Eptifibatide Mylan [Eptifibatide Strides]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Eptifibatide Mylan 0,75 mg/ml infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename infuzinio tirpalo ml yra 0,75 mg eptifibatido.

Viename 100 ml infuzinio tirpalo flakone yra 75 mg eptifibatido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekviename ml yra 1,6 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis tirpalas.

pH: 5,0 – 5,5.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Eptifibatidas skirtas vartoti su acetilsalicilo rūgštimi ir nefrakcionuotu heparinu.

Eptifibatidas skirtas ankstyvo miokardo infarkto profilaktikai tiems suaugusiesiems, kurie serga nestabiliąja krūtinės angina arba miokardo infarktu be Q bangos, kai paskutinysis krūtinės skausmo epizodas tęsiasi ne ilgiau kaip 24 valandas ir yra pokyčių elektrokardiogramoje (EKG) ir (arba) padidėjęs širdies fermentų aktyvumas kraujyje.

Eptifibatidas naudingiausias tiems pacientams, kuriems per pirmąsias 3-4 dienas po staiga kilusių ūminių krūtinės anginos simptomų yra didelė rizika išsivystyti miokardo infarktui, įskaitant ir tuos, kuriems artimiausiu laiku bus atliekama PTKA (perkutaninė transliuminalinė koronarinė angioplastika) (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Šis vaistinis preparatas yra skirtas vartoti tik ligoninėje. Jį gali skirti tik gydytojas specialistas, turintis ūminių koronarinių sindromų gydymo patirties.

Dozavimas

Suaugusiesiems (≥ 18 metų amžiaus), kuriems yra nestabilioji krūtinės angina (NKA) ar miokardo infarktas be Q bangos (MIBQ)

Rekomenduojama nedelsiant po diagnozės nustatymo suleisti boliusu į veną 180 mikrogramų/kg dozę, po to tęsti infuziją 2 mikrogramų/kg/min. greičiu iki 72 valandų, kol pradedama vainikinių arterijų šuntavimui (VAŠO) operacija arba kol pacientas išrašomas iš ligoninės (žiūrint, kas nutinka pirmiau). Jei taikant eptifibatido terapiją atliekama perkutaninė koronarinė intervencija (PKI), reikia tęsti infuziją 20-24 valandas po PKI, ilgiausiai 96 valandas.

Neatidėliotina pagalba ar planinė operacija

Jei pacientui reikia neatidėliotinos pagalbos arba būtina skubi širdies operacija eptifibatido terapijos metu, infuziją reikia tuoj pat nutraukti. Jei pacientui reikalinga planinė operacija, eptifibatido infuziją tam tikram laikui reikia nutraukti, kad būtų pakankamai laiko sunormalėti trombocitų funkcijai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Patirtis gydant pacientus su kepenų pažeidimais yra labai maža. Atsargiai reikia skirti pacientams, kurių pažeistos kepenys, kadangi jiems dažniau galimas krešėjimo sutrikimas (žr. 4.3 skyrių, protrombino laiką). Pacientams, kuriems pasireiškia kliniškai reikšmingas kepenų funkcijos sutrikimas, vartoti draudžiama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutiniškai sutrikusi inkstų funkcija (kreatinino klirensas ≥ 30 – < 50 ml/min.), reikia skirti pradinę 180 mikrogramų/kg dozę boliusu suleidžiant į veną, po to nepertraukiama infuzija 1,0 mikrogramo/kg/min. dozę viso gydymo metu. Ši rekomendacija pagrįsta farmakodinamikos ir farmakokinetikos duomenimis. Vis dėlto, turimi klinikiniai duomenys negali patvirtinti, kad toks dozės pakeitimas duos ilgalaikės naudos (žr. 5.1 skyrių). Vartojimas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų pažeidimas, kontraindikuotinas (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Eptifibatido saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų amžiaus, neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Eptifibatido infuzinis tirpalas turi būti naudojamas kartu su eptifibatido injekciniu tirpalu.

Rekomenduojama kartu skirti vartoti hepariną, išskyrus atvejus, kai jo vartojimas yra draudžiamas dėl anksčiau pasireiškusios trombocitopenijos, susijusios su heparino vartojimu (žr. 4.4 skyriuje skyrelį ,,Heparino vartojimas“). Be to, eptifibatidas skiriamas vartoti kartu su acetilsalicilo rūgštimi taikant įprastą pacientų, kuriems pasireiškia ūminis koronarinis sindromas, gydymą, išskyrus atvejus, kai jo vartojimas draudžiamas.

4.3 Kontraindikacijos

Eptifibatidu negalima gydyti pacientų, kuriems:

• padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• prieš gydymą 30 dienų laikotarpiu buvo kraujavimas iš virškinimo trakto, gausus kraujavimas iš šlapimo ir lytinių organų ar kiti pasikartojantys nenormalūs kraujavimai;
• prieš gydymą 30 dienų laikotarpiu buvo insultas ar anamnezėje buvęs hemoraginis insultas;
• anksčiau diagnozuota galvos smegenų liga (navikas, arterioveniniai sklaidos trūkumai, aneurizma);
• 6 savaičių laikotarpyje atlikta sudėtinga operacija ar patirta sunki trauma;
• anamnezėje buvusi hemoraginė diatezė;
• trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm³);
• protrombino laikas 1,2 karto didesnis už kontrolinį ar Tarptautinis Normalizuotas Santykis (ang. INR) yra ≥ 2,0;
• sunki hipertenzija (taikant antihipertenzinį gydymą sistolinis kraujospūdis > 200 mm Hg ar diastolinis kraujospūdis > 110 mm Hg);
• sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) arba atliekama inkstų dializė;
• kliniškai reikšmingas kepenų pažeidimas;
• tuo pačiu metu taikomas arba numatomas taikyti gydymas kitu parenteriniu būdu vartojamu glikoproteinų (GP) IIb/IIIa inhibitoriumi.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimas

Eptifibatide yra antitrombozinis vaistinis preparatas, kuris slopina trombocitų agregaciją, todėl gydymo metu reikia atidžiai stebėti pacientų būklę dėl kraujavimo atsiradimo galimybės (žr. 4.8 skyrių). Moterims, senyviems žmonėms, pacientams, kurių maža kūno masė, arba sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas > 30 – < 50 ml/min.) gali būti didesnė kraujavimo rizika. Dėl galimo kraujavimo šiuos pacientus reikia stebėti labai atidžiai.

