Combigan

1.  VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Combigan 2 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas)

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename ml tirpalo yra:

2,0 mg brimonidino tartrato, kuris atitinka 1,3 mg brimonidino

5,0 mg timololio (6,8 mg timololio maleato pavidalu)

Sudėtyje yra 0,05 mg/ml benzalkonio chlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Akių lašai (tirpalas)

Skaidrus žalsvai geltonas tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Padidėjusio akispūdžio mažinimas esant lėtinei atviro kampo glaukomai arba akies hipertenzijai, kai lokalaus poveikio beta adrenoblokatorių poveikis yra nepakankamas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Siekiant neužteršti akies ar akių lašų, lašintuvo galiukas neturi liestis prie jokio paviršiaus.

Rekomenduojama dozė suaugusiesiems (įskaitant senyvo amžiaus žmones)

Rekomenduojama dozė yra vienas Combigan lašas į nesveiką (-as) akį (-is) du kartus per parą, maždaug kas 12 valandų. Jeigu reikia vartoti daugiau kaip vieną vietinio poveikio vaistinį preparatą akims, skirtingi preparatai turi būti lašinami ne mažiau kaip 5 minučių intervalu. 

Kaip ir naudojant bet kuriuos akių lašus, sisteminei absorbcijai sumažinti rekomenduojama užspausti ašarų lataką ties vidiniu akies kampu (taškinis užspaudimas) arba pabūti dvi minutes užsimerkus. Tai reikia padaryti iškart sulašinus kiekvieną lašą. Dėl to gali sumažėti sisteminis šalutinis poveikis ir padidėti vietinis aktyvumas.

Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcijos sutrikusios

Pacientams, kurių kepenų ir inkstų funkcijos sutrikusios, Combigan poveikis netirtas.

Todėl šiuos pacientus juo gydyti reikia atsargiai.

Vaikams ir paaugliams

Combigan draudžiama vartoti naujagimiams ir kūdikiams (jaunesniems kaip 2 metų) (žr. 4.3 skyrių „Kontraindikacijos“, 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“, 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis“ ir 4.9 skyrių „Perdozavimas“).

Combigan saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų) neištirti, todėl jo nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams (taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Reaktyvi kvėpavimo takų liga, įskaitant bronchinę astmą ar buvusią bronchinę astmą, sunkią lėtinę obstrukcinę plaučių ligą.
• Sinusinė bradikardija, sinusinio mazgo silpnumo sindromas, sinoatrialinė blokada, antro ar trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada (jeigu nekontroliuojama širdies stimuliatoriumi), aiškus širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas.
• Vartojimas naujagimiams ir kūdikiams (jaunesniems kaip 2 metų) (žr. 4.8 skyrių).
• Pacientams, vartojantiems monoamino oksidazės (MAO) inhibitorius.
• Pacientams, vartojantiems antidepresantus, kurie veikia noradrenerginę transmisiją (pvz., triciklius antidepresantus ir mianseriną).

4.4  Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

2 metų amžiaus ir vyresni vaikai, ypač 2–7 metų amžiaus vaikai ir (arba) sveriantys ≤ 20 kg, turi būti gydomi atsargiai ir atidžiai stebimi dėl dažno ir stipraus mieguistumo pasireiškimo. Combigan saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų) neištirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Kai kuriems pacientams, klinikinių tyrimų metu vartojusiems Combigan, pasireiškė alerginio tipo akių reakcijų (alerginis konjunktyvitas ir alerginis blefaritas). Alerginis konjunktyvitas pasireiškė 5,2 % pacientų. Jis paprastai prasidėdavo 3 – 9 mėnesį, dėl šio nepageidaujamo poveikio 3,1 % pacientų nutraukė dalyvavimą tyrime. Alerginis blefaritas pasitaikė nedažnai (< 1 %). Pastebėjus alergines reakcijas, gydymą Combigan reikia nutraukti.

