Coxitor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Coxitor 60 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 60 mg etorikoksibo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

60 mg: 1,06 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu) 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė). 

60 mg tabletės:

Tamsiai žalios, apskritos, abipus išgaubtos, 6,5 mm skersmens plėvele dengtos tabletės. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Osteoartrito (OA), reumatoidinio artrito (RA), ankilozinio spondilito ir skausmo bei uždegimo dėl ūminio podagrinio artrito simptomų lengvinimas. 

Odontologinės operacijos sukelto vidutinio stiprumo skausmo trumpalaikis malšinimas.

Sprendimas skirti vartoti selektyvų COX‑2 inhibitorių turi būti paremtas konkretaus paciento bendrosios rizikos įvertinimu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Coxitor yra skirtas suaugusiesiems ir 16 metų arba vyresniems paaugliams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas 

Kadangi didėjant etorikoksibo dozei ir ilgėjant ekspozicijai gali didėti širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika, šio vaistinio preparato reikia vartoti įmanomai trumpiausią laiką ir mažiausią veiksmingą paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptomų lengvinimui ir organizmo reagavimą į gydymą (žr. 4.3, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Osteoartritas

Rekomenduojama dozė yra 30 mg vieną kartą per parą. Kai kuriems pacientams, kuriems simptomai mažėja nepakankamai, dozės padidinimas iki 60 mg vieną kartą per parą gali padidinti veiksmingumą. Jeigu gydomasis poveikis nesustiprėja, reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes.

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 90 mg vieną kartą per parą.

Ankilozinis spondilitas

Rekomenduojama dozė yra 90 mg vieną kartą per parą.

Esant ūminiam skausmui etorikoksibo turi būti vartojama tik ūminių simptomų laikotarpiu.

Ūminis podagrinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 120 mg vieną kartą per parą. Ūminio podagrinio artrito klinikinių tyrimų metu etorikoksibo buvo vartojama 8 paras.

Skausmas po odontologinės operacijos

Rekomenduojama dozė yra 90 mg vieną kartą per parą. Ją galima vartoti ne ilgiau kaip 3 paras. Kai kuriems pacientams po operacijos gali prireikti papildomo nuskausminimo.

Didesnės negu rekomenduojamosios kiekvienai indikacijai dozės arba neparodė papildomo veiksmingumo, arba nebuvo tirtos. Todėl:

Dozė OA simptomų lengvinimui turi neviršyti 60 mg dozės per parą.

Dozė RA ir ankilozinio spondilito simptomų lengvinimui turi neviršyti 90 mg per parą.

Dozė nuo ūminės podagros turi neviršyti 120 mg per parą ir turi būti vartojama daugiausia 8 gydymo paras.

Dozė ūminiam skausmui po odontologinės operacijos malšinti turi neviršyti 90 mg per parą ir turi būti vartojama daugiausia 3 paras.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia. Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, gydant senyvus pacientus reikia laikytis atsargumo (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (5 – 6 balai pagal Child-Pugh), nepaisant indikacijos, turi būti neviršijama 60 mg vieną kartą per parą dozė. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (7 – 9 balai pagal Child‑Pugh), nepaisant indikacijos, turi būti neviršijama 30 mg vieną kartą per parą dozė.

Klinikinės patirties gydant pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, yra nedaug, todėl patariama būti atsargiems. Klinikinės patirties gydant pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh rodmuo ≥ 10), nėra, todėl tokiems pacientams etorikoksibo skirti draudžiama (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kreatinino klirensas ³ 30 ml/min, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min, etorikoksibo vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Etorikoksibo negalima vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 16 metų paaugliams (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Coxitor yra skirtas vartoti per burną, jį galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Etorikoksibo vartojant nevalgius, vaistinio preparato veikimas gali prasidėti greičiau. Tai turi būti apgalvota, kai reikalingas greitas simptomų palengvinimas.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvi pepsinė opa arba aktyvus kraujavimas iš virškinimo trakto (VT).

Pacientai, kuriems buvo bronchų spazmas, ūminis rinitas, nosies polipų, angioneurozinė edema, dilgėlinė arba alerginio tipo reakcijų, pasireiškusių pavartojus acetilsalicilo rūgšties arba NVNU, įskaitant ir COX-2 (ciklooksigenazės-2) inhibitorius.

Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albumino koncentracija serume < 25 g/l arba ≥ 10 balų pagal Child-Pugh).

Apskaičiuotasis inkstų kreatinino klirensas < 30 ml/min.

Vaikai ir paaugliai iki 16 metų. 

Uždegiminė žarnų liga. 

Stazinis širdies nepakankamumas (II-IV klasės pagal NYHA).

Arterine hipertenzija sergantys pacientai, kuriems kraujospūdis yra pastoviai didesnis negu 140/90 mm Hg ir nėra pakankamai kontroliuojamas.

Nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujagyslių liga.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis virškinimo traktui

Etorikoksibu gydytiems pacientams pasitaikė viršutinio virškinimo trakto komplikacijų (perforacijų, opų ar kraujavimų [POK]). Kai kurios iš jų baigėsi mirtimi. 

Atsargumas patartinas gydant pacientus, kuriems yra didžiausia su NVNU vartojimu susijusių virškinimo trakto komplikacijų rizika, t. y. senyvus žmones, pacientus, kurie kartu vartoja bet kokio kito NVNU ar acetilsalicilo rūgšties, arba pacientus, kuriems yra buvusi virškinimo trakto liga, tokia, kaip išopėjimas arba VT kraujavimas.

Etorikoksibo o vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi (net mažomis dozėmis), nepageidaujamo poveikio virškinimo traktui (virškinimo trakto opų ar kitokių virškinimo trakto komplikacijų) rizika dar labiau padidėja. Saugumas virškinimo traktui reikšmingai nesiskyrė, kai ilgalaikiuose klinikiniuose tyrimuose buvo vartojama selektyvių COX-2 inhibitorių kartu su acetilsalicilo rūgštimi, palyginus su NVNU vartojimu kartu su acetilsalicilo rūgštimi (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Klinikiniai tyrimai rodo, kad selektyvių COX-2 inhibitorių vaistinių preparatų grupė gali būti susijusi su trombozinių reiškinių (ypač miokardo infarkto [MI] ir insulto) rizika, palyginti su placebu ir kai kuriais NVNU. Kadangi didinant etorikoksibo dozę ir ekspozicijos trukmę gali padidėti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, gydymas turi būti kiek įmanoma trumpesnis ir turi būti vartojama mažiausia veiksminga paros dozė. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptomų lengvinimui ir organizmo reakciją į gydymą (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientus, kuriems yra reikšmingų širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas), gydyti etorikoksibu galima tik atidžiai tai apsvarsčius (žr. 5.1 skyrių).

