Dretacen

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Dretacen 250 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Dretacen 250 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 250 mg levetiracetamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (Tabletė). 

Dretacen 250 mg plėvele dengtos tabletės

Šviesiai mėlynos, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, kurių abiejose pusėse yra vagelė ir vienoje pusėje įspaudas “LVT / 250“. 

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Levetiracetamas skiriamas monoterapijai suaugusiųjų ir vyresnių negu 16 metų paauglių, kuriems neseniai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Levetiracetamas skiriamas kaip papildoma priemonė:

• epilepsija sergančių suaugusių žmonių, paauglių, vaikų ir vyresnių kaip 1 mėn. kūdikių, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos, gydymui;
• suaugusių žmonių ir 12 metų amžiaus ar vyresnių paauglių, sergančių mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymui;
• suaugusių žmonių ir 12 metų amžiaus ar vyresnių paauglių, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminių generalizuotų toninių-kloninių traukulių gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Suaugusių žmonių ir 16 metų ar vyresnių paauglių monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti padidinta iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą .Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems pacientams (≥ 18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę keisti didinant ar mažinant galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Tam tikrų grupių pacientai

Senyvi žmonės (65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų veikla susilpnėjusi, rekomenduojama dozę patikslinti (žr. “Inkstų nepakankamumas”).

Inkstų nepakankamumas

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų veiklą.

Suaugusiems pacientams skiriama dozė tikslinama, remiantis žemiau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaugusių žmonių ir paauglių, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis, kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal kreatinino koncentraciją serume (mg/dl), naudojant toliau pateiktą formulę:

                          [140-amžius (metais)] x svoris (kg)

KK (ml/min.) = ------------------------------------------- (x 0,85 moterims)
                          72 serumo kreatininas (mg/dl)*

*jei kreatinino koncentracija matuojama μmol/ml, dauginti iš 72 nereikia.

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip:

                                          KK (ml/min.)
KK (ml/min./1,73 m²) = ------------------------- x 1,73
                                        Paciento KPP (m²)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kurių inkstų veikla yra pablogėjusi

(1) Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2) Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kurių inkstų veikla pablogėjusi, levetiracetamo dozę reikia koreguoti tik įvertinus inkstų veiklą, nes levetiracetamo klirensas yra susijęs su inkstų veikla. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusių pacientų, kurių inkstų veikla pablogėjusi, tyrimais.

Jaunesnių paauglių, vaikų ir kūdikių kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m²) galima apskaičiuoti pagal kreatinino koncentraciją serume (mg/dl), naudojant toliau pateiktą formulę (Schwartz formulę). 

                                                   Ūgis (cm) x ks
KK (ml/min/1,73 m²) = -----------------------------------------------------
                                     Kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

ks = 0,45 (kūdikiams iki 1 metų); ks = 0,55 (jaunesniems kaip 13 metų vaikams ir paauglėms mergaitėms); ks = 0,7 (paaugliams berniukams)

Dozės koregavimas kūdikiams, vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kurių inkstų veikla pablogėjusi.

(1) Mažesnėms negu 250 mg levetiracetamo dozėms ir pacientams, kurie negali nuryti tablečių, turi būti vartojamas levetiracetamo geriamasis tirpalas.

(2) Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) pradinė dozė.

(3) Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) pradinė dozė.

(4) Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5) Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, kreatinino klirensas gali nepakankamai atspindėti inkstų nepakankamumo laipsnį.

Taigi, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m², palaikomąją paros dozę rekomenduojama sumažinti 50%.

Vaikai

Gydytojas turi paskirti vartoti tinkamiausią pagal amžių, kūno svorį ir dozę farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą. 

Tabletės nėra pritaikytos vartoti kūdikiams ir jaunesniems negu 6 metų vaikams. Geriamasis levetiracetamo tirpalas yra tinkamesnis šiems pacientams. Be to, esamų dozių stiprumo tabletės vaikų, kurių kūno svoris mažesnis negu 25 kg, gydymui pradėti, pacientams, kurie negali nuryti tablečių, ir vartoti mažesnėmis negu 250 mg dozėmis, netinka. Visais minėtais atvejais reikia vartoti geriamąjį levetiracetamo tirpalą.