Vartojant 0,2 % brimonidino tartrato akių tirpalą buvo užfiksuota uždelstų padidėjusio akies jautrumo reakcijų, o kai kurios iš jų buvo susijusios su akispūdžio padidėjimu.

Kaip ir kiti į akis lašinami preparatai, Combigan gali būti absorbuojamas sistemiškai. Atskirų veikliųjų medžiagų sisteminės absorbcijos padidėjimo nepastebėta. Beta adrenerginė sudedamoji medžiaga timololis gali sukelti tam tikras širdies ir kraujagyslių, plaučių ir kitas nepageidaujamas reakcijas, būdingas sisteminio poveikio beta adrenoblokatoriams. Sisteminių nepageidaujamų reakcijų dažnumas lašinant į akis yra mažesnis nei vartojant sistemiškai. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyriuje.

Širdies sutrikimai:

Gydant pacientus, sergančius širdies ir kraujagyslių ligomis (pvz., išemine širdies liga, Princmetalo krūtinės angina ar širdies nepakankamu) ir hipotenzija, būtina kritiškai įvertinti gydymą beta adrenoblokatoriais ir apsvarstyti gydymo kitomis veikliosiomis medžiagomis galimybes. Pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių ligomis, turi būti stebimi dėl šių ligų paūmėjimo ir nepageidaujamų reakcijų požymių.

Beta adrenoblokatorių turi būti atsargiai skiriama pacientams, kuriems yra pirmojo laipsnio širdies blokada, nes jie neigiamai veikia širdies laidumo trukmę.

Kaip ir sisteminio poveikio beta adrenoblokatorių atveju, jei išemine širdies liga sergantiems pacientams reikia nutraukti gydymą, tai turi būti daroma palaipsniui, kad būtų išvengta ritmo sutrikimų, miokardo infarkto ar staigios mirties.

Kraujagyslių sutrikimai:

Pacientai, sergantys sunkiais periferinės kraujotakos sutrikimais (t. y. sunkiomis Reino ligos ar Reino sindromo formomis), turi būti gydomi atsargiai.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai:

Kai kurių oftalmologinių beta adrenoblokatorių pavartojus bronchine astma sergantiems pacientams, buvo pastebėta kvėpavimo reakcijų, įskaitant mirties atvejus, dėl bronchų spazmo.

Combigan turi atsargiai vartoti pacientai, sergantys nesunkia arba vidutinio sunkumo lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL), ir tik tuo atveju, jeigu galima nauda didesnė už galimą riziką.

Hipoglikemija ir diabetas:

Beta adrenoblokatoriai turi būti atsargiai skiriami pacientams, linkusiems į spontanišką hipoglikemiją ar pacientams, kurių diabeto eiga yra labili, nes beta adrenoblokatoriai gali maskuoti ūmios hipoglikemijos požymius ir simptomus.

Hipertiroidizmas:

Beta adrenoblokatoriai taip pat gali maskuoti hipertiroidizmo požymius.

Combigan reikia atsargiai vartoti metaboline acidoze ir negydoma feochromocitoma sergantiems pacientams.

Ragenos ligos:

Oftalmologiniai beta adrenoblokatoriai gali sukelti akių sausumą. Pacientus, sergančius ragenos ligomis, jais gydyti reikia atsargiai.

Kiti beta adrenoblokatoriai:

Sisteminio poveikio beta adrenoblokatoriumi gydomiems pacientams pradėjus vartoti timololio gali sustiprėti poveikis akispūdžiui ar sisteminės beta adrenoreceptorių blokados sukeltas poveikis. Tokių pacientų atsaką į gydymą reikia atidžiai stebėti. Nerekomenduojama kartu vartoti dviejų vietinio poveikio beta adrenoblokatorių (žr. 4.5 skyrių).