Selektyvūs COX‑2 inhibitoriai netinka vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies ir kraujagyslių tromboembolinių ligų profilaktikai, nes jie nesukelia antitrombocitinio poveikio. Dėl to antitrombocitinio gydymo nutraukti negalima (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Poveikis inkstams

Inkstų prostaglandinai gali atlikti kompensacinį vaidmenį palaikant inkstų perfuziją. Taigi, vartojant etorikoksibo, kai inkstų perfuzija pablogėjusi, gali formuotis mažiau prostaglandinų, dėl to dar labiau sumažėti inkstų kraujotaka, taigi ir sutrikti inkstų funkcija. Didžiausia tokios organizmo reakcijos rizika yra pacientams, kuriems iš anksčiau yra reikšmingas inkstų funkcijos sutrikimas, nekompensuotas širdies nepakankamumas ar cirozė. Turi būti apgalvota tokių pacientų inkstų funkcijos stebėsena.

Skysčių susilaikymas, edema ir hipertenzija

Etorikoksibą vartojantiems pacientams buvo nustatytas skysčio susilaikymas, edema ir hipertenzija. Visi nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant etorikoksibą, gali būti susiję su stazinio širdies nepakankamumo simptomų atsiradimu arba pasikartojimu. Informaciją apie etorikoksibo dozės ir atsako ryšį rasite 5.1 skyrių. Atsargumo priemonių reikia laikytis pacientams, kuriems yra buvęs širdies nepakankamumas, kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas arba hipertenzija, ir pacientams, kuriems iš anksčiau yra edema dėl kokios nors kitos priežasties. Jei šių pacientų būklė akivaizdžiai blogėja, reikia imtis tinkamų priemonių, įskaitant etorikoksibo vartojimo nutraukimą.

Etorikoksibas, ypač vartojamas didelėmis dozėmis, gali būti susijęs su dažnesne ir sunkesne hipertenzija, negu kai kurie kiti NVNU ir selektyvūs COX-2 inhibitoriai. Todėl, prieš pradedant gydyti etorikoksibu, reikia sureguliuoti kraujo spaudimą (žr. 4.3 skyrių) ir jo stebėjimui skirti ypatingą dėmesį gydymo etorikoksibu metu. Kraujo spaudimą reikia stebėti dvi savaites nuo gydymo pradžios ir reguliariai vėliau. Jei būna reikšmingų kraujo spaudimo padidėjimų, turi būti apgalvotas alternatyvus gydymą.

Poveikis kepenims

Gauta pranešimų apie alanino aminotransferazės (ALT) ir (arba) aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimą (tris ir daugiau kartų viršijančio viršutinę normos ribą) maždaug 1 % klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, kurie iki vienerių metų vartojo etorikoksibo po 30 mg, 60 mg ir 90 mg vieną kartą per parą.

Reikia stebėti pacientus, kuriems yra sutrikusią kepenų funkciją rodančių simptomų ir (arba) yra gautas nenormalus kepenų funkcijos tyrimas. Jeigu pasireiškia kepenų nepakankamumo požymiai arba jeigu yra aptikta nuolatinių kepenų funkcijos tyrimų pokyčių (tris kartus viršijančių viršutinę normos ribą), etorikoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Bendras

Jei gydymo metu sutrinka kurios nors minėtos paciento organų sistemos funkcija, reikia imtis atitinkamų priemonių ir apsvarstyti, ar nereikia nutraukti etorikoksibo vartojimo. Turi būti palaikoma tinkama medicininė priežiūra, jeigu etorikoksibo vartojama senyviems pacientams, taip pat pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų, kepenų ar širdies funkcija.

Reiklia laikytis atsargumo pradedant gydyti etorikoksibu pacientus, kurie yra netekę daug skysčio. Prieš pradedant gydyti etorikoksibu, patartina pacientams sunormalinti skysčio kiekį.

Gauta labai retų pranešimų apie su NVNU ir kai kurių selektyvių COX-2 inhibitorių vartojimu susijusių sunkių (kartais mirtinų) odos reakcijų, įskaitant eksfoliacinį dermatitą, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę, atvejus (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė pacientui yra didžiausia; daugeliu atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį gydymo mėnesį. Buvo pranešta apie sunkias padidėjusio jautrumo reakcijas, tokias, kaip anafilaksija ir angioneurozinė edema, etorikoksibo vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie selektyvūs COX-2 inhibitoriai yra susiję su didesne odos reakcijų rizika pacientams, kuriems anksčiau buvo alergija bet kuriam vaistiniam preparatui. Vos tik pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo, gleivinės pažeidimo ar kitiems padidėjusio jautrumo požymiams etorikoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Etorikoksibas gali maskuoti karščiavimą ir kitus uždegimo požymius.

Reikia laikytis atsargumo etorikoksibo vartojant kartu su varfarinu arba kitais geriamaisiais antikoaguliantais (žr. 4.5 skyrių).

Etorikoksibo, kaip ir bet kokio žinomo ciklooksigenazę (prostaglandinų sintezę) slopinančio vaistinio preparato, pastoti mėginančioms moterims vartoti nerekomenduojama (žr. 4.6, 5.1 ir 5.3 skyrius).

Coxitor tabletėse yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminės sąveikos

Geriamieji antikoaguliantai. Pastoviai gydomiems varfarinu asmenims vartojimas etorikoksibo po 120 mg per parą buvo susijęs su maždaug 13 % padidėjusiu protrombino laiku, apibūdinamu tarptautiniu normalizuotu santykiu (INR, International Normalised Ratio). Dėl to geriamųjų antikoaguliantų vartojantiems pacientams reikia sekti jų protrombino laiką, apibūdinamą INR, ypač per pirmąsias kelias dienas, kai pradėjus gydymą etorikoksibu arba pakeitus jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Diuretikai, AKF inhibitoriai ir angiotenzino II antagonistai. NVNU gali mažinti diuretikų ir kitų antihipertenzinių vaistų veiksmingumą. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi (pvz., skysčio netekę pacientai arba senyvi pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi), AKF inhibitoriaus arba angiotenzino II antagonisto vartojimas kartu su ciklooksigenazę slopinančia medžiaga gali sukelti tolesnį inkstų funkcijos blogėjimą, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą, kuris paprastai yra laikinas. Šią sąveiką reikia turėti omenyje pacientams, vartojantiems etorikoksibo kartu su AKF inhibitoriais arba angiotenzino II antagonistais. Taigi, tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientas turi būti pakankamai hidruotas ir turi būti apgalvotas inkstų funkcijos sekimas po sudėtinio gydymo pradžios ir periodiškai po to.