Ankstyvas ACS (ang. Acute coronary syndromes) tyrimas parodė, kad pacientams, anksti pradėjusiems vartoti eptifibatido (t. y. po diagnozės nustatymo), gali būti didesnė kraujavimo rizika, palyginti su pacientais, vaistinį preparatą pavartojusiais prieš pat PKI. Skirtingai nuo patvirtinto dozavimo ES, visiems šiame tyrime dalyvavusiems pacientams boliusu buvo sušvirkštos dvigubos vaistinio preparato dozės prieš infuziją (žr. 5.1 skyrių).

Kraujavimas dažniausiai būna patekimo į arteriją vietoje tiems pacientams, kuriems taikomos perkutaninės arterinės procedūros. Visos potencialios kraujavimo vietos (pvz., kateterio įstatymo vieta, dūrimo į arterijas, venas ar adatų dūrių vietos, pjūviai, virškinamasis traktas ir šlapimo bei lytinių organų sistema) turi būti atidžiai stebimos. Kitos potencialaus kraujavimo vietos, tokios kaip centrinė ir periferinė nervų sistema bei retroperitoninė sritis, taip pat turi būti atidžiai stebimos.

Kadangi eptifibatidas slopina trombocitų agregaciją, ypatingų atsargumo priemonių reikia imtis, kai jis vartojamas su kitais hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais, įskaitant tiklopidiną, klopidogrelį, trombolizinius preparatus, geriamuosius antikoaguliantus, dekstrano tirpalus, adenoziną, sulfinpirazoną, prostacikliną, nesteroidinius vaistus nuo uždegimo ar dipiridamolį (žr. 4.5 skyrių).

Nėra patirties vartojant eptifibatidą kartu su mažos molekulinės masės heparinais.

Terapinė patirtis eptifibatidu gydant pacientus, kuriems paprastai reikalinga trombolizinė terapija (pvz., ūminis transmuralinis miokardo infarktas su nauja patologine Q banga ar ST segmento pakilimu arba kairės Hiso pluošto kojytės blokada EKG), yra ribota. Todėl tokiais atvejais, eptifibatido vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Reikia nedelsiant nutraukti eptifibatido infuziją, jei būtina taikyti trombolizinę terapiją ar pacientui reikalinga skubi VAŠO arba intraaortinė kontrapulsacija.

Jeigu atsiranda stiprus kraujavimas, kurio negalima sustabdyti užspaudžiant kraujavimo vietą, reikia nedelsiant nutraukti gydymą eptifibatidu ir bet kokio kartu vartojamo nefrakcionuoto heparino infuzijas.

Arterinės procedūros

Gydymo eptifibatidu laikotarpiu žymiai dažniau pasitaiko kraujavimas, ypač šlaunies arterijos srityje, kur įstatoma kateterio makštis. Būtina įsitikinti, kad yra perdurta tik priekinė šlaunies arterijos sienelė. Kateterio makštį iš arterijos galima pašalinti tik po to, kai krešėjimas sunormalėja (pvz., kai aktyvintas krešėjimo laikas (AKL) tampa mažesnis nei 180 sekundžių (nutraukus heparino vartojimą dažniausiai po 2-6 valandų)). Ištraukus kateterio makštį, reikia atidžiai prižiūrėti, kad kraujavimas visiškai sustotų.

Trombocitopenija ir imunogeniškumas, susijęs su GP IIb/IIIa inhibitoriais

Eptifibatidas slopina trombocitų agregaciją, bet neatrodo, kad paveiktų trombocitų gyvybingumą. Kaip parodė klinikiniai tyrimai, trombocitopenijos atvejų dažnis buvo mažas ir jie buvo panašūs pacientams, gydytiems eptifibatidu ir placebu. Vartojant eptifibatidą po vaistinio preparato patekimo į rinką, buvo pastebėta trombocitopenijos, įskaitant ir sunkios ūminės trombocitopenijos, atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Mechanizmas, imuninis ir (arba) neimuninis, kuriuo eptifibatidas gali sukelti trombocitopeniją, nėra visiškai aiškus. Vis dėlto gydymas eptifibatidu buvo susijęs su antikūnų, kurie atpažįsta su eptifibatidu susijungusį GP IIb/IIIa, atsiradimu, rodančiu imuninį mechanizmą. Trombocitopeniją, atsirandančią po pirmosios GP IIb/IIIa inhibitoriaus ekspozicijos, galima paaiškinti tuo, kad antikūnų natūraliai yra kai kurių asmenų organizme.

Kadangi ir kartotinė bet kurio GP IIb/IIIa ligando mimetiko (pvz.: abciksimabo ar eptifibatido) ekspozicija, ir GP IIb/IIIa inhibitoriaus ekspozicija pirmą kartą gali būti susijusi su imuniniu trombocitopeniniu atsaku, pacientai turi būti stebimi, t. y. turi būti skaičiuojamas trombocitų kiekis prieš gydymą, per 6 vartojimo valandas ir vėliau bent vieną kartą per parą gydymo metu, ir nedelsiant, kai tik atsiranda netikėto kraujavimo tendencijos klinikinių požymių.

Ir nustačius trombocitų skaičiaus sumažėjimą iki < 100 000/mm³, ir diagnozavus ryškią ūminę trombocitopeniją, bet kurio vaistinio preparato, kuris kaip žinoma arba įtariama sukelia trombocitopeninį poveikį, įskaitant eptifibatido, heparino ar klopidogrelio, vartojimas apsvarsčius turi būti nedelsiant nutrauktas. Ar perpilti trombocitų, turi būti sprendžiama individualiai, remiantis klinikiniu įvertinimu.