Anafilaksinės reakcijos:

Vartojantys beta adrenoblokatorius pacientai, kuriems buvo pasireiškusi atopija ar sunki anafilaksinė reakcija į daugelį alergenų, gali stipriau reaguoti į pakartotinį sąlytį su tokiais alergenais ir nereaguoti į įprastinę adrenalino dozę, vartojamą anafilaksinėms reakcijoms gydyti.

Gyslainės atšokimas:

Pasitaikė gyslainės atšokimo atvejų, susijusių su vandeninio skysčio gamybą slopinančio gydymo (pvz., timololiu, acetazolamidu) taikymu po filtracijos procedūrų.

Chirurginė nejautra:

Oftalmologiniai vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra beta adrenoblokatorių, gali blokuoti sisteminį beta adrenoreceptorių agonisto (pvz., adrenalino) poveikį. Anesteziologui reikia pranešti, jei pacientas vartoja timololį.

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu ir kuriems atliekama dializė, gydymas timololiu sukėlė stiprią hipotenziją.

Combigan preparate esantis konservantas benzalkonio chloridas gali dirginti akį. Prieš lašinant preparatą, reikia išimti kontaktinius lęšius ir po įlašinimo palaukti mažiausiai 15 minučių prieš vėl juos įdedanti. Benzalkonio chloridas gali pakeisti minkštų kontaktinių lęšių spalvą. Reikia vengti preparato sąlyčio su minkštais kontaktiniais lęšiais.

Duomenų apie Combigan poveikį uždaro kampo glaukoma sergantiems pacientams nėra.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Brimonidino ir timololio fiksuoto derinio sąveikos tyrimų neatlikta. Nors su Combigan specialių vaistų sąveikos tyrimų neatlikta, reikia atsižvelgti į teorinę galimybę, kad vartojant kartu su centrinės nervų sistemos (CNS) depresantais (alkoholiu, barbitūratais, opiatais, raminamaisiais ar anestetikais) gali pasireikšti suminis arba stiprinamasis poveikis.

Kai oftalmologinio tirpalo, kurio sudėtyje yra beta adrenoblokatoriaus, vartojama kartu su geriamaisiais kalcio kanalų blokatoriais, beta adrenerginių receptorių blokatoriais, antiaritminiais vaistais (įskaitant amjodaroną), rusmenės glikozidais, parasimpatomimetikais ir guanetidinu, galimas suminis hipotenziją ir (arba) ryškią bradikardiją sukeliantis poveikis. Be to, pavartojus brimonidino, labai retais atvejais (< 1 iš 10 000) pranešta apie hipotenziją. Todėl patariama atsargiai vartoti Combigan su sisteminio poveikio vaistais nuo hipertenzijos.

Pasitaikė midriazės atvejų, kai oftalmologiniai vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra beta adrenoblokatorių, buvo vartojami kartu su adrenalinu (epinefrinu). Beta adrenoblokatoriai gali didinti antidiabetinių medžiagų hipoglikeminį poveikį. Beta adrenoblokatoriai gali maskuoti hipoglikemijos požymius ir simptomus (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Vartojant beta adrenoblokatorius gali sustiprėti hipertenzinė reakcija į staigų klonidino vartojimo nutraukimą.

Kartu vartojant timololį ir CYP2D6 inhibitorius (pvz., chinidiną, fluoksetiną, paroksetiną) ir timololį, gali pasireikšti sisteminė beta adrenoreceptorių blokada (pvz., sumažėjęs širdies plakimo dažnis, depresija).

Beta adrenoblokatorius vartojant kartu su nejautros vaistais gali susilpnėti kompensacinė tachikardija ir padidėti hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių), todėl anesteziologui turi būti pranešta, jei pacientas vartoja Combigan.

Reikia atsargiai vartoti Combigan su jodo kontrastiniais preparatais arba į veną vartojamu lidokainu.

Cimetidinas, hidralazinas ir alkoholis gali padidinti timololio koncentraciją plazmoje.