Acetilsalicilo rūgštis. Tyrimo su sveikais žmonėmis metu, etorikoksibas, vartojamas po 120 mg vieną kartą per parą, nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, nedarė įtakos acetilsalicilo rūgšties (po 81 mg vieną kartą per parą) antitrombocitiniam aktyvumui. Etorikoksibo galima vartoti kartu su acetilsalicilo rūgšties dozėmis, skiriamomis širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai (mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis). Vis dėlto, kai maža acetilsalicilo rūgšties dozė vartojama kartu su etorikoksibu, gali padažnėti VT opų ar kitų komplikacijų, palyginus su vieno etorikoksibo vartojimu. Etorikoksibo nerekomenduojama vartoti kartu su didesnėmis negu širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai vartojamomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis ar kitais NVNU (žr. 5.1 ir 4.4 skyrius).

Ciklosporinas ir takrolimuzas. Nors šių vaistinių preparatų sąveika su etorikoksibu netirta, jų vartojimas kartu su bet kuriuo NVNU gali didinti ciklosporino ar takrolimuzo toksinį poveikį inkstams. Etorikoksibo vartojant kartu su bet kuriuo minėtu vaistiniu preparatu reikia stebėti inkstų veiklą.

Farmakokinetinės sąveikos

Etorikoksibo įtaka kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai

Litis. NVNU mažina ličio išskyrimą pro inkstus, todėl ličio kiekis kraujo plazmoje padidėja. Jeigu būtina, reikia atidžiai stebėti ličio kiekį kraujyje ir koreguoti ličio dozę, kol vartojamas toks derinys ir kai NVNU vartojimas yra nutraukiamas.

Metotreksatas. Dviejų klinikinių tyrimų metu buvo tirtas po 60 mg, 90 mg ar 120 mg vieną kartą per parą 7 paras vartoto etorikoksibo poveikis pacientams, kurie dėl reumatoidinio artrito kartą per savaitę vartojo nuo 7,5 mg iki 20 mg metotreksato dozes. Etorikoksibas, vartotas po 60 mg ir 90 mg, nedarė poveikio metotreksato koncentracijoms plazmoje ar inkstų klirensui. Vieno tyrimo metu etorikoksibas, vartojamas po 120 mg, metotreksato koncentracijai plazmoje ar inkstų klirensui įtakos nedarė, tačiau kito tyrimo metu, 120 mg etorikoksibo 28 % padidino metotreksato koncentracijas plazmoje ir 13 % sumažino metotreksato inkstų klirensą. Metotreksato vartojant kartu su etorikoksibu rekomenduojama tinkamai stebėti, ar nepasireiškia su metotreksato vartojimu susijęs toksinis poveikis.

Geriamieji kontraceptikai. 60 mg etorikoksibo vartojant 21 parą kartu su geriamuoju kontraceptiku, kuriame yra 35 mikrogramai etinilestradiolio (EE) ir nuo 0,5 mg iki 1 mg noretindrono, esant EE pusiausvyrinei apykaitai, jo AUC_0-24val. padidėjo 37 %. 120 mg etorikoksibo dozę vartojant su tuo pačiu geriamuoju kontraceptiku kartu arba po 12 valandų pertraukos, esant EE pusiausvyrinei apykaitai, jo AUC_0-24val. padidėjo nuo 50 % iki 60 %. Šį EE koncentracijos padidėjimą reikia turėti omenyje parenkant tinkamą kontraceptiką vartoti kartu su etorikoksibu. Padidėjus EE ekspozicijai, gali padažnėti su geriamaisiais kontraceptikais susijusių nepageidaujamų reiškinių (pvz., venų tromboembolijos reiškinių rizikos grupės moterims) atvejai.

Pakeičiamoji hormonų terapija (PHT). 120 mg etorikoksibo vartojus 28 paras kartu su pakeičiamąja hormonų terapija konjuguotais estrogenais (PREMARIN^TM 0,625 mg), esant nekonjuguoto estrono, ekvilino ir 17-beta-estradiolio pusiausvyrinei apykaitai, jų AUC_0-24val. padidėjo atitinkamai 41 %, 76 % ir 22 %. Rekomenduojamų etorikoksibo dozių (30 mg, 60 mg ir 90 mg) poveikis, jo vartojant pastoviai, netirtas. 120 mg etorikoksibo poveikis šių estrogenininių PREMARIN sudedamųjų dalių ekspozicijai (AUC_0-24val.) buvo mažesnis daugiau kaip du kartus, lyginant su poveikiu, pastebėtu vartojant vieno PREMARIN ir jo dozę padidinus nuo 0,625 mg iki 1,25 mg. Šių padidėjimų klinikinė reikšmė nežinoma, didesnių PREMARIN dozių vartojimas kartu su etorikoksibu netirtas. Parenkant pomenopauzinę hormonų terapiją vartoti kartu su etorikoksibu reikia turėti omenyje šiuos estrogenų koncentracijos padidėjimus, nes padidėjusi estrogenų ekspozicija galėtų padidinti su PHT susijusių nepageidaujamų reiškinių riziką.

Prednizonas (prednizolonas). Vaistinių preparatų sąveikos tyrimų metu etorikoksibas kliniškai svarbaus poveikio prednizono (prednizolono) farmakokinetikai nedarė.

Digoksinas. Sveikiems savanoriams etorikoksibo vartojimas po 120 mg vieną kartą per parą 10 parų esant dioksino pusiausvyrinei apykaitai nekeitė digoksino AUC_0-24val. ar šalinimo pro inkstus. Digoksino C_max padidėjo maždaug 33 %. Daugumai pacientų tai neturi reikšmės. Vis dėlto pacientus, kuriems yra didelė digoksino toksinio poveikio rizika, reikia atidžiai stebėti dėl šio poveikio, jeigu etorikoksibo vartojama kartu su digoksinu.

Etorikoksibo poveikis vaistiniams preparatams, kuriuos metabolizuoja sulfotransferazės

Etorikoksibas slopina žmogaus sulfotransferazių, ypač SULT1E1, aktyvumą ir buvo įrodyta, kad didina etinilestradiolio koncentracijas kraujo plazmoje. Kadangi šiuo metu trūksta žinių apie daugybinių sulfotransferazių poveikį ir jų klinikinė reikšmė daugeliui vaistinių preparatų vis dar tiriama, reikalinga laikytis atsargumo etorikoksibo vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriuos pirmiausiai metabolizuoja žmogaus sulfotransferazės (pvz., geriamuoju salbutamoliu ir minoksidiliu).

Etorikoksibo poveikis vaistiniams preparatams, kuriuos metabolizuoja CYP izofermentai

Remiantis in vitro tyrimais, nesitikima, kad etorikoksibas slopins citochromus P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ar 3A4. Tyrimo su sveikais savanoriais metu kasdieninis 120 mg etorikoksibo vartojimas nepaveikė kepenų CYP3A4 aktyvumo, įvertinto eritromicino kvėpavimo testu.

