Urizia

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Urizia 6 mg/0,4 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 6 mg solifenacino sukcinato sluoksnis, atitinkantis 4,5 mg laisvosios solifenacino bazės ir 0,4 mg tamsulozino hidrochlorido sluoksnis, atitinkantis 0,37 mg laisvosios tamsulozino bazės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Modifikuoto atpalaidavimo tabletė

Kiekviena tabletė yra apvali, apytiksliai 9 mm diametro, raudonu apvalkalu su įspaudu “6/0.4”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJOS 

4.1 Terapinės indikacijos

Vidutinio stiprumo ir stiprių šlapimo nelaikymo simptomų (nevaldomo noro šlapintis, padažnėjusio šlapinimosi) gydymas ir šlapinimosi obstrukcijos simptomų, susijusių su gerybine prostatos hiperplazija (GPH), gydymas vyrams, kuriems nepakanka monoterapijos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugę vyrai, įskaitant senyvus pacientus

Viena Urizia tabletė (6 mg/0,4 mg) vieną kartą per parą, nuryjama su maistu arba be maisto. Maksimali paros dozė yra viena Urizia tabletė (6 mg/0,4 mg).

Tabletę reikia praryti visą, neperkandus ir nekramčius. Tabletės nesutrinti.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų funkcijos sutrikimo įtaka Urizia farmakokinetikai netirta. Tačiau atskirų veikliųjų medžiagų poveikis farmakokinetikai yra gerai žinomas (žr. 5.2 skyrių). Urizia galima vartoti pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio stiprumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas > 30 ml/min). Pacientus, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas ≤ 30 ml/min), reikia gydyti atsargiai ir maksimali paros dozė yra viena Urizia tabletė per parą (6 mg/0,4 mg) (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka Urizia farmakokinetikai netirta. Tačiau atskirų veikliųjų medžiagų poveikis farmakokinetikai yra gerai žinomas (žr. 5.2 skyrių). Urizia galima vartoti pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (≤ 7 balų pagal Child-Pugh skalę). Pacientus, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (7-9 balai pagal Child-Pugh skalę), reikia gydyti atsargiai ir maksimali paros dozė yra viena Urizia tabletė per parą (6 mg/0,4 mg). Pacientams, sergantiems stipriu kepenų funkcijos sutrikimu (> 9 balai pagal Child-Pugh skalę), Urizia vartojimas kontraindikuotinas (žr. 4.3 skyrių).

Vidutinio stiprumo ir stiprūs citochromo P450 3A4 inhibitoriai

Maksimali Urizia paros dozė turi būti apribota iki vienos tabletės per parą (6 mg/0,4 mg). Pacientus, kurie yra gydomi Urizia kartu su vidutinio stiprumo ir stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., verapamiliu, ketokonazolu, ritonaviru, nelfinaviru, itrakonazolu, reikia gydyti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Urizia indikacijos vaikams ir paaugliams neaktualios.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• Pacientams kuriems atliekama hemodializė (žr. 5.2 skyrių);
• Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 5.2 skyrių);
• Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, kurie kartu gydomi stipriais citochromo P450 (CYP) 3A4 inhibitoriais, pvz., ketokonazolu (žr. 4.5 skyrių);
• Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, kurie kartu gydomi stipriais citochromo CYP3A4 inhibitoriais, pvz., ketokonazolu (žr. 4.5 skyrių);
• Pacientams, sergantiems sunkiomis skrandžio ir žarnyno ligomis (įskaitant toksinį gaubtinės žarnos padidėjimą), generalizuota miastenija, uždaro kampo glaukoma arba yra tokių būklių atsiradimo rizika;
• Pacientai, kuriems buvo pasireiškus ortostatinė hipotenzija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Urizia reikia atsargiai vartoti pacientams:

• kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu;
• kuriems yra šlapimo susilaikymo rizika;
• kuriems pasireiškia obstrukciniai virškinimo trakto sutrikimai;
• kuriems yra virškinimo trakto peristaltikos susilpnėjimo rizika;
• kuriems pasireiškia diafragminė išvarža arba gastroezofaginis refliuksas ir (arba) kartu vartoja vaistinių preparatų (pvz., bisfosfonatų), dėl kurių poveikio gali pasireikšti arba paūmėti ezofagitas;
• autonominė neuropatija.

Pacientus reikia ištirti, kad galima būtų atmesti kitas ligas, kurios sukelia panašius simptomus į gerybinės prostatos hiperplazijos.

Kitos dažno šlapinimosi priežastys (širdies nepakankamumas ar inkstų liga) turi būti įvertintos prieš gydymą Urizia. Esant šlapimo takų infekcijai, reikia pradėti antibakterinį gydymą.

Buvo pastebėtas QT intervalo pailgėjimas ir Torsades de Pointes pacientams, kuriems būdingi rizikos veiksniai, pvz., prieš tai buvęs QT sindromas ir hipokalemija, ir kurie kartu buvo gydomi solifenacino sukcinatu.