Duomenų apie eptifibatido vartojimą pacientams, kuriems anksčiau vartojant kitus parenterinius GP IIb/IIIa inhibitorius buvo pasireiškusi imuninė trombocitopenija, nėra. Todėl eptifibatido nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems anksčiau vartojant GP IIb/IIIa inhibitorių, įskaitant eptifibatidą, pasireiškė imuninė trombocitopenija.

Heparino vartojimas

Heparino vartoti rekomenduojama, nebent yra kontraindikacijų (pvz., anamnezėje trombocitopenija buvo susijusi su heparino vartojimu).

NKA/ MIBQ

Pacientui, kurio kūno svoris ≥ 70 kg, rekomenduojama suleisti boliusu 5000 VV dozę, toliau nuolatinės infuzijos būdu lašinti 1000 VV/val. dozę. Jei paciento kūno masė yra < 70 kg, rekomenduojama suleisti boliusu 60 VV/kg dozę, toliau nuolatinės infuzijos būdu lašinti 12 VV/kg/val. dozę. Reikia stebėti dalinį aktyvuoto tromboplastino laiką (DATL) ir jį palaikyti 50-70 sekundžių ribose; ilgesnis nei 70 sekundžių laikas rodo padidėjusią kraujavimo riziką.

Jei PKI reikia atlikti esant NKA/MIBQ, reikia stebėti aktyvintą krešėjimo laiką (AKL), kad jo vertė būtų palaikoma 300-350 sekundžių ribose. Heparino vartojimą būtina nutraukti, jei AKL yra ilgesnis nei 300 sekundžių, ir jo nevartoti tol, kol AKL vertė tampa mažesnė negu 300 sekundžių.

Laboratorinių rodiklių stebėjimas

Prieš atliekant eptifibatido infuzijas, norint nustatyti esamus kraujo krešėjimo sutrikimus, rekomenduojama atlikti laboratorinius tyrimus: nustatyti protrombino laiką (PL) ir DATL, kreatinino kiekį serume, trombocitų skaičių, hemoglobino kiekį ir hematokritą. Hemoglobino kiekį, trombocitų skaičių bei hematokritą reikia stebėti 6 valandų laikotarpyje nuo gydymo pradžios ir vėliau tikrinti bent kartą per parą viso gydymo metu (arba dažniau, jei atsiranda žymaus kritimo požymių). Jei trombocitų skaičius tampa mažesnis negu 100 000/mm3, reikia atlikti papildomą trombocitų skaičiaus tyrimą, kad būtų galima atmesti pseudotrombocitopenijos galimybę. Reikia nutraukti nefrakcionuoto heparino vartojimą. Jei pacientui atliekama PKI, taip pat stebėkite jo AKL.

Šio vaistinio preparato 1 ml yra 1,6 mg natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Varfarinas ir dipiridamolis

Nemanoma, kad eptifibatidas, vartojamas kartu su varfarinu ar dipiridamoliu, didintų stiprių ir nedidelių kraujavimų riziką. Eptifibatidu gydomi pacientai, kurie kartu vartojo varfariną ir kurių protrombino laikas (PL) buvo > 14,5 sekundės, neturėjo padidėjusios kraujavimo rizikos.

Eptifibatidas ir tromboliziniai vaistai

Duomenys apie eptifibatido vartojimą pacientams, kurie gydomi tromboliziniais preparatais, yra riboti. Nėra tvirto įrodymo, kad eptifibatidas, vartojamas su audinių plazminogeno aktyvatoriumi, padidino stipraus ar silpno kraujavimo riziką nei PKI, nei ūminio miokardo infarkto tyrimuose; atrodo, kad eptifibatidas padidino kraujavimo riziką, kai jo buvo vartojama su streptokinaze ūminio miokardo infarkto tyrimo metu. Sumažintos tenekteplazės dozės vartojimas kartu su eptifibatidu, palyginti su placebo vartojimu kartu su eptifibatidu, reikšmingai didino ir stipraus, ir silpno kraujavimo riziką, jeigu kartu buvo vartojami ūminėje ST-pakilimo fazėje miokardo infarkto tyrimo metu.

Ūminio miokardo infarkto tyrime dalyvavo 181 pacientas, kurie vartojo eptifibatidą (jiems buvo boliusu suleista ne didesnė kaip 180 mikrogramų/kg dozė, toliau ne ilgiau kaip 72 valandas infuzijos būdu buvo lašinama 2 mikrogramų/kg/min. dozė) kartu su streptokinaze (1,5 milijono vienetų per 60 minučių). Esant tyrimo metu taikytam didžiausiam infuzijos greičiui (1,3 mikrogramų/kg/min. ir 2,0 mikrogramų/kg/min.) eptifibatidas buvo susijęs su didesniu kraujavimų dažniu ir kraujo perpylimų skaičiumi, lyginant su atvejais, kuomet buvo vartojama vien streptokinazė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie eptifibatido vartojimą nėštumo metu nėra.

Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai ir (arba) embriono/vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir (arba) postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Eptifibatido nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Nežinoma, ar eptifibatidas išsiskiria į motinos pieną. Gydymo metu žindymą rekomenduojama nutraukti.

Vaisingumas

Duomenų apie eptifibatido poveikį vaisingumui nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenys neaktualūs, nes eptifibatidas yra skirtas vartoti tik ligoninėje gydomiems pacientams.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dauguma nepageidaujamų reakcijų, kurios pasireiškė eptifibatidą vartojantiems pacientams, dažniausiai buvo susijusios su kraujavimu ar kardiovaskuliniais reiškiniais, kurie buvo dažni šioje pacientų populiacijoje.

Klinikiniai tyrimai

Nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas remiantis dviejų III fazės klinikinių tyrimų (PURSUIT ir ESPRIT) duomenimis. Šie tyrimai trumpai aprašyti toliau.

PURSUIT. Tai dvigubai aklu būdu atliktas atsitiktinių imčių eptifibatido veiksmingumo ir saugumo mažinant mirtingumą ir (pakartotinio) miokardo infarkto dažnį pacientams, kuriems pasireiškia nestabilioji krūtinės angina ar miokardo infarktas be Q bangos, įvertinimo, palyginti su placebu, tyrimas.