Kitų vaistinių preparatų poveikis etorikoksibo farmakokinetikai

Pagrindinis etorikoksibo metabolizmo kelias priklauso nuo CYP fermentų. Manoma, kad in vivo metabolizuojant etorikoksibą dalyvauja CYP3A4. In vitro tyrimais nustatyta, kad CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ir CYP2C19 taip pat gali katalizuoti pagrindinį metabolizmo kelią, bet jų kiekybinis vaidmuo in vivo netirtas.

Ketokonazolas. Stiprus CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas, skiriamas sveikiems savanoriams po 400 mg vieną kartą per parą 11 parų, kliniškai svarbaus poveikio vienkartinės 60 mg etorikoksibo dozės farmakokinetikai nedarė (AUC padidėjo 43 %).

Vorikonazolas ir mikonazolas. Kartu su etorikoksibu vartojant stiprius CYP3A4 inhibitorius, geriamąjį vorikonazolą arba lokaliai vartojamą mikonazolo burnos gelį, šiek tiek padidėjo etorikoksibo ekspozicija, tačiau remiantis paskelbtais duomenimis tai nelaikoma kliniškai reikšminga.

Rifampicinas. Etorikoksibo vartojant kartu su stipriu CYP fermentų induktoriumi rifampicinu, etorikoksibo koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjo 65 %. Dėl šios sąveikos, etorikoksibo vartojant kartu su rifampicinu, gali atsinaujinti simptomai. Nors, atsižvelgiant į šiuos duomenis, galima būtų didinti dozę, tačiau didesnės negu kiekvienai indikacijai išvardytos etorikoksibo dozės vartojimas kartu su rifampicinu nebuvo tirtas, todėl tai yra nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Antacidiniai vaistiniai preparatai. Antacidiniai vaistiniai preparatai neveikia etorikoksibo farmakokinetikos kliniškai reikšmingu lygiu.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie etorikoksibo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika nėščioms moterims nežinoma. Etorikoksibas, kaip ir kiti prostaglandinų sintezę slopinantys vaistiniai preparatai, paskutiniuoju nėštumo trimestru gali slopinti gimdos susitraukimus ir sukelti priešlaikinį arterinio latako (ductus arteriosus) užsidarymą. Etorikoksibo vartoti nėštumo metu draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Jei gydymo metu moteris tampa nėščia, etorikoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Žindymas

Nežinoma, ar etorikoksibas išskiriamas į moters pieną. Etorikoksibas išskiriamas į žindamų žiurkių pieną. Etorikoksibo vartojančioms moterims žindyti negalima (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Vaisingumas

Etorikoksibo, kaip ir bet kokių veikliųjų medžiagų, kurios slopina COX-2, mėginančioms pastoti moterims vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientai, kuriems vartojant etorikoksibo pasireiškia svaigulys, svaigimas (vertigo) ar mieguistumas, turi atsisakyti vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių tyrimų metu etorikoksibo saugumas buvo įvertintas 7152 asmenims, įskaitant 4614 pacientus, sergančius osteoartritu (OA), reumatoidiniu artritu (RA), lėtiniu nugaros skausmu arba ankiloziniu spondilitu (maždaug 600 OA ar RA sergančių pacientų gydyti vienerius metus ir ilgiau). 

Klinikinių tyrimų metu OA ir RA sergantiems pacientams, etorikoksibą vartojusiems vienerius metus ir ilgiau, nepageidaujamų reiškinių charakteristika buvo panaši.

Ūminio podagrinio artrito klinikinio tyrimo metu pacientai buvo gydyti 120 mg etorikoksibo vieną kartą per parą aštuonias paras. Šio tyrimo metu patirtų nepageidaujamų reiškinių charakteristika apskritai buvo panaši į nepageidaujamų reiškinių, nustatytų jungtinių OA, RA ir lėtinio nugaros skausmo tyrimų metu.

Saugumo širdies ir kraujagyslių sistemai baigčių nustatymo programoje, trijų aktyviu palyginamuoju vaistiniu preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų jungtiniais duomenimis, 17 412 OA arba RA sergančių pacientų buvo gydyti etorikoksibu (60 mg ar 90 mg doze) vidutiniškai maždaug 18 mėnesių. Saugumo duomenys ir detalės iš šios programos yra pateikti 5.1 skyriuje.

Ūminio pooperacinio dantų skausmo klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 614 etorikoksibu (90 mg ar 120 mg) gydytų pacientų, metu nepageidaujamų reiškinių charakteristika paprastai buvo panašus į nepageidaujamų reiškinių charakteristiką, nustatytą jungtinių OA, RA ir lėtinio nugaros skausmo tyrimų metu.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktas nepageidaujamas poveikis OA, RA, lėtiniu nugaros skausmu ar ankiloziniu spondilitu sirgusiems pacientams, kurie iki 12 savaičių vartojo 30 mg, 60 mg arba 90 mg etorikoksibo, neviršijant rekomenduojamos dozės, klinikinių tyrimų metu, MEDAL Programos klinikinių tyrimų, trukusių iki 3,5 metų, metu, trumpalaikių (iki 7 parų) ūminio skausmo tyrimų metu arba vaistinį preparatą pateikus į rinką, buvo pastebėtas dažniau, negu pacientams kurie vartojo placebą, (žr. 1 lentelę).

1 lentelė

Apie toliau pateiktus buvo pranešta vartojant NVNU ir jų negalima paneigti etorikoksibui: toksinis poveikis inkstams, įskaitant intersticinį nefritą ir nefrozinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu vienkartinės iki 500 mg etorikoksibo dozės ir kartotinės iki 150 mg per parą 21 parą etorikoksibo dozės reikšmingo toksinio poveikio nedarė. Gauta pranešimų apie etorikoksibo ūminio perdozavimo atvejus, nors daugumoje jų apie nepageidaujamą patirtį nepranešta. Dažniausiai stebėti nepageidaujami atsitikimai atitiko žinomas etorikoksibo saugumo charakteristiką (pvz., nepageidaujami virškinimo trakto, širdies ar inkstų reiškiniai).

Perdozavus tikslinga taikyti įprastines bendrąsias palaikomąsias priemones, pavyzdžiui, šalinti neabsorbuotą medžiagą iš VT, taikyti klinikinį stebėjimą ir prireikus pradėti palaikomąjį gydymą. 

Hemodialize etorikoksibo pašalinti neįmanoma. Ar jį įmanoma pašalinti taikant peritoninę dializę, nežinoma. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – priešuždegiminiai ir priešreumatiniai vaistiniai preparatai, ne steroidai, koksibai, ATC kodas – M01 AH05.