Duomenų apie cirkuliuojančių katecholaminų lygį pavartojus Combigan nėra. Tačiau pacientus, vartojančius vaistus, kurie gali paveikti cirkuliuojančių aminų, pvz., chlorpromazino, metilfenidato, rezerpino, metabolizmą ir įsisavinimą, reikia gydyti atsargiai.

Patariama elgtis atsargiai, kai pradedama kartu vartoti (arba keičiama dozė) bet kokios farmacinės formos sisteminė medžiaga, kuri gali sąveikauti su a-adrenerginiais agonistais arba trikdyti jų veiklą, t. y. adrenerginio receptoriaus agonistus arba antagonistus, pvz., izoprenaliną, prazosiną.

Nors su Combigan specialių vaistų sąveikos tyrimų neatlikta, reikia atsižvelgti į teorinę galimybę, kad prostamidai, prostaglandinai, anglies anhidrazės inhibitoriai ir pilokarpinas gali turėti suminį akispūdžio mažinimo poveikį.

Brimonidinas kontraindikuotinas pacientams, gydomiems monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais ir antidepresantais, kurie gali paveikti noradrenaginę transmisiją (pvz., tricikliai antidepresantai ir miazerinas) (žr. 4.3 skyrių). MAO inhibitoriais gydyti pacientai po gydymo nutraukimo turi palaukti 14 dienų prieš pradėdami gydymą Combigan.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie brimonidino ir timololio fiksuoto derinio vartojimą nėščioms moterims nėra. Nėštumo metu Combigan vartoti negalima, nebent tai yra būtina. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyriuje.

Brimonidino tartratas

Duomenų apie brimonidino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, vartojant dideles, patelei toksinį poveikį sukeliančias dozes (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma.

Timololis

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad toksinį poveikį reprodukcijai sukelia daug didesnės jo dozės negu tos, kurios vartojamos klinikinėje praktikoje (žr. 5.3 skyrių).

Geriamųjų beta adrenoblokatorių epidemiologiniai tyrimai neatskleidė apsigimimus sukeliančio poveikio, bet parodė, kad yra intrauterinio vaisiaus augimo atsilikimo pavojus. Be to, kai beta adrenoblokatoriai buvo vartojami iki gimdymo, naujagimiams nustatyta beta receptorių blokados požymių ir simptomų (pvz., bradikardija, hipotenzija, sutrikusi kvėpavimo funkcija ir hipoglikemija). Jeigu Combigan vartojamas nėštumo metu iki gimdymo, naujagimį pirmąsias jo gyvenimo dienas reikia nuolat atidžiai stebėti.

Žindymas

Brimonidino tartratas

Duomenų apie brimonidino išsiskyrimą į žmogaus pieną nėra, tačiau jo išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Timololis

Beta adrenoblokatorių išsiskiria į žindyvės pieną. Tačiau mažai tikėtina, kad, vartojant terapines timololio akių lašų dozes, žindyvės piene jo susidarys tiek, kad kūdikiui pasireikštų klinikiniai beta adrenoreceptorių blokados simptomai. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyriuje.

Žindyvėms Combigan vartoti nepatartina.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Combigan gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Combigan gali laikinai sukelti vaizdo miglotumą, regos trikdžių, nuovargį ir (arba) mieguistumą, kurie pablogina gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Prieš vairuodamas ar valdydamas mechanizmus pacientas turėtų palaukti, kol šie simptomai praeis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis 12 mėnesių klinikinių tyrimų duomenimis nustatyta, kad dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo junginės hiperemija (maždaug 15 % pacientų) ir deginimo pojūtis akyje (maždaug 11 % pacientų). Dauguma šių atvejų buvo nestiprūs ir nutraukti gydymą reikėjo tik, atitinkamai, 3,4 % ir 0,5 % pacientų.

Apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas buvo pranešta klinikinių Combigan tyrimų metu.

Akių sutrikimai:

Labai dažni (> 1/10): junginės hiperemija, deginimo pojūtis.