ESPRIT. Tai dvigubai aklu būdu atliktas daugiacentris atsitiktinių imčių paralelinių grupių placebu kontroliuojamasis tyrimas, kurio metu buvo įvertintas gydymo eptifibatidu saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems atliekama planinė neskubi perkutaninė koronarinė intervencija (PKI) ir implantuojamas stentas.

PURSUIT tyrimo duomenys apie kraujavimą ir su kraujavimu nesusijusius reiškinius buvo renkami per laikotarpį nuo išrašymo iš ligoninės iki apsilankymo 30-tą parą. ESPRIT tyrimo metu kraujavimo reiškiniai buvo registruojami po 48 val., o su kraujavimu nesusiję reiškiniai 30-tą parą. Abiejų (ir PURSUIT, ir ESPRIT) tyrimų metu stiprus ir nedidelis kraujavimas buvo skirstomas pagal dažnį, naudojant trombolizės sergant miokardo infarktu TIMI kraujavimo kriterijus, vis dėlto PURSUIT tyrimo duomenys buvo renkami 30 parų, o ESPRIT tyrimo duomenys apsiribojo tik tais reiškiniais, kurie pasireiškė per 48 val. arba išrašant iš ligoninės (žiūrint, kas nutinka pirmiau).

Nepageidaujamas poveikis išvardytas toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Žemiau pateikiami tokie dažnio apibūdinimai:

labai dažni (≥ 1/10);

dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100);

reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000);

labai reti (< 1/10 000).

Nurodytas absoliutus sutrikimų dažnis, neatsižvelgiant į dažnį placebo grupėje. Kai kurių nepageidaujamų reakcijų atveju, jeigu duomenys apie jas gauti ir PURSUIT, ir ESPRIT metu, nurodytas dažnis to tyrimo, kurio metu nepageidaujama reakcija pasireiškė dažniau.

Pastaba. Priežastinis ryšys nustatytas ne visoms nepageidaujamoms reakcijoms.

Širdies sustojimas, stazinis širdies nepakankamumas, prieširdžių virpėjimas, hipotenzija ir šokas, kurie pasireiškė dažnai PURSUIT tyrimo metu, buvo su gretutine liga susiję reiškiniai.

Eptifibatido vartojimas susijęs su stipraus ir nedidelio kraujavimo, klasifikuojamo pagal TIMI, padažnėjimu tyrimo grupėje. Vartojant rekomenduojamą gydomąją dozę, kurią PURSUIT tyrimo metu vartojo beveik 11 000 pacientų, kraujavimas buvo dažniausia gydymo eptifibatidu metu pasireiškusi komplikacija. Dažniausios kraujavimo komplikacijos buvo susijusios su invazinėmis širdies procedūromis (susijusios su vainikinės arterijos šuntavimo operacija (VAŠO) ar patekimo į šlaunies arteriją vieta).

Kaip nedidelis kraujavimas PURSUIT tyrimo metu buvo apibūdinama savaiminė didelė hematurija, savaiminis vėmimas krauju, diagnozuotas kraujavimas ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimas daugiau kaip 3 g/dl arba hemoglobino koncentracijos sumažėjimas daugiau kaip 4 g/dl ir nenustatyta kraujavimo vieta. Gydant eptifibatidu šio tyrimo metu, nedidelis kraujavimas buvo labai dažna komplikacija (> 1/10 arba 13,1 % eptifibatido grupėje, palyginti su 7,6 % placebo grupėje). Kraujavimo reiškiniai pasireiškė dažniau pacientams, kurie kartu vartojo hepariną taikant PKI, kai AKL viršijo 350 sekundžių (žr. 4.4 skyriuje skyrelį ,,Heparino vartojimas“).

Kaip stiprus kraujavimas PURSUIT tyrimo metu buvo apibūdinamas intrakranijinis kraujavimas arba hemoglobino koncentracijos sumažėjimas daugiau kaip 5 g/dl. PURSUIT tyrimo metu stiprus kraujavimas taip pat pasireiškė labai dažnai ir dažniau vartojant eptifibatidą nei placebą (> 1/10 arba 10,8 %, palyginti su 9,3 %), bet buvo nedažnas didelei daugumai pacientų, kuriems per 30 parų po įtraukimo į šį tyrimą VAŠO operacija nebuvo atlikta. Pacientams, kuriems atlikta VAŠO operacija, kraujavimas vartojant eptifibatidą, nepadažnėjo, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą. Pacientų, kuriems atlikta PKI, pogrupyje, stiprus kraujavimas pasireiškė dažnai, 9,7 % eptifibatidą vartojusių pacientų grupėje, palyginti su 4,6 % placebą vartojusių pacientų grupėje.

Sunkių ar gyvybei pavojingų kraujavimo reiškinių dažnis vartojant eptifibatidą buvo 1,9 %, palyginti su 1,1  %, vartojant placebą. Gydant eptifibatidu, vidutiniškai padidėjo kraujo perpylimo poreikis (11,8 %, palyginti su 9,3 %, vartojant placebą).

Gydant eptifibatidu, pokyčiai atsiranda dėl žinomo farmakologinio poveikio, t. y. trombocitų agregacijos slopinimo. Taigi laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiai, susiję su kraujavimu (t. y. kraujavimo laiku), pasitaiko dažnai ir būna numatyti. Žymių kepenų funkcijos (SGOT/AST, SGPT/ALT aktyvumo, bilirubino kiekio, šarminės fosfatazės aktyvumo) ar inkstų funkcijos (kreatinino koncentracijos serume, kraujo šlapalo azoto) rodmenų skirtumų vartojant eptifibatidą ar placebą nenustatyta.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Patirtis apie eptifibatido perdozavusius pacientus yra labai menka. Nėra jokių duomenų apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, susijusias su atsitiktinai boliusu suleista didele doze, greita infuzija, kuri laikyta perdozavimu, arba didele kumuliacine doze. PURSUIT tyrimo metu buvo 9 pacientai, kuriems boliusu suleista arba sulašinta daugiau negu dvigubai didesnė už rekomenduojamą dozė arba kurie tyrėjų buvo įvertinti kaip suvartoję per didelę dozę. Nei vienam iš šių pacientų neatsirado stiprus kraujavimas, nors vienam pacientui, kuriam buvo atlikta VAŠO operacija, buvo vidutinio stiprumo kraujavimas. Nei vienam pacientui nebuvo intrakranijinio kraujavimo.