Veikimo mechanizmas

Per burną vartojamas etorikoksibas klinikinių dozių intervale yra selektyvus ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibitorius.

Klinikinių farmakologijos tyrimų metu etorikoksibas, vartojamas iki 150 mg per parą dozėmis, priklausomai nuo dozės, slopino COX-2, bet neslopino COX-1. Etorikoksibas neslopino skrandžio prostaglandinų sintezės ir neveikė trombocitų funkcijos.

Ciklooksigenazė yra atsakinga už prostaglandinų gamybą. Nustatytos dvi ciklooksigenazės izoformos – COX-1 ir COX-2. Įrodyta, kad COX-2 izoformą indukuoja uždegimą skatinantys dirgikliai, ir yra daroma prielaida, kad visų pirma ji yra atsakinga už prostanoidinių skausmo, uždegimo ir karščiavimo mediatorių sintezę. Be to, COX-2 dalyvauja ovuliacijoje, implantacijoje ir arterinio latako (ductus arteriosus) užsidaryme, inkstų funkcijos reguliavime ir centrinės nervų sistemos funkcijose (karščiavimo indukcija, skausmo suvokimas ir pažinimo funkcija). Ji taip pat gali daryti įtaką opų gijimui. COX-2 nustatyta audinyje aplink skrandžio opas žmonėms, bet jos tiesioginis jos ryšys su opų gijimu nenustatytas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas 

Osteoartritu (OA) sergantiems pacientams vartojant 60 mg etorikoksibo vieną kartą per parą, reikšmingai sumažėjo skausmas ir pagerėjo paciento ligos būklės įvertinimas. Šis palankus poveikis buvo pastebėtas jau antrąją gydymo parą ir išsilaikė iki 52 savaičių. Tyrimais įrodyta, kad 30 mg etorikoksibo vieną kartą per parą veiksmingumas daugiau kaip 12 savaičių buvo didesnis negu placebo (vertinant panašiai kaip ir aukščiau paminėtuose tyrimuose). Dozės diapazono tyrimo metu nustatyta, kad vartojant 6 gydymo savaites 60 mg dozę pagerėjimas buvo reikšmingai didesnis visų 3 pagrindinių vertinamųjų baigčių atveju, palyginti su 30 mg doze. 30 mg dozė rankų osteoartrito atveju netirta.

Reumatoidiniu artritu (RA) sergantiems pacientams vartojant 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą reikšmingai pagerėjo skausmo, uždegimo ir judrumo rodikliai. Šis palankus poveikis išsilaikė per visą daugiau kaip 12 savaičių trukmės gydymo laikotarpį.

Per aštuonias paras etorikoksibas, vartojamas po 120 mg vieną kartą per parą, sumažino sąnarių skausmą ir uždegimą pacientams, kenčiantiems dėl vidutinio ir stipraus skausmo ūminio podagrinio artrito priepuolio metu, panašiai kaip indometacinas, vartojamas po 50 mg tris kartus parą. Pradėjus gydymą jau po 4 valandų pastebėtas skausmo palengvėjimas.

Ankiloziniu spondilitu sergantiems pacientams, vartojusiems 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą, reikšmingai sumažėjo nugaros skausmas, uždegimas, sustingimas ir pagerėjo funkcija. Etorikoksibo palankus klinikinis poveikis buvo pastebėtas anksčiausiai antrąją gydymo parą nuo gydymo pradžios ir išsilaikė visą 52 savaičių gydymo laikotarpį.

Klinikiniame pooperacinio dantų skausmo įvertinimo tyrime ne ilgiau kaip 3 paras buvo vartojama 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą. Pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą skausmas buvo vidutinio stiprumo, pogrupėje 90 mg etorikoksibo analgezinis poveikis buvo panašus, kaip ir 600 mg ibuprofeno (16,11 ir 16,39; P = 0,722), ir didesnis už paracetamolio derinio su kodeinu 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) bei placebo (6,84; P < 0,001) poveikį, išmatuotą kaip visiškas skausmo numalšinimas per pirmąsias 6 valandas (TOPAR6). Pacientų, kuriems per pirmąsias 24 valandas po dozės prireikė papildomai vartoti vaistinio preparato, dalis 90 mg etorikoksibo grupėje buvo 40,8 %, 600 mg ibuprofeno 9kas 6 val) – 25,5 %, 600 mg/60 mg paracetamolio / kodeino (kas 6 val) – 46,7 %, o placebo – 76,2 %. Šio tyrimo metu 90 mg etorikoksibo veikimo pradžios (juntamas skausmo sumažėjimas) mediana buvo 28 minutės po dozės pavartojimo.

Saugumas 

Tarptautinė ilgalaikė artrito gydymo etorikoksibu ir diklofenaku programa (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) program) (toliau – MEDAL)

MEDAL programa buvo trijų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, aktyviu palyginamuoju vaistiniu preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų (MEDAL, EDGE II ir EDGE) jungtinių duomenų iš anksto planuota Saugumo širdies ir kraujagyslių sistemai baigčių programa (Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Program).

MEDAL klinikinis tyrimas buvo vertinamoji baigtis, paskatinusi Širdies ir kraujagyslių sistemos baigčių tyrimą (CV Outcomes study), kuriame dalyvavo 17 804 OA ir 5 700 RA sergančių pacientų, gydytų 60 mg (OA) arba 90 mg (OA ir RA) etorikoksibo arba 150 mg diklofenako paros doze vidutiniškai 20,3 mėnesio (ilgiausiai 42,3 mėnesio, mediana 21,3 mėnesio). Šiame tyrime buvo registruojami tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai ir gydymo nutraukimai dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio.

Klinikiniuose tyrimuose EDGE ir EDGE II buvo palygintas etorikoksibo ir diklofenako toleravimas virškinimo trakte. Tyrime EDGE dalyvavo 7 111 OA sergančių pacientų, gydytų 90 mg etorikoksibo paros doze (1,5 karto didesne doze, negu rekomenduojama OA gydymui) arba 150 mg diklofenako paros doze vidutiniškai 9,1 mėnesio (ilgiausiai 16,6 mėnesio, mediana 11,4 mėnesio). Tyrime EDGE II dalyvavo 4 086 RA sergantys pacientai, gydyti 90 mg etorikoksibo paros doze arba 150 mg diklofenako paros doze vidutiniškai 19,2 mėnesio (ilgiausiai 33,1 mėnesio, mediana 24 mėnesiai).