Monoterapija

Ar vaikų ir jaunesnių kaip 16 metų paauglių monoterapija levetiracetamu yra saugi ir veiksminga, nežinoma. Duomenų nėra.

Kūdikių nuo 6 iki 23 mėn., vaikų (nuo 2 iki 11 metų) ir paauglių (nuo 12iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg, papildomas gydymas

Geriamasis levetiracetamo tirpalas yra tinkamesnė forma vartoti kūdikiams ir jaunesniems negu 6 metų vaikams.

Pradinė gydomoji dozė yra 10 mg/kg kūno svorio du kartus per parą.

Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleranciją, dozę galima padidinti iki 30 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima ne daugiau kaip po 10 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites. Turi būti vartojama mažiausia veiksminga dozė.

Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiems pacientams.

Vyresnių kaip 6 mėn. kūdikių, vaikų ir paauglių gydymui rekomenduojamos dozės:

⁽¹⁾ Vaikus, kurių kūno svoris 20 kg arba mažesnis, reikėtų pradėti gydyti levetiracetamo 100 mg/ml geriamuoju tirpalu.

⁽²⁾ Vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ir didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiems pacientams.

Kūdikių nuo 1 mėn. iki 6 mėn. amžiaus papildomas gydymas

Kūdikiams tinkama vaisto forma yra geriamasis tirpalas.

Vartojimo metodas

Plėvele dengtos tabletės turi būti vartojamos per burną, nuryjamos, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu. Jas galima išgerti valgant ar kitu laiku. Paros dozė suvartojama padalijus į dvi lygias dalis.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas levetiracetamui, kitiems pirolidono dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti levetiracetamo vartojimą, esama klinikinė patirtis rekomenduoja tai daryti palaipsniui (pvz., suaugusiems pacientams ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinant po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites; vyresniems kaip 6 mėn. kūdikiams, vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis negu 50 kg: dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą kas 2 savaites; kūdikiams (jaunesniems kaip 6 mėn.): dozės negalima mažinti daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites).

Inkstų nepakankamumas

Skiriant levetiracetamo pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozę gali reikėti patikslinti. Prieš parenkant dozę pacientams, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų veiklą (žr. 4.2 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti ir minčių apie savižudybę užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant levetiracetamą). Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas yra nežinomas.

Taigi, pacientus reikia stebėti dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir apsvarstyti, ar nereikalingas atitinkamas gydymas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Vaikai

Tabletės nepritaikytos vartoti kūdikiams ir jaunesniems kaip 6 metų amžiaus vaikams.

Sukaupti duomenys nerodo įtakos vaikų augimui ir brendimui. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos veiklai, brendimui ir vaisingumui vis dar nežinomas.

Levetiracetamo saugumas ir veiksmingumas epilepsija sergantiems jaunesniems kaip 1 metų kūdikiams nežinomas. Klinikiniuose tyrimuose dalyvavo tik 35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai, sergantys židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Prieš patenkant preparatui į rinką, suaugusių pacientų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas nedaro įtakos jau vartojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume, ir minėti vaistiniai preparatai nuo epilepsijos neįtakoja levetiracetamo farmakokinetikos.

Kaip ir suaugusiems žmonėms, vaikams, vartojantiems ne didesnę kaip 60 mg/kg levetiracetamo paros dozę, kliniškai reikšmingos vaistinio preparato sąveikos požymių nebuvo.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproato pusiausvyrinei koncentracijai kraujo serume įtakos nedarė. Vis dėlto, duomenys rodo, kad fermentus indukuojantys vaistiniai preparatai nuo epilepsijos vaikams levetiracetamo klirensą padidina 20%. Dozės koreguoti nereikia.

Probenecidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenecidas, skiriamas po 500 mg 4 kartus per parą, slopina pagrindinio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nepaisant to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė. Manoma, kad kiti vaistiniai preparatai, kurie išskiriami aktyvios kanalėlių sekrecijos būdu, taip pat gali mažinti metabolito klirensą. Levetiracetamo poveikis probenecidui netirtas, ir levetiracetamo poveikis kitiems aktyvios sekrecijos būdu išskiriamiems vaistiniams preparatams, pvz., nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo, sulfonamidams ir metotreksatui, nežinomas.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (1000 mg paros dozėmis) neįtakojo geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikos; hormonų (luteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (2000 mg paros dozė) nedarė įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Antacidiniai preparatai

Duomenų apie antacidinių preparatų įtaką levetiracetamo absorbcijai nėra.

Vidurius laisvinantys vaistiniai preparatai

Buvo pavienių pranešimų apie sumažėjusį levetiracetamo veiksmingumą, kai osmosinio poveikio vidurius laisvinantis makrogolis buvo vartojamas kartu su geriamuoju levetiracetamu. Todėl makrogolio negalima gerti vieną valandą prieš ir vieną valandą po levetiracetamo vartojimo.

Maistas ir alkoholis

Maisto vartojimas nekeitė levetiracetamo absorbcijos laipsnio, tačiau absorbcijos greitis buvo šiek tiek mažesnis.

Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaistui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, didelių įgimtų apsigimimų rizikos žymaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninės rizikos visiškai paneigti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesne įgimtų apsigimimų rizika nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. . Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Levetiracetamo nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir nenaudojančioms kontracepcijos priemonių vaisingo amžiaus moterims, nebent kliniškai būtina.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo, taip pat ir kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, koncentraciją. Buvo pastebėtas levetiracetamo koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimas nėštumo metu. Šis sumažėjimas būna labiau išreikštas per paskutinius tris nėštumo mėnesius (iki 60 % pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrint tinkamą levetiracetamu gydomų nėščių moterų stebėjimą. Antiepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą, kuris gali pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymo laikotarpis

Levetiracetamas išsiskiria į moters pieną, todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Vis dėlto, jei gydymas levetiracetamu žindymo metu yra reikalingas, reikia apsvarstyti gydymo naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galima rizika žmogui nežinoma.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

Dėl galimo skirtingo individualaus jautrumo kai kuriems pacientams gali pasireikšti mieguistumas ar kiti su centrine nervų sistema susiję simptomai, ypač gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Taigi, tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz., vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientai turi būti informuoti, kad nevairuotų transporto priemonių ir nedirbtų su mechanizmais iki tol, kol bus nustatyta, jog preparato vartojimas jų gebėjimo atlikti minėtus darbus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Saugumo duomenų santrauka

Toliau pateikti nepageidaujamų reiškinių duomenys yra paremti apibendrinta placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamos visos indikacijos ir dalyvavo 3416 pacientų, gydytų levetiracetamu, analize. Šie duomenys papildyti gautaisiais vartojus levetiracetamą atitinkamų atvirų pratęsimo tyrimų metu, taip pat ir vaistiniui preparatui patekus į rinką. Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Levetiracetamo saugumo duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusiesiems ir vaikams) ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje 

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų (suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių >1 mėn.) metu ir po vaisto patekimo į rinką, yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje pagal organų sistemų klases bei pagal dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) ir labai retas (< 1/10 000) .

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Anoreksijos atsiradimo rizika būna didesnė, jei levetiracetamo vartojama kartu su topiramatu.

Keliais nuplikimo atvejais buvo pastebėtas plaukų ataugimas nutraukus levetiracetamo vartojimą.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 190 pacientų nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. Šešiasdešimt (60) iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 645 pacientai nuo 4 iki 16 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. 233 iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Abiejose šiose vaikų amžiaus grupėse šie duomenys yra papildyti vartojant levetiracetamą, jam patekus į rinką.