Eptifibatido perdozavimas gali sukelti kraujavimą. Dėl trumpo pusinio gyvavimo periodo ir greito klirenso eptifibatido veikimą galima sustabdyti nutraukus infuziją. Nors eptifibatidą galima šalinti dialize, jos poreikis yra mažai tikėtinas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antitrombozinis preparatas (trombocitų agregacijos inhibitoriai, neįskaitant heparino), ATC kodas – B01AC16.

Veikimo mechanizmas

Eptifibatidas yra sintetinis ciklinis heptapeptidas, turintis šešias amino rūgštis, įskaitant vieną cisteino amidą ir vieną merkaptopropionilio (desamincistenilio) liekaną, yra trombocitų agregacijos inhibitorius ir priklauso RGD (arginino-glicino-aspartato) grupės mimetikams.

Eptifibatidas laikinai slopina trombocitų agregaciją, kadangi neleidžia jungtis fibrinogenui, Vilebrando faktoriui ir kitiems adheziniams ligandams prie glikoproteino (GP) IIb/IIIa receptorių.

Farmakodinaminis poveikis

Eptifibatidas slopina trombocitų agregaciją tokiu nuo dozės ir koncentracijos priklausomu būdu, kokiu vyksta ex vivo trombocitų agregacija, kai veikia adenozino difosfatas (ADF) ir kiti agonistai, skatinantys trombocitų agregaciją. Suleidus į veną boliusu 180 mikrogramų/kg dozę, nedelsiant pastebimas eptifibatido poveikis. Toliau nuolatinės infuzijos būdu lašinant 2,0 mikrogramų/kg/min dozę, daugiau nei 80 % pacientų > 80 % slopinama ADF ex vivo sukelta trombocitų agregacija, esant fiziologinei kalcio koncentracijai.

Praėjus 4 valandoms po 2,0 mikrogramų/kg/min. infuzijos sustabdymo, lengvai atsistato trombocitų agregacija ir sunormalėja jų funkcija (> 50 % trombocitų agregacijos). Pacientų, sergančių nestabilia krūtinės angina ir miokardo infarktu be Q bangos, ADF sukeltos ex vivo trombocitų agregacijos matavimai esant fiziologinei kalcio koncentracijai (antikoaguliantas D-fenilalanil-L-propil-L-argino chlormetilketonas (FPACK) parodė, kad slopinimas priklauso nuo koncentracijos, kai IK50 (50 % inhibicinė koncentracija) yra apytikriai 550 ng/ml ir IK80 (80 % inhibicinė koncentracija) – apytikriai 1 100 ng/ml.

Duomenys apie trombocitų funkcijos slopinimą pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, yra riboti. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 – 50 ml/min.), 100 % slopinimas pasireiškė per 24 val. po 2 mikrogramų/kg/min. dozės pavartojimo. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), pavartojus 1 mikrogramo/kg/min. dozę, 80 % slopinimas pasireiškė daugiau kaip 80 % pacientų po 24 val.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

PURSUIT tyrimas

Pagrindinis nestabiliosios krūtinės anginos (NKA) ir miokardo infarkto be Q bangos (MIBQ) klinikinis tyrimas buvo PURSUIT. Šis tyrimas vyko 726 centruose, 27 šalyse, buvo dvigubai aklas, randomizuotas, kontroliuojamas placebu. Tyrime dalyvavo 10 948 pacientai, sergantys NA ar MIBQ. Tyrime galėjo dalyvauti tik pacientai, kurie patyrė širdies išemiją ramybės būsenoje (≥ 10 minučių) per pastarąsias 24 valandas ir buvo būdingi:

• arba ST segmentų pokyčiai: ST nusileidimas > 0,5 mm mažiau nei 30 minučių arba nuolatinis ST pakilimas > 0,5 mm, nereikalaujantis reperfuzinės terapijos ar trombolizinio preparato, T bangos inversija (> 1 mm),

• arba padidėjęs kreatininkinazės mioglobino frakcijos (KK-MB) aktyvumas.

Pacientai atsitiktiniu būdu vartojo arba placebą, arba eptifibatidą, kurio 180 mikrogramų/kg dozė buvo suleidžiama į veną boliusu, toliau infuzijos būdu buvo lašinama 2,0 mikrogramų/kg/min. dozė (180/2,0), arba 180 mikrogramų/kg dozė buvo suleidžiama į veną boliusu, toliau infuzijos būdu buvo lašinama 1,3 mikrogramų/kg/min. dozė (180/1,3).

Priklausomai nuo aplinkybių, vaistinis preparatas buvo lašinamas iki išrašymo iš ligoninės, iki vainikinių arterijų šuntavimui operacijos (VAŠO) pradžios arba net 72 valandas. Jei buvo taikoma PKI, eptifibatido infuzijos buvo tęsiamos dar 24 valandas po procedūros. Tokiu atveju bendra infuzijos trukmė galėjo būti net 96 valandos.

180/1,3 tyrimo šakoje gydymas buvo nutrauktas pagal protokolą, po išankstinės analizės nustačius, kad dvejose aktyvaus gydymo šakose yra vienoda kraujavimo tikimybė.

Pacientams buvo taikomi įprasti tyrime dalyvavusiam centrui tyrimo standartai. Todėl angiografijos, PKI ir VAŠO dažnis labai skyrėsi skirtinguose tyrimo centruose ir šalyse. Iš visų pacientų, dalyvavusių PURSUIT tyrime, eptifibatido terapijos metu 13 % buvo taikoma PKI, iš kurių 50 % buvo įstatyti intrakoronariniai stentai, 87 % buvo gydomi vaistiniais preparatais (eptifibatido infuzijų metu PKI neatlikta).