Jungtinėje MEDAL programoje 34 701 OA arba RA sergantis pacientas buvo gydytas vidutiniškai 17,9 mėnesio (ilgiausiai 42,3 mėnesio, mediana 16,3 mėnesio), o maždaug 12 800 pacientų buvo gydomi ilgiau kaip 24 mėnesius. Į programą įtrauktiems pacientams prieš pradedant tyrimą jau buvo įvairių virškinimo trakto bei širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos faktorių. Į tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, neseniai sirgę miokardo infarktu, operuoti dėl vainikinių arterijų šuntavimo ar perkutaninės intervencijos į vainikines arterijas likus mažiau kaip 6 mėnesiams iki įtraukimo į tyrimą. Šių tyrimų metu buvo leista vartoti skrandį apsaugančių vaistinių preparatų ar mažų acetilsalicilo rūgšties dozių.

Bendrasis saugumas

Pagal širdies ir kraujagyslių sistemos trombozinių reiškinių dažnį tarp etorikoksibo ir diklofenako reikšmingų skirtumų nebuvo. Vartojant etorikoksibą buvo dažniau pastebėta nepageidaujamų širdies ir inkstų reiškinių, negu vartojant diklofenaką, Šis poveikis priklausė nuo dozės (konkrečius rezultatus žiūrėkite toliau). Nepageidaujamų virškinimo trakto ir kepenų reiškinių reikšmingai dažniau pastebėta vartojusiems diklofenaką, negu etorikoksibą. Klinikinių tyrimų EDGE ir EDGE II metu pastebėtų nepageidaujamų atsitikimų dažnis ir MEDAL klinikinio tyrimo metu sunkiais laikytų arba gydymo nutraukimą sąlygojusių nepageidaujamų atsitikimų dažnis buvo didesnis vartojusiems etorikoksibo, lyginant su vartojusiais diklofenaką.

Širdies ir kraujagyslių sistemos saugumo rezultatai

Patvirtintų sunkių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių sistemos trombozinių reiškinių (susidedančių iš širdies, smegenų kraujagyslių ir periferinių kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių) dažniai etorikoksibo ir diklofenako grupėse buvo panašūs, apibendrinti duomenys pateikti lentelėje žemiau. Statistiškai reikšmingo trombozinių reiškinių dažnių skirtumo tarp etorikoksibo ir diklofenako visuose analizuotuose pogrupiuose, įskaitant pacientų kategorijas pagal riziką širdies ir kraujagyslių sistemai, buvusiai prieš pradedant tyrimą, nebuvo. Vertinamos atskirai, patvirtintų širdies ir kraujagyslių sistemos sunkių nepageidaujamų trombozinių reiškinių santykinės rizikos 60 mg ar 90 mg etorikoksibo dozei, palyginti su 150 mg diklofenako doze, buvo panašios.

Mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių sistemos priežasčių, kaip ir bendrasis mirtingumas, etorikoksibo ir diklofenako gydymo grupėse buvo panašus.

Širdies ir inkstų reiškiniai

Maždaug 50 % pacientų, įtrauktų į MEDAL klinikinį tyrimą, prieš pradedant jį sirgo arterine hipertenzija. Klinikinio tyrimo metu gydymo nutraukimo dėl su padidėjusiu kraujospūdžiu susijusių nepageidaujamų reiškinių dažnis etorikoksibo grupėje buvo statistiškai reikšmingai didesnis, lyginant su diklofenako grupe. Stazinio širdies nepakankamumo nepageidaujami reiškiniai (gydymo nutraukimai ir sunkūs reiškiniai), vartojant 60 mg etorikoksibo dozę ar 150 mg diklofenako dozę, pasireiškė panašiai dažnai, bet buvo dažnesni vartojusiems 90 mg etorikoksibo dozę, lyginant su 150 mg diklofenako doze (statistiškai reikšminga MEDAL OA grupėje palyginus 90 mg etorikoksibo dozės ir 150 mg diklofenako dozės vartojimą). Patvirtintų naujų stazinio širdies nepakankamumo nepageidaujamų reiškinių, kurie buvo sunkūs ir dėl jų reikėjo pacientą hospitalizuoti arba kreiptis į skubios pagalbos skyrių, dažnis buvo nereikšmingai didesnis vartojusiems etorikoksibą, negu vartojusiems 150 mg diklofenako dozę, ir tai priklausė nuo dozės. Gydymą nutraukti dėl su edema susijusių nepageidaujamų reiškinių reikėjo dažniau vartojusiems etorikoksibą, negu vartojusiems 150 mg diklofenako dozę, šis poveikis priklausė nuo dozės (statistiškai reikšminga vartojusiems 90 mg, bet ne 60 mg etorikoksibo dozę).

Širdies ir inkstų reiškinių rezultatai, gauti tyrimų EDGE ir EDGE II metu, atitiko aprašytuosius MEDAL klinikiniame tyrime 

Atskirų MEDAL programos klinikinių tyrimų metu vartojant 60 mg ar 90 mg etorikoksibo dozę, absoliutus nutraukimo dažnis bet kurioje gydymo grupėje buvo iki 2,6 % dėl hipertenzijos, iki 1,9 % dėl edemos ir iki 1,1 % dėl stazinio širdies nepakankamumo; gydymą nutraukti reikėdavo dažniau vartojusiems 90 mg etorikoksibo dozę, negu vartojusiems 60 mg dozę.

MEDAL programos toleravimo virškinimo trakte rezultatai

Gydymo nutraukimo dėl bet kokių klinikinių virškinimo trakto nepageidaujamų reiškinių, pvz., nevirškinimo, pilvo skausmo, opų, dažnis kiekviename iš trijų MEDAL programos klinikinių tyrimų etorikoksibo grupėse buvo reikšmingai mažesnis, lyginant su diklofenako grupėmis. Gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų klinikinių virškinimo trakto reiškinių dažnis per vieną šimtą paciento metų viso klinikinio tyrimo metu buvo: 3,23 etorikoksibui ir 4,96 diklofenakui MEDAL klinikinio tyrimo metu, 9,12 etorikoksibui ir 12,28 diklofenakui EDGE klinikinio tyrimo metu ir 3,71 etorikoksibui ir 4,81 diklofenakui EDGE II klinikinio tyrimo metu.