Gauta pranešimų apie angioneurozinės edemos, kartu su kvėpavimo takų obstrukcija, pasireiškimą pacientams, vartojantiems solifenacino sukcinato ir tamsulozino. Jei pasireiškia angioneurozinė edema, gydymą Urizia reikia nutraukti ir skirti atitinkamą gydymą ir (arba) imtis atitinkamų priemonių.

Gauta pranešimų apie anafilaksinių reakcijų pasireiškimą pacientams, vartojantiems solifenacino sukcinato. Pasireiškus anafilaksinei reakcijai, gydymas Urizia turi būti nutrauktas ir skiriamas atitinkamas gydymas ir (arba) imtasi atitinkamų priemonių.

Vartojantiems arba anksčiau gydytiems tamsulozino hidrochloridu kai kuriems pacientams kataraktos operacijos metu pastebėtas operacinis suglebusios rainelės sindromas (Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)). IFIS gali lemti padidėjusį komplikacijų dažnį operacijos metu. Todėl, pacientų, kuriems planuojama kataraktos operacija, pradėti gydyti Urizia nepatariama. Urizia vartojimo nutraukimas 1- 2 savaites prieš kataraktos operaciją epizodiškai naudingas, bet gydymo nutraukimo prieš kataraktos operaciją nauda ir trukmė dar nenustatyta. Ikioperacinio įvertinimo metu kataraktą operuojantis chirurgas ir oftalmologų komanda turi įsitikinti, ar pacientas, kuriam numatytas kataraktos operacijos laikas, nevartoja arba nevartojo Urizia, kad būtų įmanoma imtis tinkamų priemonių, jei operacijos metu išryškėtų IFIS.

Urizia reikia atsargiai vartoti, kartu vartojant vidutinio stiprumo ar stiprius CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.5 skyrių) ir nevartoti su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., ketokonazolu, pacientams, kuriems būdingas prasto CYP2D6 metabolizmo fenotipas arba tiems, kurie vartoja stiprius CYP2D6 inhibitorius, pvz., paroksetiną.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Vaistinį preparatą vartojant kartu su kitokiu vaistiniu preparatu, kuriam būdingos anticholinerginės savybės, gali sustiprėti terapinis ir nepageidaujamas poveikis. Nustojus vartoti Urizia, kitų anticholinerginių vaistinių preparatų galima vartoti ne anksčiau, kaip po savaitės. Terapinį solifenacino poveikį gali silpninti kartu vartojami cholinerginių receptorių agonistai.

Sąveika su CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitoriais

Kartu vartojant solifenaciną su ketokonazolu (stiprus CYP3A4 inhibitorius) (200 mg/parą) solifenacino C_max reikšmė ir plotas po koncentracijos kreive (area under the curve; AUC) padidėjo 1,4 ir 2,0 karto, o 400 mg/parą ketokonazolo padidino solifenacino C_max bei AUC 1,5 ir 2,8 karto.

Kartu vartojant tamsulozino su 400 mg/parą ketokonazolo doze, tamsulozino C_max bei AUC atitinkamai padidėjo 2,2 ir 2,8 karto.

Kadangi tiek solifenacino, tiek tamsulozino poveikis gali padidėti vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., ketokonazolu, ritonaviru, nelfinaviru ir itrakonazolu, kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais Urizia reikia vartoti atsargiai. Urizia neturėtų būti skiriamas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais pacientams, kuriems taip pat būdingas silpno CYP2D6 metabolizmo fenotipas arba kurie jau naudoja stiprius CYP2D6 inhibitorius. 

Kartu vartojant Urizia ir verapamilį (vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius), maždaug 2,2 karto padidėja tamsulozino C_max bei AUC ir apytikriai 1,6 karto padidėja solifenacino C_max ir AUC. Urizia reikia vartoti atsargiai kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais.

Kartu vartojant tamsulozino ir silpno CYP3A4 inhibitoriaus cimetidino (400 mg kas 6 valandas), tamsulozino AUC padidėjo 1,44 karto, o C_max reikšmingai nepakito. Urizia gali būti vartojamas su silpnais CYP3A4 inhibitoriais.

Kartu vartojant tamsulozino ir stipraus CYP2D6 inhibitoriumi paroksetinu (20 mg/parą), tamsulozino C_max ir AUC atitinkamai padidėjo 1,3 ir 1,6 karto. Urizia gali būti vartojamas su CYP2D6 inhibitoriais.

Fermentų indukcijos įtaka solifenacino ir tamsulozino farmakokinetikai netirta. Kadangi solifenaciną ir tamsuloziną metabolizuoja CYP3A4, farmakokinetinė sąveika su CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu) yra galima, ir tai gali sumažinti solifenacino ir tamsulozino koncentraciją plazmoje.

Kita sąveika

Toliau pateikiama turima informacija apie atskiras veikliąsias medžiagas.