Didžioji dauguma pacientų vartojo acetilsalicilo rūgšties (75 – 325 mg vieną kartą per parą). Nefrakcionuotas heparinas buvo skiriamas intraveninėmis ar poodinėmis injekcijomis gydytojo nuožiūra, dažniausiai boliusu buvo suleidžiama į veną 5 000 VV dozė, toliau infuzijos būdu lašinama 1 000 VV/val. dozė. Buvo rekomenduojama palaikyti DATL – 50-70 sekundžių ribose. Iš viso 1 250 pacientams buvo atliekama PKI per 72 valandas po randomizacijos, šiuo atveju jiems buvo leidžiama į veną nefrakcionuoto heparino, kad aktyvintas krešėjimo laikas (AKL) būtų 300-350 sekundžių.

Pagrindinė vertinamoji tyrimo baigtis buvo mirtis dėl bet kokių priežasčių arba naujas miokardo infarktas (MI) (įvertintas Klinikinių atvejų komiteto) per 30 dienų nuo randomizacijos. MI galėjo būti besimptomis, su KK-MB aktyvumo padidėjimu arba nauja Q banga.

Palyginus su placebu, eptifibatido vartojimas pagal 180/2,0 schemą stipriai sumažino pagrindinės vertinamosios baigties atvejų skaičių (1 lentelė). Tai atitinka maždaug 15 atvejų, kurių išvengė 1 000 gydomų pacientų.

1 lentelė. Mirties atvejų dažnis/KAK nustatytas MI (“gydyti pagal randomizaciją” populiacijoje)

 ^a Pearson chi kvadrato testas, rodantis skirtumus tarp placebo ir eptifibatido

Pagrindinės vertinamosios baigties rezultatus labiausiai lėmė miokardo infarkto atvejai.

Vertinamosios baigties dažnio sumažėjimas eptifibatidą vartojančių pacientų tarpe buvo pastebėtas ankstyvoje gydymo stadijoje (per pirmąsias 72-96 valandas) ir šis sumažėjimas laikėsi 6 mėnesius, be jokio reikšmingo poveikio mirtingumui.

Pacientai, kuriems buvo naudingiausias gydymas eptifibatidu, buvo tie, kurie turėjo didžiausią besivystančio miokardo infarkto, atsirandančio per 3-4 dienas po ūminės krūtinės anginos, riziką. Remiantis epidemiologiniais duomenimis, didesnis širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnis buvo siejamas su tam tikrais faktoriais, pavyzdžiui:

• amžiumi;
• pagreitėjusiu širdies ritmu ar padidėjusiu kraujospūdžiu;
• nuolatiniais ar pasikartojančiais širdies išeminiais skausmais;
• ryškiais EKG pokyčiais (ypač ST-segmento pakitimais);
• padidėjusiu širdies fermentų ar žymeklių (pvz., KK-MB, troponino) aktyvumu;
• širdies nepakankamumu.

PURSUIT tyrimas buvo atliktas tuo metu, kai įprastas ūminių koronarinių sindromų gydymas buvo kitoks nei šiuo metu taikomas gydymas tienopiridinais ir įprastai naudojamais intrakoronariniais stentais.

ESPRIT tyrimas

ESPRIT (Trombocitų IIb/IIIa receptorių slopinimo stiprinimas, taikant eptifibatido terapiją) buvo dvigubai aklas, randomizuotas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas (n = 2 064), kurio metu buvo atliekama planinė PKI ir į širdies vainikinę arteriją įstatomas stentas.

Visiems pacientams taikyta standartinė įprastinė priežiūra, jie atsitiktiniu būdu paskirstyti į grupes, kurios vartojo placebą arba eptifibatidą (du kartus boliusu suleista 180 mikrogramų/kg dozė, toliau iki išrašymo iš ligoninės arba ne ilgiau kaip 18-24 valandas vaisto lašinta į veną).

Pirmasis boliusas į veną ir infuzija buvo pradėti tuo pat metu, iš karto prieš PKI procedūrą, antrasis boliusas į veną buvo suleistas praėjus 10 minučių po pirmojo. Infuzijos greitis buvo 2,0 migrogramai/kg/min. pacientams, kurių serumo kreatininas buvo ≤ 175 mikromolių/l arba 1,0  mikrogramas/kg/min., kurių serumo kreatininas buvo > 175 – 350 mikromolių/l.

Tyrimo šakoje, kurioje pacientai buvo gydomi eptifibatidu, beveik visi pacientai vartojo aspirino (99,7 %) ir 98,1 % – tienopiridinų (95,4 % klopidogrelio ir 2,7 % tiklopidino). PKI dieną, prieš kateterizaciją, 53,2 % pacientų vartojo tienopiridinų (klopidogrelio 52,7 %; tiklopidino 0,5 %) dažniausiai įsotinamąją dozę (300 mg ar daugiau). Šakoje, kurioje pacientai vartojo placebą, buvo panašiai (aspirino vartojo 99,7 % pacientų, klopidogrelio – 95,9 %, tiklopidino – 2,6 %).

ESPRIT tyrimo metu atliekant PKI heparinas buvo vartojamas supaprastintu metodu: pradžioje boliusu buvo suleidžiama 60 VV/kg dozė, kad AKL būtų 200-300 sekundžių. Pagrindinė klinikinio tyrimo vertinamoji baigtis buvo: mirtis (M), MI, skubi kraujagyslių revaskuliarizacija (SKR), pagerėjimas taikant antitrombozinį gydymą GP IIb/IIIa inhibitorių terapija (RT) per 48 randomizacijos valandas.

MI buvo nustatomas remiantis KK-MB laboratoriniais kriterijais. Šiai diagnozei patvirtinti per 24 valandas po PKI procedūros, turėjo būti nustatytos bent dvi KK-MB vertės ≥ 3 kartus viršijančios normos ribą, todėl diagnozės patvirtinimas KAK buvo nebūtinas. MI galėjo būti nustatytas KAK sprendimu pagal tyrėjo pranešimą.