MEDAL programos saugumo virškinimo traktui rezultatai

Bendri viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujami reiškiniai buvo apibūdinti kaip perforacijos, opos ir kraujavimai. Iš bendrų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių išskirtas pogrupis komplikuotų nepageidaujamų reiškinių, į kurį buvo įtrauktos perforacijos, obstrukcijos ir komplikuotas kraujavimas. Į viršutinės virškinimo trakto dalies nekomplikuotų nepageidaujamų reiškinių pogrupį buvo įtrauktas kraujavimas be komplikacijų ir opos be komplikacijų. Bendrų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių reikšmingai mažiau pastebėta etorikoksibo grupėje, negu diklofenako grupėje. Tarp etorikoksibo ir diklofenako sukeltų komplikuotų reiškinių dažnio reikšmingo skirtumo nebuvo. Viršutinės virškinimo trakto dalies kraujavimo reiškinių (sudėjus komplikuotus ir nekomplikuotus) pogrupyje reikšmingo skirtumo tarp etorikoksibo ir diklofenako nebuvo. Etorikoksibo nauda, lyginant su diklofenaku, viršutinei virškinimo trakto daliai nebuvo statistiškai reikšminga pacientams, kartu vartojusiems mažą acetilsalicilo rūgšties dozę (maždaug 33 % pacientų). 

Patvirtintų komplikuotų ir nekomplikuotų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių (perforacijų, opų ir kraujavimo (POK)) dažnis per vieną šimtą paciento metų buvo 0,67 (95 % PI 0,57; 0,77) etorikoksibui ir 0,97 (95 % PI 0,85; 1,10) diklofenakui, sąlygojantys 0,69 (95 % PI 0,57; 0,83) santykinę riziką.

Buvo įvertintas patvirtintų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių dažnis senyviems pacientams ir pastebėta, kad reiškinių dažnis per vieną šimtą paciento metų labiausiai sumažėja 75 metų ir vyresniems pacientams ir yra 1,35 (95 % PI 0,94; 1,87) etorikoksibui bei 2,78 (95 % PI 2,14; 3,56) diklofenakui.

Patvirtintų apatinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų klinikinių reiškinių (plonojo arba storojo žarnyno perforacija, obstrukcija arba kraujavimas (POK)) dažnis tarp etorikoksibo ir diklofenako grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

MEDAL programos kepenų saugumo rezultatai

Etorikoksibas buvo susijęs su statistiškai reikšmingai mažesniu gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų su kepenimis susijusių nepageidaujamų atsitikimų dažniu, lyginant su diklofenaku. Jungtinėje MEDAL programoje 0,3 % etorikoksibą vartojusių pacientų ir 2,7 % diklofenaką vartojusių pacientų gydymą nutraukė dėl su kepenimis susijusių nepageidaujamų atsitikimų. Dažnis per vieną šimtą paciento metų buvo 0,22 etorikoksibui ir 1,84 diklofenakui (p dydis < 0,001 etorikoksibui, lyginant su diklofenaku). Vis dėlto dauguma nepageidaujamų atsitikimų dėl kepenų MEDAL programos metu buvo nesunkūs.

Papildomi saugumo dėl širdies ir kraujagyslių sistemos trombozių duomenys

Klinikinių tyrimų, išskyrus MEDAL tyrimus, metu apie 3100 pacientų 12 savaičių ir ilgiau buvo gydyti ≥ 60 mg etorikoksibo doze per parą. Pastebimo patvirtintų sunkių trombozinių širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnio skirtumo pacientams, vartojusiems ≥ 60 mg etorikoksibo, placebą arba ne naprokseno NVNU nebuvo. Vis dėlto šių reiškinių dažnis buvo didesnis pacientams, vartojusiems etorikoksibą, lyginant su pacientais, vartojusiais 500 mg naprokseno du kartus per parą dozę. COX-1 slopinančių NVNU ir COX-2 selektyvių inhibitorių antitrombocitinio aktyvumo skirtumas gali būti kliniškai reikšmingas pacientams, kuriems yra tromboembolinių reiškinių rizika. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai mažina sisteminio (ir todėl galimai endotelinio) prostaciklino formavimąsi, neveikdami trombocitų tromboksano. Šių pastebėjimų klinikinė reikšmė nenustatyta.

Papildomi saugumo virškinimo traktui duomenys

Per du 12 savaičių trukmės dvigubai aklus endoskopijos tyrimus, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų kumuliacinis dažnis buvo reikšmingai mažesnis pacientams, gydytiems 120 mg etorikoksibo vieną kartą per parą, lyginant su pacientais, gydytais arba 500 mg naprokseno du kartus per parą, arba 800 mg ibuprofeno tris kartus per parą. Vartojant etorikoksibą išopėjimų buvo daugiau, negu vartojant placebą.

Senyvų pacientų inkstų funkcijos tyrimas

Randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto paralelinių grupių tyrimo metu buvo įvertintas etorikoksibo (90 mg), celekoksibo (200 mg du kartus per parą), naprokseno (500 mg du kartus per parą) ir placebo, vartotų 15 parų, poveikis natrio išsiskyrimui su šlapimu, kraujospūdžiui ir kitiems inkstų funkcijos rodmenims 60 – 85 metų pacientams, kurie laikėsi 200 mEq per parą natrio dietos. Etorikoksibas, celekoksibas ir naproksenas, vartojami ilgiau kaip 2 savaites, panašiai veikė natrio išsiskyrimą su šlapimu. Visi veiklūs palyginamieji vaistiniai preparatai didino sistolinį kraujospūdį, lyginant su placebu, vis dėlto etorikoksibas buvo susijęs su statistiškai reikšmingu kraujo spaudimo padidėjimu 14-ąją parą, lyginant su celekoksibu ir naproksenu (vidutinis pokytis nuo pradinio sistolinio kraujospūdžio: vartojant etorikoksibą – 7,7 mmHg, celekoksibą – 2,4 mmHg, naprokseną – 3,6 mmHg).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas etorikoksibas absorbuojamas gerai. Absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 100 %. Vartojant 120 mg dozę vieną kartą per parą ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, didžiausia koncentracija plazmoje (geometrinis vidurkis C_max= 3,6 mg/ml) stebėta praėjus maždaug 1 valandai (T_max) po vaistinio preparato suvartojimo nevalgiusiems suaugusiesiems. Ploto po koncentracijos kreive (AUC_0-24val.) geometrinis vidurkis buvo 37,8 mg·val./ml. Klinikinių dozių diapazone etorikoksibo farmakokinetika yra tiesinė.

Riebus maistas neturėjo įtakos išgertos etorikoksibo 120 mg dozės absorbcijos apimčiai. Absorbcijos greitis pakito – C_max sumažėjo 36 % ir T_max padidėjo 2 val. Manoma, kad šie duomenys kliniškai nereikšmingi. Klinikinių tyrimų metu etorikoksibas buvo vartojamas neatsižvelgiant į maisto vartojimą.

Pasiskirstymas

Apie 92 % etorikoksibo susijungia su plazmos baltymais, kai koncentracija yra nuo 0,05 iki 5 mg/ml. Pusiausvyrai nusistovėjus, pasiskirstymo tūris (V_dss) žmogaus organizme buvo apie 120 l.