Dažni (> 1/100, < 1/10): akies gėlimo pojūtis, alerginis konjunktyvitas, ragenos erozija, paviršinis taškinis keratitas, akies niežėjimas, junginės folikuliozė, sutrikęs regėjimas, blefaritas, epifora, akies sausmė, išskyros iš akies, akies skausmas, akies sudirginimas, svetimkūnio pojūtis akyje.

Nedažni (> 1/1 000, < 1/100): pablogėjęs regėjimo aštrumas, junginės edema, folikulinis konjunktyvitas, alerginis blefaritas, konjunktyvitas, drumstys stiklakūnyje, astenofija, fotofobija, papilinė hipertrofija, akies voko skausmas, junginės išbalimas, ragenos edema, ragenos infiltratai, stiklakūnio atšokimas.

Psichikos sutrikimai:

Dažni (> 1/100, < 1/10): depresija.

Nervų sistemos sutrikimai:

Dažni (> 1/100, < 1/10): mieguistumas, galvos skausmas.

Nedažni (> 1/1 000, < 1/100): svaigulys, apalpimas.

Širdies sutrikimai:

Nedažni (> 1/1 000, < 1/100): kongestinis širdies nepakankamumas, padažnėjęs širdies plakimas.

Kraujagyslių sutrikimai:

Dažni (> 1/100, < 1/10): hipertenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai:

Nedažni (> 1/1 000, < 1/100): rinitas, nosies sausmė.

Virškinimo trakto sutrikimai:

Dažni (> 1/100, < 1/10): burnos sausmė.

Nedažni (> 1/1 000, < 1/100): skonio iškraipymas, pykinimas, viduriavimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

Dažni (> 1/100, < 1/10): akies voko edema, akies voko niežėjimas, akies voko eritema.

Nedažni (> 1/1 000, < 1/100): alerginis kontaktinis dermatitas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:

Dažni (>1/100, <1/10): silpnumo būklės.

Apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas buvo pranešta po Combigan patekimo į rinką:

Akių sutrikimai:

Dažnis nežinomas: neryškus matymas.

Širdies sutrikimai:

Dažnis nežinomas: aritmija, bradikardija, tachikardija.

Kraujagyslių sutrikimai:

Dažnis nežinomas: hipotenzija.

Odos sutrikimai:

Dažnis nežinomas: veido eritema.

Papildomi nepageidaujami reiškiniai, kurie pastebėti vartojant vieną iš sudedamųjų medžiagų ir galintys taip pat pasireikšti vartojant Combigan:

Brimonidinas

Akių sutrikimai: iritas, iridociklitas (priekinis uveitas), miozė.

Psichikos sutrikimai: nemiga.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: viršutinių kvėpavimo takų simptomai, dispnėja.

Virškinimo trakto sutrikimai: virškinimo trakto simptomai.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: sisteminės alerginės reakcijos.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: odos reakcija, įskaitant eritemą, veido edemą, niežėjimą, bėrimą ir vazodilataciją.

Tais atvejais, kai brimonidinas buvo vartojamas kaip viena iš įgimtos glaukomos gydymo priemonių, jo vartojusiems naujagimiams ir kūdikiams (jaunesniems kaip 2 metų) pasitaikė tokie brimonidino perdozavimo simptomai: sąmonės netekimas, letargija, mieguistumas, hipotenzija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, cianozė, išbalimas, kvėpavimo prislopimas ir apnėja (žr. 4.3 skyrių). 

2 metų amžiaus ir vyresniems vaikams, ypač 2–7 metų amžiaus ir (arba) sveriantiems ≤ 20 kg, pastebėtas dažnas ir stiprus mieguistumo pasireiškimas (žr. 4.4 skyrių).

Timololis

Kaip ir kiti vietiškai vartojami akių vaistai, Combigan (brimonidino tartratas ir timololis) absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Absorbuotas timololis gali sukelti nepageidaujamą poveikį, panašų į sisteminio poveikio beta adrenoblokatorių.