Pagrindinės vertinamosios baigties analizė (keturios mirties priežasčių grupės, MI, skubi kraujagyslių revaskuliarizacija (SKR) ir trombo ištirpimas per 48 valandas) parodė 37 % santykinį ir 3,9 % absoliutų sumažėjimą eptifibatido grupėje (6,6 % atvejų, palyginti su 10,5 % atvejų, p = 0,0015). Pagrindinės vertinamosios baigties rezultatas daugiausia priklausė nuo fermentinio MI, nustatyto pagal ankstyvą širdies fermentų padidėjimą po PKI (80 iš 92 MI-ų placebo grupėje ir 47 iš 56 MI-ų eptifibatido grupėje), atvejų sumažėjimo. Klinikinė tokių fermentinių MI atvejų reikšmė iki šiol yra ginčytina.

Panašūs buvo ir 2 antraeilių vertinamųjų baigčių rezultatai, įvertinti per 30 dienų: trys mirties priežasčių grupės, MI ir SKR, bei daug stipresnė mirties ir MI kombinacija.

Vertinamosios baigties dažnio sumažėjimas pacientams, vartojantiems eptifibatidą, buvo pastebėtas ankstyvoje gydymo stadijoje. Per 1 metus nebuvo pastebėta, kad vėliau nauda būtų didesnė.

Kraujavimo laiko pailgėjimas

Eptifibatido injekcija į veną boliusu ir infuzijomis gali iki 5 kartų padidinti kraujavimo laiką. Šis padidėjimas yra laikinas, nutraukus infuziją, kraujavimo laikas sunormalėja maždaug per 6 (2-8) valandas. Jei vartojamas tik eptifibatidas, jis nedaro pastebimos įtakos protrombino laikui (PL) ar daliniam aktyvuotam tromboplastino laikui (DATL).

EARLY-ACS tyrimas

EARLY ACS (Ankstyvas glikoproteino IIb/IIIa slopinimas ūminio koronarinio sindromo be ST segmento pakilimo atveju) yra ankstyvo įprastinio eptifibatido vartojimo, palyginti su placebu (vėluojant laikinai vartoti eptifibatidą kateterizavimo laboratorijoje), kartu taikant antitrombozinį gydymą (ASR, NFH, bivalirudinu, fondaparinuksu ar mažos molekulinės masės heparinu), tyrimas, kuriame dalyvavo tiriamieji, kuriems nustatyta didelė ūminio koronarinio sindromo (ŪKS) be ST segmento pakilimo rizika. Praėjus 12-96 val. po tiriamojo vaistinio preparato pavartojimo, pacientams buvo taikyti invaziniai gydymo metodai. Pacientai galėjo būti gydomi vaistiniais preparatais, jiems galėjo būti atlikta vainikinės arterijos šuntavimo operacija (VAŠO) arba perkutaninė vainikinių arterijų intervencija (PKI). Kitaip nei patvirtintas dozavimas ES, tyrimo metu prieš infuziją buvo boliusu sušvirkšta dviguba tiriamojo vaistinio preparato dozė (antra dozė praėjus 10 minučių po pirmosios).

Ankstyvas įprastinis eptifibatido paskyrimas šios didelės ŪKS be ST segmento pakilimo rizikos grupės pacientams, kuriems buvo taikytas optimalus gydymas ir invaziniai gydymo būdai, nelėmė statistiškai reikšmingo jungtinės svarbiausios vertinamosios baigties (mirtingumas, MI, RI-UR ir krešulių ištirpimas per 96 valandas) sumažėjimo, palyginti su gydymo planais, pagal kuriuos buvo vėluojama laikinai vartoti eptifibatidą (9,3 % pacientų, kuriems eptifibatido skirta vartoti anksti, palyginti su 10,0 % pacientų, kuriems eptifibatido buvo skirta laikinai vėluojant, šansų santykis = 0,920, 95 % PI = 0,802-1,055, p = 0,234). Sunkus/gyvybei pavojingas kraujavimas pagal GUSTO pasireiškė nedažnai ir panašiu dažnumu abiejose gydymo grupėse (0,8 %). Vidutinio sunkumo ar sunkus/gyvybei pavojingas kraujavimas pagal GUSTO anksti įprastai vartojant eptifibatidą pasireiškė reikšmingai dažniau (7,4 %, palyginti su 5,0 % laikinai vėluojant skirti eptifibatido, p < 0,001). Pastebėti panašūs stipraus kraujavimo, naudojant TIMI kriterijus, skirtumai (118 [2,5 %] anksti įprastai vartojant eptifibatidą, palyginti su 83 [1,8 %] laikinai vėluojant skirti eptifibatido, p = 0,016).

Statistiškai reikšmingo palankaus poveikio anksti įprastai vartojant eptifibatidą pacientų, kurie buvo gydomi vaistiniais preparatais arba vaistinių preparatų vartojimo laikotarpiu prieš PKI arba VAŠO, pogrupyje nepastebėta.

Vėlesnė (angl. post hoc) EARLY ACS tyrimo duomenų apie rizikos ir naudos santykį sumažinus dozę pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, analizė yra negalutinė. Pagrindinės vertinamosios baigties reiškinių dažnis buvo 11,9 % pacientams, kurie vartojo mažesnę dozę (1 mikrogramas/kg/min.), palyginti su 11,2 % pacientams, kurie vartojo įprastą dozę (2 mikrogramai/kg/min.), kai eptifibatidas buvo skirimas vartoti anksčiau įprastu būdu (p = 0,81). Laikinai atidėjus eptifibatido vartojimą, pacientams, kurie vartojo mažesnę dozę, reiškinių dažnis buvo 10 %, palyginti su 11,5 % pacientams, kurie vartojo įprastą dozę (p = 0,61). Didelis kraujavimas pagal TIMI pasireiškė 2,7 % pacientų, kurie vartojo mažesnę dozę (1 mikrogramas/kg/min.), palyginti su 4,2 % pacientų, kurie vartojo įprastą dozę (2 mikrogramai/kg/min.), kai eptifibatidas buvo skirtas vartoti anksčiau įprastu būdu (p = 0,36). Laikinai atidėjus eptifibatido vartojimą, didelio kraujavimo pagal TIMI reiškinių pasireiškė 1,4 %, palyginti su 2,0 % pacientų, kurie vartojo atitinkamai mažesnę ir įprastą dozes (p = 0,54). Nebuvo jokių reikšmingų gausaus kraujavimo pagal GUSTO skirtumų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Eptifibatido farmakokinetika yra tiesinio pobūdžio ir proporcinga dozei, jei į veną boliusu suleidžiama 90-250 mikrogramų/kg dozė arba ji lašinama infuzijos būdu 0,5 –

3,0 mikrogramų/kg/min. greičiu. Kai pacientams, sergantiems išemine širdies liga, vaistinio preparato lašinama 2,0 mikrogramų/kg/min. greičiu, plazmoje nusistovi 1,5 –

2,2 mikrogramų/ml vidutinė pastovi eptifibatido koncentracija. Tokią koncentraciją plazmoje galima greitai pasiekti, jei prieš infuziją į veną boliusu suleidžiama 180 mikrogramų/kg dozė.