Etorikoksibas prasiskverbia pro žiurkių ir triušių placentos barjerą bei žiurkių hematoencefalinį barjerą.

Biotransformacija

Etorikoksibas ekstensyviai metabolizuojamas, šlapime nepakitusiu pavidalu aptinkama < 1 % dozės. Pagrindinis metabolizmo būdas yra CYP fermentams katalizuojant susidarantis 6’-hidroksimetilo darinys. Manoma, kad CYP3A4 prisideda prie etorikoksibo metabolizmo in vivo. In vitro tyrimai rodo, kad CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ir CYP2C19 taip pat gali katalizuoti pagrindinį metabolizmo būdą, bet jų kiekybinis vaidmuo in vivo netirtas.

Žmogaus organizme nustatyti penki metabolitai. Pagrindinis metabolitas yra etorikoksibo 6’-karboksilo rūgšties darinys, suformuojamas toliau oksiduojanti 6’-hidroksimetilo darinį. Šių pagrindinių metabolitų ciklooksigenazę slopinančio poveikio nebuvo galima nustatyti arba jie buvo labai silpni COX-2 inhibitoriai. Nė vienas iš šių metabolitų COX-1 neslopino.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus į veną vienkartinę 25 mg radioaktyviu atomų žymėto etorikoksibo dozę, 70 % radioaktyvumo aptikta šlapime ir 20 % – išmatose, daugiausia metabolitų pavidalu. Mažiau kaip 2 % aptikta nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Etorikoksibo eliminacija vyksta beveik vien tik metabolizuojant ir paskui išsiskiriant pro inkstus. Pusiausvyrinė apykaita nusistovi per 7 paras vartojant po 120 mg kartą per parą, akumuliacijos koeficientas yra apytiksliai 2, o tai atitinka 22 valandų pusinio gyvavimo laiką. Nustatyta, kad suleidus 25 mg dozę į veną, plazmos klirensas yra apytikriai 50 ml/min.

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės. Senyvų (65 metų ir vyresnių) ir jaunų žmonių organizme farmakokinetika yra panaši.

Lytis. Vyrų ir moterų organizme etorikoksibo farmakokinetika yra panaši.

Kepenų nepakankamumas. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (5 – 6 balai pagal Child-Pugh), vartojusiems 60 mg etorikoksibo vieną kartą per parą, AUC buvo maždaug 16 % didesnis negu taip pat gydytiems sveikiems savanoriams. Pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (7 – 9 balai pagal Child-Pugh), vartojusiems po 60 mg etorikoksibo kas antrą parą, vidutinis AUC buvo panašus į sveikų asmenų, vartojusių po 60 mg etorikoksibo kasdien, AUC. Šioje populiacijoje 30 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozė netirta. Nėra klinikinių ir farmakokinetikos duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (≥ 10 balų pagal Child‑Pugh). Žr. 4.2 ir 4.3 skyrius.

Inkstų nepakankamumas. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas bei hemodializuojamiems dėl terminalinės inkstų ligos pacientams ir sveikiems savanoriams vienkartinės 120 mg etorikoksibo dozės farmakokinetika buvo panaši. Hemodializė šalinimą veikia nereikšmingai (dializės klirensas – maždaug 50 ml/min). Žr. 4.3 ir 4.4 skyrius.

Vaikų populiacija. Vaikų iki 12 metų amžiaus organizme etorikoksibo farmakokinetika netirta.

Farmakokinetikos tyrimo metu (N = 16) paauglių (nuo 12 iki 17 metų), svėrusių nuo 40 kg iki 60 kg ir vartojusių 60 mg etorikoksibo vieną kartą per parą, taip pat > 60 kg svėrusių ir vartojusių 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą, organizme farmakokinetika buvo panaši kaip suaugusiųjų, vartojusių 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą. Etorikoksibo saugumas ir veiksmingumas vaikų populiacijai nenustatytas. (žr. 4.2 skyriaus poskyrį “Vaikų populiacija”).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu įrodyta, kad etorikoksibas nėra genotoksiškas. Pelėms etorikoksibas nebuvo kancerogeniškas. Žiurkėms maždaug dvejus metus kasdien duodant dozę, kuri sukelia daugiau kaip du kartus didesnę sisteminę ekspoziciją, negu žmogui sukelia 90 mg paros dozė, atsirado hepatoceliulinių ir skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų. Šios rūšies navikai yra specifinė rūšiai kepenų CYP fermentų indukcijos pasekmė žiurkėms. Nenustatyta, kad etorikoksibas sukeltų kepenų CYP3A fermento indukciją žmonėms.

Žiurkėms etorikoksibo toksinis poveikis virškinimo traktui didėjo didinant dozę ir ekspozicijos laiką. 14 savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime etorikoksibas sukėlė virškinimo trakto opų esant ekspozicijai, didesnei už tą, kuri būna žmogui vartojant gydomąją dozę. 53 ir 106 savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime virškinimo trakto opų taip pat pastebėta esant ekspozicijai, palyginamai su ta, kuri būna žmogui vartojant gydomąją dozę. Šunims inkstų ir virškinimo trakto anomalijų pastebėta esant didelei ekspozicijai.

Žiurkių reprodukcijos tyrimų metu, kai buvo skiriama 15 mg/kg kūno svorio per parą (remiantis sistemine ekspozicija tai atitinka maždaug 1,5 karto didesnę dozę, negu rekomenduojama žmogui [90 mg]) teratogeninio poveikio nenustatyta. Triušiams stebėtas su gydymu susijusių širdies ir kraujagyslių sklaidos sutrikimų padažnėjimas, kai ekspozicija buvo mažesnė už klinikinę ekspoziciją žmogui vartojant paros dozę (90 mg). Tačiau su gydymu susijusių vaisiaus išorinių arba skeleto sklaidos sutrikimų nepastebėta. Žiurkėms ir triušiams nustatytas nuo dozės priklausomas poimplantacinio persileidimo padažnėjimas, kai ekspozicija buvo 1,5 karto ar didesnė negu žmonėms (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Etorikoksibo koncentracija žindančių žiurkių piene yra maždaug du kartus didesnė negu jo koncentracija plazmoje. Patelių, gaunančių etorikoksibą, pienu maitinamų jauniklių kūno masė buvo mažesnė. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas K29-32

Magnio stearatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Laktozė monohidratas

Titano dioksidas (E171)

Triacetinas

60 mg tablečių sudėtyje taip pat yra indigokarmino aliuminio dažalo (E132) ir geltonojo geležies oksido (E172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/aliuminio/PVC/aliuminio lizdinės plokštelės.

DTPE tablečių talpyklė su PP vaikų sunkiai atidaromu užsukamuoju dangteliu, kuriame yra sausiklio (silikagelio).

Pakuotės dydžiai: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.