Sisteminių nepageidaujamų reakcijų dažnumas lašinant į akis yra mažesnis nei vartojant sistemiškai. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyriuje.

Papildomos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo pastebėtos vartojant oftalminius beta adrenoblokatorius ir galinčios pasireikšti vartojant Combigan, yra išvardytos toliau:

Imuninės sistemos sutrikimai: sisteminės alerginės reakcijos, įskaitant angioedemą, dilgėlinę, vietinį ir generalizuotą bėrimą, niežėjimą, anafilaksinę reakciją

Metabolizmo sutrikimai: hipoglikemija.

Psichikos sutrikimai: nemiga, košmarai, atminties praradimas.

Nervų sistemos sutrikimai: galvos smegenų kraujotakos sutrikimų epizodai, smegenų išemija, sustiprėję sunkiosios miastenijos požymiai ir simptomai, parestezija.

Akių sutrikimai: keratitas, akies gyslainės atšokimas po filtraciją gerinančios operacijos (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“), sumažėjęs ragenos jautrumas, ragenos erozija, ptozė, diplopija.

Širdies sutrikimai: krūtinės skausmas, edema, atrioventrikulinė blokada, širdies sustojimas, širdies nepakankamumas.

Kraujagyslių sutrikimai: Reino sindromas, šaltos plaštakos ir pėdos.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: bronchų spazmas (daugiausia pacientams, sergantiems bronchų spazmų liga), dispnėja, kosulys.

Virškinimo trakto sutrikimai: dispepsija, pilvo skausmas, vėmimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: alopecija, panašus į žvynelinę bėrimas arba žvynelinės paūmėjimas, odos bėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: mialgija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: lytinė disfunkcija, sumažėjęs lytinis potraukis.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: nuovargis.

4.9 Perdozavimas

Reti Combigan perdozavimo atvejai, apie kuriuos buvo pranešta, žmonėms neturėjo nepageidaujamų pasekmių. Perdozavimo atveju reikia taikyti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Paciento kvėpavimo takai turi būti laisvi.

Brimonidinas

Perdozavimas lašinant į akį (suaugusieji):

Praneštais atvejais pasitaikę reiškiniai dažniausiai jau buvo anksčiau nurodyti kaip

nepageidaujamos reakcijos.

Sisteminis perdozavimas netyčia nurijus (suaugusieji):

Turima labai mažai informacijos apie suaugusiųjų netyčinį brimonidino nurijimą. Iki šiol pranešta tik apie vienintelį nepageidaujamą reiškinį – hipotenziją. Pranešta, kad po hipotenzijos epizodo buvo reakcinė hipertenzija. Nurodoma, kad kitų alfa 2 agonistų perdozavimas sukėlė tokius simptomus: hipotenziją, asteniją, vėmimą, letargiją, sedaciją, bradikardiją, aritmiją, miozę, apnėją, hipotoniją, hipotermiją, kvėpavimo prislopinimą ir traukulius.

Vaikų populiacija

Yra publikuota arba „Allergan“ pranešta apie sunkų nepageidaujamą poveikį vaikams netyčia nurijus „Alphagan“. Vaikai patyrė CNS slopinimo simptomus, paprastai laikiną komą arba buvo beveik netekę sąmonės, letargiją, mieguistumą, hipotoniją, bradikardiją, hipotermiją, išbalimą, kvėpavimo prislopinimą ir apnėją, jiems prireikė intensyvios terapijos ir, pagal indikacijas, intubacijos. Visiems pacientams nepageidaujamas poveikis visiškai praeidavo, paprastai per 6–24 valandas.

Timololis

Sisteminio timololio perdozavimo simptomai yra: bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmai, galvos skausmas, svaigulys ir širdies sustojimas. Pacientų tyrimai parodė, kad timololis nėra greitai dializuojamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė- vaistai akių ligoms gydyti – preparatai nuo glaukomos ir miotikai – beta adrenoblokatoriai – timololis, deriniai, ATC kodas: S01ED51.