Pasiskirstymas

Apie 25 % eptifibatido jungiasi su žmogaus plazmos baltymais.

Biotransformacija

Toje pačioje populiacijoje vaisto pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka apytikriai 2,5 valandos, plazmos klirensas yra 55 – 80 ml/kg/val., o pasiskirstymo tūris apytikriai yra 185-260 ml/kg.

Eliminacija

Sveikiems tiriamiesiems vaisto šalinimas per inkstus atitiko maždaug 50 % bendro organizmo klirenso; apie 50 % viso kiekio išsiskiria nepakitusia forma. Pacientams, kuriems yra vidutinis ar sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 50 ml/min.), eptifibatido klirensas sumažėja maždaug 50 % ir nusistovėjusi plazmos koncentracija padidėja maždaug dvigubai.

Sąveika

Oficialių farmakokinetinės sąveikos tyrimų neatlikta. Tačiau populiacijos farmakokinetikos tyrimų metu farmakokinetinės eptifibatido ir tuo pat metu vartojamų vaistinių preparatų: amlodipino, atenololio, kaptoprilio, atropino, cefazolino, diazepamo, digoksino, diltiazemo, difenhidramino, enalaprilio, fentanilio, furozemido, heparino, lidokaino, lizinoprilio, metoprololio, midazolamo, morfino, nitratų, nifedipino ir varfarino sąveikos nenustatyta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Buvo atlikti toksikologiniai tyrimai su žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis vartojant eptifibatido vienkartines ir kartotines dozes, reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir triušiais, in vitro ir in vivo genetinio toksiškumo, dirginamojo poveikio, padidėjusio jautrumo ir antigeniškumo tyrimai. Nebuvo nustatytas joks nenumatytas šios farmakologinės medžiagos toksinis poveikis, panašūs duomenys buvo gauti klinikinių tyrimų metu, kai pagrindinis nepageidaujamas poveikis buvo kraujavimas. Eptifibatido genotoksinio poveikio nepastebėta.

Buvo atlikti teratogeniškumo tyrimai eptifibatidą lašinant į veną nuolatinės infuzijos būdu vaikingoms žiurkėms 72 mg/kg/per parą (tai maždaug 4 kartus didesnė nei maksimali rekomenduojama paros dozė žmogui, apskaičiuota pagal kūno paviršiaus plotą) ir vaikingoms triušių patelėms 36 mg/kg/per parą (tai maždaug 4 kartus didesnė nei maksimali rekomenduojama paros dozė žmogui, apskaičiuota pagal kūno paviršiaus plotą). Šių tyrimų duomenimis, eptifibatidas nesutrikdo vaisingumo bei nedaro žalos vaisiui. Reprodukcijos tyrimų su gyvūnų rūšimis, kurioms eptifibatidas sukelia panašų kaip žmogui farmakologinį poveikį, nėra. Taigi esami tyrimai nėra tinkami, vertinant eptifibatido toksiškumą reprodukcinei funkcijai (žr. 4.6 skyrių).

Ilgalaikių kancerogeninių eptifibatido poveikio tyrimų neatlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Citrinų rūgštis monohidratas

Natrio hidroksidas (pH sureguliuoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Eptifibatide Mylan nesuderinamas su furozemidu.

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl Eptifibatide Mylan negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas: 18 mėnesių.

Po praskiedimo:

Nustatyta, kad cheminiu ir fiziniu požiūriu tirpalas 25 °C ir 2 °C – 8 °C temperatūroje išlieka stabilus 24 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu, preparatas turi būti suvartotas nedelsiant, nebent praskiedimo metu jis buvo apsaugotas nuo mikrobinės taršos. Priešingu atveju už laikymo prieš vartojimą trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

Po pirmojo atidarymo: suvartoti nedelsiant.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Tačiau vartojimo metu Eptifibatide Mylan tirpalo saugoti nuo šviesos nereikia.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

100 ml I tipo skaidraus stiklo flakonas, užkimštas 20 mm pilkos bromobutilo gumos uždoriu, padengtu omniflex plus, ir uždengtas 20 mm rausvu apsauginiu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Fizinio ir cheminio suderinamumo tyrimai parodė, kad Eptifibatide Mylan galima leisti į veną su atropino sulfatu, dobutaminu, heparinu, lidokainu, meperidinu, metoprololiu, midazolamu, morfinu, nitroglicerinu, audinių plazminogeno aktyvatoriumi ar verapamiliu. Eptifibatide Mylan galima derinti su 0,9 % infuziniu natrio chlorido tirpalu ir su 5 % dekstrozės Normosol R tirpalu, kuriame yra arba nėra kalio chlorido. Tikslią sudėtį žr. Normosol R tirpalo preparato charakteristikų santraukoje.

Skirtas tik vienkartiniam vartojimui.

Fiziologiniai suderinamumo tyrimai buvo atlikti 0,2 mg/ml koncentracijai 96 valandas tirpalą laikant temperatūroje 2 °C – 8 °C ir 25 °C temperatūroje.

Prieš vartojimą reikia patikrinti flakono turinį. Vartoti draudžiama, jei yra kokių nors matomų dalelių ar spalvos pokyčių. Vartojimo metu Eptifibatide Mylan tirpalą saugoti nuo šviesos nebūtina.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.