Levetiracetamo nepageidaujamų reiškinių duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Placebo kontroliuojamų tyrimų vaisto saugumo analizė vaikams atitiko suaugusiųjų, gydytų levetiracetamu, saugumo duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios vaikams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems. Vėmimas (labai dažnai 11,2%), susijaudinimas (dažnai 3,4%), nuotaikos svyravimai (dažnai 2,1%), emocinis nepastovumas (dažnai 1,7%), agresija (dažnai 8,2%), nenormalus elgesys (dažnai 5,6%) ir letargija (dažnai 3,9%) 4-16 metų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse. Irzlumas (labai dažnai 11,7%) ir sutrikusi koordinacija (dažnai 3,3%) kūdikiams ir vaikams nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame saugumo tyrime, naudojant ne mažesnio saugumo modelį, buvo vertintas kognityvinis ir neuropsichologinis levetiracetamo poveikis 4-16 metų židinine epilepsija sergantiems vaikams. Nustatyta, kad levetiracetamas nesiskyrė nuo placebo (buvo ne mažiau saugus), lyginant tyrime dalyvavusios populiacijos duomenis pagal Leiter-R dėmesio ir atminties indeksą bei atminties atrankos sudėtinį indeksą pokyčius atžvilgiu gydymo pradžioje nustatytų duomenis. Rezultatai, susiję su elgsenos ir emocinės būklės tyrimais, parodė agresyvios elgsenos, įvertintos standartizuotu sisteminiu būdu, naudojant patvirtintą klausimyną (Achenbach vaikų elgsenos skalę) pablogėjimą levetiracetamo grupės pacientams. Vis dėlto, pacientams, vartojusiems levetiracetamą ilgalaikiame atvirame stebėjimo tyrime, elgsenos ir emocinio funkcionavimo pablogėjimas apskritai nepasireiškė, ypač agresyvios elgsenos rodikliai buvo ne blogesni nei prieš gydymą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus levetiracetamo buvo pastebėtas mieguistumas, ažitacija, agresyvumas, sąmonės pritemimas, kvėpavimo slopinimas ir koma.

Pagalba perdozavimo atveju

Ūminio perdozavimo atveju galima ištuštinti skrandį jį išplaunant arba sukeliant vėmimą. Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Ekstrakcijos dialize veiksmingumas yra 60% levetiracetamui ir 74% pagrindiniam metabolitui.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antiepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti antiepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas - N03AX14.

Veiklioji medžiaga levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia, negu kitų antiepilepsinių veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra pilnai ištirtas, tačiau manoma, kad yra kitoks, negu šiuo metu vartojamų antiepilepsinių vaistinių preparatų. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas netrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalaus nervinių impulsų perdavimo.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca jonų koncentraciją neurone, dalinai slopindamas N-tipo kalcio sroves ir sumažindamas Ca jonų atsipalaidimą iš jo sankaupų neurone. Be to, jis dalinai slopina cinko ir β-karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Dar daugiau, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su specifinėmis graužikų smegenų audinio vietomis. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, kaip manoma, dalyvauja pūslelės sintezėje ir neuromediatoriaus egzocitozėje. Levetiracetamas ir į jį struktūriškai panašūs analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės 2A baltymu. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių pajėgumu apsaugoti nuo traukulių audiogeninės epilepsijos modelyje su pelėmis. Šie tyrimai rodo, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A, atrodo, kad prisideda prie vaistinio preparato antiepilepsinio veikimo mechanizmo.

Farmakodinaminis poveikis

Levetiracetamas sukelia apsaugą nuo traukulių plačiame židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelių su gyvūnais diapazone ir nedaro prokonvulsinio poveikio. Pagrindinis metabolitas yra neveiksmingas.

Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamo farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Sergančių epilepsija suaugusių ligonių, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 1 mėn. amžiaus židininių traukulių priepuolių su antrine generalizacija ar be jos, papildomas gydymas

Suaugusiems ligoniams levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose, vartojant po 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg paros dozes, suvartojamas lygiomis dalimis per du kartus, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo dalinių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaitę), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, vartojusių atitinkamai 1000, 2000 ar 3000 mg levetiracetamo, ir 12,6% pacientų, vartojusių placebą.

Vaikai

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotu, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams buvo skiriama fiksuota 60 mg/kg levetiracetamo paros dozė, suvartojama per du kartus.

44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebą vartojusių pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau palyginus su pradiniu lygiu. Tęsiant ilgalaikį gydymą, 11,4% pacientų traukulių nebuvo mažiausiai 6 mėnesius ir 7,2% traukulių nebuvo mažiausiai 1 metus.

Vaikams (nuo 1 mėn. iki <4 metų amžiaus) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotu, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo 116 pacientų ir gydymas truko 5 paras. Šiame tyrime geriamojo tirpalo paros dozė pacientams buvo 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ar 50 mg/kg, remiantis jų dozės priderinimo pagal amžių schema. Šiame tyrime kūdikiams nuo 1 mėn. Iki <6 mėn. 20 mg/kg paros dozė dozė buvo palaipsniui didinama iki 40 mg/kg paros dozės; kūdikiams ir vaikams nuo 6 mėn. Iki mažiau negu 4 metų amžiaus 25 mg/kg paros dozė buvo palaipsniui didinama iki 50 mg/kg paros dozės, kuri buvo suvartojama per du kartus.

Pagrindinis veiksmingumo matas buvo atsako dažnis (pacientų, kuriems vidutiniškai 50 ir daugiau procentų sumažėjo židininių priepuolių skaičius per parą), nustatytas centre dirbančio vertintojo, aklu metodu analizuojant 48 valandų video elektroencefalogramą (EEG). Veiksmingumo analizė atlikta 109 pacientams, kuriems atlikta bent 24 valandų trukmės video EEG pradinio ir vertinimo periodų metu. 43,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo vartojusių pacientų buvo įvertinti kaip reagavę į gydymą.

Rezultatai skirtingo amžiaus grupėse nesiskyrė. Tęsiant ilgalaikį gydymą, 8,6% pacientų traukulių nebuvo mažiausiai 6 mėnesius ir 7,8% traukulių nebuvo mažiausiai 1 metus.

Vyresnių negu 16 metų pacientų, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos, monoterapija.

Monoterapijos levetiracetamu veiksmingumas įrodytas dvigubai koduotu, lygiagrečių grupių, palyginamuoju su kontroliuojamo atsipalaidavimo (CR) karbamazepinu tyrimu, kuriame dalyvavusiems 576 pacientams (16 metų ir vyresniems), yra naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientms turėjo būti nesukeltų židininių traukulių arba tik generalizuotų toninių-kloninių traukulių. Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytii į karbamazepino CR 400–1200 mg/per parą arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymas, atsižvelgiant į atsaką truko ne ilgiau kaip 121 savaitę.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo metodų yra 0,2% (95% PI: -7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų, atitinkamai levetiracetamo grupėje ir karbamazepino CR grupėje). 

Tyrimą atspindinčioje klinikinėje praktikoje, kartu skiriamų antiepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima buvo nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusiems pacientams iš 69).

Suaugusių pacientų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių papildomas gydymas.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotu, placebu kontroliuojamu 16 savaičių trukmės tyrimu, kuriame dalyvavę 12 metų amžiaus ir vyresni pacientai, kentėjo nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais, esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija. Šiame tyrime 3000 mg levetiracetamo paros dozė buvo suvartojama per 2 kartus.

58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebą vartojusių pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Toliau tęsiant ilgalaikį gydymą, 28,6% pacientų miokloniniai traukuliai nepasireiškė mažiausiai 6 mėnesius, o 21,0% pacientų traukulių nebuvo mažiausiai 1 metus.