Veikimo mechanizmas

Combigan sudėtyje yra dvi veikliosios medžiagos: brimonidino tartratas ir timololio maleatas. Šie du komponentai, papildydami vienas kito veikimą, mažina padidėjusį akispūdį, ir jų sąveika labiau sumažina akispūdį, nei kiekvienas atskirai vartojamas komponentas. Combigan pradeda veikti greitai.

Brimonidino tartratas yra alfa 2 adrenerginių receptorių agonistas, kuris yra 1 000 kartų selektyvesnis alfa 2 adrenoceptoriui, nei alfa 1 adrenoreceptoriui. Dėl tokio selektyvumo nesukeliama midriazė ir nėra mikrokraujagyslių susiaurėjimo naudojant žmogaus ragenos ksenotransplantus.

Manoma, kad brimonidino tartratas mažina akispūdį spartindamas skysčio nuotėkį iš akies obuolio kraujagyslinio tinklo bei skleros ir slopindamas vandeningo skysčio gaminimąsi. 

Timololis yra beta₁ ir beta₂ neselektyvus adrenerginių receptorių blokatorius, kuris nepasižymi ryškesniu vidiniu simpatomimetiniu, tiesioginiu miokardą slopinančiu ar vietiniu nuskausminančiu (membranas stabilizuojančiu) aktyvumu. Timololis mažina akispūdį, slopindamas vandeningo skysčio gaminimąsi. Tikslus veikimo mechanizmas nėra aiškiai nustatytas, bet tikėtina, kad slopinama dėl endogeninio beta adrenerginio stimuliavimo padidėjusi ciklinio AMF sintezė.

Klinikinis veiksmingumas

Trijų kontroliuojamų, dvigubai koduotų klinikinių tyrimų metu Combigan (vartojamas du kartus per parą) turėjo kliniškai reikšmingą papildomą poveikį mažinant vidutinį dieninį akispūdį, palyginti su atskirai vartojamu timololiu (du kartus per parą) ir brimonidinu (du arba tris kartus per parą).

Tyrime su pacientais, kurių akispūdis buvo nepakankamai kontroliuojamas po minimalaus 3 savaičių parengiamojo laikotarpio bet kuria monoterapija, per 3 mėnesius gydymo Combigan (du kartus per parą), timololiu (du kartus per parą) ir brimonidinu (du kartus per parą) buvo stebėtas papildomas vidutinio dieninio akispūdžio sumažėjimas atitinkamai 4,5 mmHg, 3,3 mmHg ir 3,5 mmHg. Šio tyrimo žemiausiame taške reikšmingas papildomas akispūdžio sumažėjimas buvo įrodytas tik palyginus su brimonidinu, bet ne su timololiu, tačiau visais kitais laiko momentais buvo matoma teigiama pranašumo tendencija. Apibendrinus kitų dviejų tyrimų rezultatus visur matomas statistinis pranašumas lyginant su timololiu.

Be to, akispūdį mažinantis Combigan poveikis nuosekliai buvo ne blogesnis už pasiekiamą papildomai gydant brimonidinu ir timololiu (visi du kartus per parą).

Dvigubai koduotų tyrimų metu įrodyta, kad akispūdį mažinantis Combigan poveikis išlieka iki 12 mėnesių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Combigan

Brimonidino ir timololio koncentracija plazmoje buvo nustatyta kryžminių grupių tyrime, sveikų tiriamųjų gydymą monoterapija palyginant su gydymu Combigan. Nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingų brimonidino arba timololio AUC verčių skirtumų tarp Combigan ir atitinkamų monoterapijų. Po Combigan dozės vidutinės brimonidino ir timololio C_maks. vertės buvo atitinkamai 0,0327 ng/ml ir 0,406 ng/ml.

