlapimo pūslės gleivinė pažeista (pvz., dėl auglio, cistito, operacijos), sisteminę kraujotaką gali patekti didesnis vaistinio preparato kiekis.

Biotransformacija

Svarbiausi nustatyti metabolitai yra epirubicinolis (13-OH epirubicinas) bei epirubicino ir epirubicinolio gliukuronidai. Epirubicino ir doksorubicino 4‘-O gliukuroninimas skiriasi ir gali lemti greitesnę epirubicino eliminaciją ir silpnesnį toksinį jo poveikį. Pagrindinio metabolito 13-OH darinio (epirubicinolio) koncentracija kraujo plazmoje visada būna mažesnė už nepakitusio vaistinio preparato koncentraciją ir kinta praktiškai paraleliai.

Šalinimas

Epirubicino daugiausia pasišalina per kepenis. Didelis epirubicino klirenso iš plazmos rodmuo (0,9 l/min.) ir lėta eliminacija rodo didelį jo pasiskirstymo audiniuose tūrį.

Su šlapimu per 48 valandas išsiskiria 9 – 10 % suvartotos dozės. Iš organizmo preparatas šalinamas daugiausiai per kepenis. Per 72 valandas su tulžimi pašalinama maždaug 40 % suvartotos dozės. Vaistinis preparatas neprasiskverbia per kraujo ir smegenų barjerą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Žiurkėms, triušiams ir šunims, vartojusiems kartotines epirubicino dozes, toksinio poveikio organai „taikiniai“ buvo kraujo ir limfos gamybos sistema, virškinimo traktas, inkstai, kepenys ir dauginimosi organai. Be to, šiems gyvūnams medikamentas darė kardiotoksinį poveikį.

Žiurkėms epirubicinas, kaip ir kiti antraciklinai, sukėlė mutageninį, genotoksinį, embriotoksinį ir kancerogeninį poveikį.

Žiurkių ir triušių vaisiui sklaidos trūkumų epirubicinas nesukėlė, tačiau jį, kaip ir kitus antraciklinus bei kitokius citotoksinius preparatus, reikia laikyti galinčiu sukelti teratogeninį poveikį.

Lokalaus toleravimo tyrimais su žiurkėmis ir pelėmis įrodyta, jog patekęs šalia venos epirubicinas sukelia audinių nekrozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Epirubicin Kabi 2 mg/ml injekcinį/infuzinį tirpalą maišyti su kitais vaistiniais preparatais nerekomenduojama. Tačiau jį galima vartoti kartu su kitais antivėžiniais vaistais.

Draudžiama maišyti su šarminio pH tirpalais, kadangi galima vaistinio preparato hidrolizė.

Dėl galimo nuosėdų iškritimo epirubicino negalima maišyti su heparinu.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryta talpyklė

18 mėnesių.

Epirubicino injekciniame/infuziniame tirpale nėra konservantų ar bakteriostatinių medžiagų, todėl buteliukas skirtas tik vienkartiniam vartojimui.

Vaistinio preparato likučius reikia sunaikinti. Mikrobiologiniu požiūriu, pirmą kartą pradūrus guminį kamštelį, vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Šaldytuve laikomas injekcinis tirpalas gali gelifikuotis. Šis gelifikuotas preparatas, palaikytas 2 valandas (daugiausia 4 valandas) reguliuojamoje kambario (15 °C–25 °C) temperatūroje, vėl taps šiek tiek klampiu ir skystu tirpalu.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

I tipo skaidraus bespalvio stiklo buteliukas, užkimštas fluoropolimeru padengtu chlorobutilo gumos kamščiu su aliuminio polipropileno sandarinamuoju nuplėšiamu dangteliu.

Kiekviename buteliuke yra 5 ml, 25 ml, 50 ml arba 100 ml injekcinio/infuzinio tirpalo.

Pakuotės dydis

Vienas 5 ml buteliukas

Vienas 25 ml buteliukas

Vienas 50 ml buteliukas

Vienas 100 ml buteliukas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojimas į veną.

Epirubicin Kabi reikia sušvirkšti per infuzijų vamzdelį, per kurį laisvai infuzuojamas 0,9% natrio chlorido arba 5 % gliukozės tirpalas. Siekiant sumažinti trombozės ar veninės ekstravazacijos pavojų, paprastai reikia infuzuoti per 3–20 minučių laikotarpį, priklausomai nuo dozės ir infuzuojamo tirpalo tūrio. Tiesiogiai švirkšti nerekomenduojama dėl ekstravazacijos, kuri gali pasireikšti net ir kraujui ištekant per adatą, pavojaus (žr.4.4 skyrių).

Nesuvartotą tirpalą reikia sunaikinti.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Epirubicino reikia instiliuoti į šlapimo pūslę, naudojant kateterį ir laikyti joje 1 – 2 valandas. Instiliuojant tirpalo, pacientą reikia vartyti, kad būtų geresnis pūslės gleivinės sąlytis su tirpalu. Siekiant išvengti vaistinio preparato praskiedimo šlapimu, pacientą reikia perspėti, kad likus 12 valandų iki instiliacijos negertų jokių skysčių. Pacientui reikia nurodyti, kad baigus instiliaciją, jis nusišlapintų.

Apsauginės priemonės

Medžiaga yra toksiška, todėl reikia laikytis toliau nurodytų saugaus darbo rekomendacijų:

• personalas turi būti įgudęs tirpinti ir dirbti su šiuo vaistiniu preparatu;
• nėščioms personalo moterims dirbti su šiuo medikamentu negalima;
• dirbantis su epirubicinu personalas turi dėvėti apsauginius drabužius: akinius, chalatą, vienkartines pirštines ir veido kaukę;
• preparatą reikia skiesti tik nustatytoje vietoje (geriausiai aprūpintoje laminarinės oro srovės sistema). Paviršius ant kurio dirbama, turi būri padengtas vienkartiniu absorbuojančiu popieriumi, kurio apačia yra plastikinė;
• visas priemones, naudotas vaistui ruošti, vartoti ar valyti, įskaitant pirštines, reikia sudėti į labai pavojingoms atliekoms skirtus maišus ir sudeginti aukštoje temperatūroje. Išsiliejusį arba išbėgusį vaistinį preparatą galima inaktyvuoti 1 % natrio hipochlorito tirpalu (jame yra 1% chloro), pirmiausiai sudrėkinti, po to nuplauti vandeniu;
• visas valymui naudotas medžiagas reikia sunaikinti, laikantis aukščiau pateiktų nurodymų;
• jei medikamento patenka ant odos, tą vietą reikia rūpestingai nuplauti muilu ir vandeniu arba natrio bikarbonato tirpalu. Negalima odos trinti, naudojant šepetį. Jei vaisto patenka į akis, reikia pakelti vokus ir pakenktą akį mažiausiai 15 minučių plauti dideliu kiekiu vandens. Po to būklei įvertinti kreiptis į gydytoją.
• Nusimovus pirštines, visuomet reikia nusiplauti rankas.

Atliekų tvarkymas

Nesuvartotą preparatą ar atliekas, būtina sunaikinti laikantis vietinių reikalavimų.