Suaugusių ligonių ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, kuriems yra idiopatinė generalizuota epilepsija, pirminių generalizuotų toninių-kloninių traukulių papildomas gydymas

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotu, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo suaugę pacientai, paaugliai ir nedidelis kiekis vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų epilepsinei absencijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant).

Šiame tyrime 3000 mg levetiracetamo paros dozė suaugusiems žmonėms arba 60 mg/kg/per parą vaikams buvo suvartojama padalinta į 2 dozes.

50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę 72,2% levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebą vartojusių pacientų. Toliau tęsiant ilgalaikį gydymą, 47,4% pacientų toninių-kloninių traukulių nebuvo mažiausiai 6 mėnesius ir 31,5% pacientų toniniai-kloniniai traukuliai nepasireiškė mažiausiai 1 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetikos profilis yra tiesinis; kintamumas tam pačiam individui ir tarp skirtingų individų yra nedidelis. Vartojant vaistą kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Duomenų apie kokį nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Dėl visiškos ir tiesinės absorbcijos vaisto koncentraciją kraujo plazmoje galima prognozuoti pagal geriamąją levetiracetamo dozę, išreikštą mg/kg kūno svorio. Taigi, levetiracetamo koncentraciją kraujo plazmoje stebėti nebūtina.

Suaugusiems ligoniams ir vaikams nustatyta reikšminga koreliacija tarp vaisto koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje (koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje santykis svyravo nuo 1 iki 1,7, kai buvo vartojamos geriamosios tabletės bei praėjus 4 valandoms po geriamojo tirpalo vartojimo).

Suaugę ligoniai ir paaugliai 

Absorbcija

Išgertas levetiracetamas greitai absorbuojamas. Geriamojo vaisto absoliutus biologinis pasisavinimas yra beveik 100%.

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) atsiranda praėjus 1,3 val po dozės suvartojimo. Kai vaisto geriama 2 kartus per parą, jo pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per 2 paras.

Išgėrus vienkartinę 1000 mg dozę arba vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartotinai, didžiausia koncentracija (Cmax) paprastai būna atitinkamai 31 ir 43 μg/ml.

Absorbcijos laipsnis nepriklauso nuo dozės ir nėra įtakojamas maisto.

Pasiskirstymas

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pagrindinis metabolitas reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais (<10%).

Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija

Žmogaus organizme levetiracetamas metabolizuojamas nedaug. Pagrindinis metabolizmo kelias (24% dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pagrindinio metabolito (ucb L057) gamyboje kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė buvo išmatuota daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo kūnelius. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo nustatyti du kiti antraeiliai metabolitai. Vienas iš jų atsiranda hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6% dozės), kitas – atveriant pirolidono žiedą (0,9% dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6% nuo suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pagrindinio metabolito enantiomerinė interkoversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pagrindinis metabolitas neslopina labai svarbių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuroniltransferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksidhidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizavimo.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas darė mažą arba nedarė jokio poveikio CYP1A2, SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai indukuoja CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos tyrimų in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšminga fermentų indukcija in vivo yra mažai tikėtina. Taigi, levetiracetamo sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiems pacientams buvo 7±1 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis suminis kūno klirensas buvo 0,96 ml/min./kg.

Pagrindinis vaisto išskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95% dozės (per 48 valandas išsiskyrė apie 93% vaisto dozės). Tik 0,3% vaisto dozės pašalinama su išmatomis.

Kumuliacinis levetiracetamo ir jo pagrindinio metabolito šalinimas su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66% ir 24% dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, kas rodo, kad levetiracetamas išskiriamas glomerulų filtracijos būdu ir po to reabsorbuojamas kanalėliuose ir kad pagrindinis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išskiriamas ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius. Levetiracetamo šalinimas koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40% (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų veiklos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Ir levetiracetamo, ir jo pagrindinio metabolito tariamasis organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Taigi, pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų nepakankamumas, levetiracetamo dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val.