Brimonidinas

Įlašinus į žmogaus akį 0,2 % akių lašų tirpalo, brimonidino koncentracija plazmoje yra maža. Brimonidinas nėra aktyviai metabolizuojamas žmogaus akyje, o žmogaus plazmos baltymų surišimas siekia maždaug 29 %. Po žmogui įlašintos dozės, vidutinis pusinis eliminacijos laikas sisteminėje kraujotakoje yra maždaug 3 valandos.

Pavartojus brimonidino per burną, vaistas žmogaus organizme gerai absorbuojamas ir sparčiai pašalinamas. Didžioji dozės dalis (maždaug 74 %) metabolitų pavidalu pašalinama su šlapimu per penkias dienas; šlapime nepakitusio vaisto neaptikta. Tyrimai in vitro, tiriant gyvūnų ir žmogaus kepenis, rodo, kad metabolizme daugiausiai dalyvauja aldehido oksidazė ir citochromas P450. Taigi, atrodo, kad sisteminė eliminacija daugiausia vyksta dėl kepenų metabolizmo.

Akies audiniuose brimonidinas gausiai ir grįžtamai jungiasi su melaninu be jokio nepageidaujamo poveikio. Jei nėra melanino, jis nesikaupia.

Didžioji brimonidino dalis žmogaus akyse nemetabolizuojama.

Timololis

Įlašinus 0,5 % timololio akių lašų tirpalo žmonėms, kuriems atliekama kataraktos operacija, didžiausia timololio koncentracija vandeniniame akies skystyje buvo praėjus vienai valandai po įlašinimo – 898 ng/ml. Dalis dozės yra sistemiškai absorbuojama ir ekstensyviai metabolizuojama kepenyse. Timololio pusinis eliminacijos iš kraujo plazmos periodas yra maždaug 7 valandos. Timololis yra dalinai metabolizuojamas kepenyse, timololis ir jo metabolitai šalinami per inkstus. Timololis nėra ekstensyviai susirišamas su kraujo plazmos baltymais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Atskirų sudedamųjų medžiagų saugumas akims ir visam organizmui yra gerai žinomas. Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Papildomi Combigan kartotinių dozių į akis toksiškumo tyrimai taip pat neparodė jokio specifinio pavojaus žmogui.

Brimonidinas

Brimonidino tartratas nesukėlė jokio teratogeninio poveikio gyvūnams, tačiau sukėlė persileidimą triušių patelėms ir sulėtino žiurkių augimą po gimimo, kai vartotos sisteminės dozės, kurios atitinkamai maždaug 37 kartus ir 134 kartus viršijo dozes, vartojamas gydant žmones.

Timololis

Tyrimuose su gyvūnais įrodyta, kad beta adrenoblokatoriai sumažina kraujo tekėjimą virkštele, sulėtina vaisiaus augimą, vėlina kaulėjimą ir didina vaisiaus bei jauniklių mirtingumą, bet teratogeninio poveikio nepastebėta. Timololio embriotoksinis poveikis (rezorbcija) triušiams ir fetotoksinis poveikis (pavėlintas kaulėjimas) žiurkėms stebėtas skiriant dideles dozes patelėms. Teratogeniškumo tyrimai su pelėmis, žiurkėmis ir triušiais, vartojant per burną timololio dozes iki 4 200 kartų viršijančias Combigan paros dozę žmogui, neatskleidė jokių vaisiaus apsigimimų požymių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Benzalkonio chloridas

Natrio-divandenilio fosfatas monohidratas

Dinatrio fosfatas heptahidratas

Vandenilio chlorido rūgštis arba natrio hidroksidas (pH reguliuoti)

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

21 mėnuo.

Po pirmojo atidarymo: suvartoti per 28 dienas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Balti mažo tankio polietileno buteliukai su užsukamaisiais polistireno dangteliais. Kiekviename buteliuke yra 5 ml tirpalo. 

Tiekiamos tokios pakuotės: kartono dėžutės, kuriuose yra 1 arba 3 buteliukai po 5 ml tirpalo. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.