Frakcinis levetiracetamo šalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51%.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų pakenkimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nebuvo. Daugumai tiriamųjų, kriems buvo sunkus kepenų nepakankamumas, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų nepakankamumas sumažėjo daugiau nei 50% (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų) išgėrus vienkartinę dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas truko 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30% didesnis, nei epilepsija sergančių suaugusių pacientų.

Duodant epilepsija sergantiems vaikams (4-12 metų) gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) pakartotinai, levetiracetamas buvo greitai absorbuotas. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, išgėrus vaisto, buvo po 0,5-1 valandos. Nustatyta, jog didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po kreive (AUC) didėjimas buvo linijinis ir priklausė nuo dozės. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Tariamasis organizmo klirensas buvo 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėn. iki 4 metų)

Sugirdžius epilepsija sergantiems vaikams (nuo 1 mėn. iki 4 metų) vienkartinę 100 mg/ml geriamojo tirpalo dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamas buvo greitai absorbuotas ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsirado apytikriai po 1 val. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pusinės eliminacijos laikas buvo trumpesnis (5,3 val.) negu suaugusių pacientų (7,2 val.) ir tariamasis organizmo klirensas buvo greitesnis (1,5 ml/min./kg kūno svorio), negu suaugusių pacientų (0,96 ml/min./kg kūno svorio).

Pacientų nuo 1 mėn. iki 16 metų populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis, kūno masė reikšmingai koreliavo su tariamuoju klirensu (klirensas didėjo, didėjant kūno masei) ir tariamuoju pasiskirstymo tūriu. Amžius įtakojo abu parametrus. Šis poveikis buvo labiau išreikštas jaunesniems kūdikiams ir mažėjo su amžiumi ir apytikriai ketverių metų amžiaus pacientams tapo nereikšmingu.

Abiejų populiacijos farmakokinetikos analizių duomenimis, tariamasis levetiracetamo klirensas padidėjo maždaug 20%, skiriant jį su kepenų fermentus indukuojančiais antiepilepsiniais vaistiniais preparatais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, specifinio pavojaus žmogui levetiracetamas nekelia.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu laipsniu pelėms, esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali būti reikšmingos klinikinėje praktikoje, buvo kepenų pokyčiai, nurodantys adaptacinį atsaką, tokie kaip padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kraujo plazmoje padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nepastebėta, kai gimdytojams ir F1 kartos gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

Žiurkėms buvo atlikti du embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg/per parą tik viename iš dviejų embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimų šiek tiek sumažėjo vaisiaus svoris, susijęs su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg/per parą vaikingoms patelėms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²) ir 1200 mg/kg/per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg, 800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg/per parą dozė sukėlė pastebimą toksinį poveikį patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimą bei dažnesnes kardiovaskulines ir skeleto anomalijas. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) vaikingoms patelėms buvo <200 mg/kg/per parą, o vaisiui 200 mg/kg/per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

Buvo atliktas žiurkių vaisiaus ir atsivestų jauniklių vystymosi, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg/per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų jauniklių ir nesubrendusių gyvūnų tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

Pavojaus aplinkai vertinimas (ERA)

Dretacen vartojant pagal preparato charakteristikų santrauką nepageidaujamo poveikio aplinkai nesitikima (žr. 6.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Povidonas K25

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Krospovidonas A

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Talkas

Magnio stearatas

250 mg tablečių plėvelė

Hipromeliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Makrogolis 6000

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

Indigokarminas (E 132)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

Po pirmojo DTPE buteliuko atidarymo: 100 parų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dretacen 250 mg

Dretacen yra supakuotas į OPA/aliuminio/PVC- aliuminio lizdines plokšteles, įdėtas į kartono dėžutes, kurių kiekvienoje yra 10, 20, 30, 50, 60, 100 arba 200 plėvele dengtų tablečių ar į DTPE buteliukus su užsukamuoju polipropileno dangteliu ir silikagelio kapsule, įdėtus į kartono dėžutes, kurių kiekvienoje yra 50 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės

6.6  Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.