Solifenacinas

• Solifenacinas gali silpninti vaistinių preparatų, kurie skatina virškinimo trakto peristaltiką, pvz., metoklopramido ir cisaprido, poveikį.
• Tyrimais in vitro įrodyta, kad terapinė solifenacino koncentracija neslopina iš žmogaus kepenų mikrosomų išskirtų CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ar 3A4, todėl mažai tikėtina solifenacino ir vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami šių CYP fermentų, sąveika.
• Solifenacinas nekeičia R-varfarino ar S-varfarino farmakokinetikos ir jų poveikio protrombino laikui.
• Digoksino farmakokinetikai solifenacino vartojimas įtakos neturi.

Tamsulozinas

• Vartojant kartu su kitais alfa-1 adrenoreceptorių blokatoriais, gali pasireikšti hipotenzinis poveikis.
• Tyrimų in vitro duomenimis, diazepamas, propranololis, trichlormetiazidas, chlormadinonas, amitriptilinas, diklofenakas, glibenklamidas, simvastatinas ir varfarinas neveikė laisvojo tamsulozino frakcijos plazmoje. Tamsulozinas irgi neveikė laisvojo diazepamo, propranololio, trichlormetiazido ir chlormadinono frakcijos. Vis dėlto diklofenakas ir varfarinas gali greitinti tamsulozino eliminaciją.
• Kartu vartojamas furozemidas mažina tamsulozino koncentraciją plazmoje, tačiau ji išlieka normos ribose, todėl dozės koreguoti nereikia.
• In vitro tyrimai su tamsulozinu parodė, kad terapinė tamsulozino koncentracija neslopina CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 arba 3A4, todėl mažai tikėtina tamsulozino ir vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami šių CYP fermentų, sąveika.
• Tamsulozino sąveikos su kartu vartojamais atenololiu, enalapriliu ir teofilinu nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingumas

Urizia poveikis vaisingumui nenustatytas. Tyrimai su gyvūnais nerodo žalingo solifenacino ar tamsulozino poveikio vaisingumui ir ankstyvam embriono vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Trumpalaikių ir ilgalaikių tamsulozino klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta ejakuliacijos sutrikimų. Apie ejakuliacijos sutrikimus, retrogradinę ejakuliaciją ir ejakuliacijos susilpnėjimą buvo pranešta po rinkodaros teisės suteikimo.

Nėštumas ir žindymas

Urizia nėra skirtas vartoti moterims.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Urizia poveikis gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus netirtas. Tačiau pacientai turi būti informuojami apie galimą galvos svaigimą, neryškų matymą, nuovargį ir, nedažnai, mieguistumą, kuris gali neigiamai paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Saugumo duomenų santrauka

Urizia gali sukelti nepageidaujamą anticholinerginį poveikį, paprastai lengvą arba vidutinio sunkumo.

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos Urizia klinikinių tyrimų metu buvo burnos džiūvimas (9,5%), vidurių užkietėjimas (3,2%) ir dispepsija (įskaitant pilvo skausmą; 2,4%). Kiti dažni nepageidaujami reiškiniai yra galvos svaigimas (įskaitant galvos sukimąsi: vertigo; 1,4%), neryškus matymas (1,2%), nuovargis (1,2%) ir ejakuliacijos sutrikimas (įskaitant retrogradinę ejakuliaciją; 1,5%). Ūminis šlapimo susilaikymas (0,3%, nedažni) yra rimčiausia nepageidaujama reakcija, kuri buvo pastebėta Urizia klinikinių tyrimų metu, gydant pacientus.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau pateikiamoje lentelėje, skiltyje „Urizia dažnis" rodo nepageidaujamas reakcijas, kurios buvo pastebėtos dvigubai aklų Urizia klinikinių tyrimų metu (remiantis su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių pranešimais ir kurie buvo pranešti bent dviem pacientams, bei pasireiškė didesnis dažnis nei vartojantiems placebą, dvigubai aklų tyrimų metu).

Skiltys „Solifenacino dažnis" ir „Tamsulozino dažnis" rodo nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV), kurios buvo praneštos anksčiau, kiekvienai iš atskirų sudedamųjų dalių (kaip pateikta solifenacino 5 ir 10 mg ir tamsulozino 0,4 mg preparato charakteristikų santraukoje (PCS)). Jos taip pat gali atsirasti vartojant Urizia (kai kurios iš jų nebuvo stebėtos klinikinių Urizia tyrimų metu). 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

^#: NVR dažnis vien solifenacinui arba vien tamsulozinui, įtrauktas į šią lentelę, yra pateiktas kiekvieno produkto preparato charakteristikų santraukoje.

*: pranešta preparatui patekus į rinką. Kadangi tai yra spontaniškai pranešti įvykiai preparatui patekus į pasaulinę rinką, įvykių dažnio ir solifenacino ar tamsulozino vaidmuo, ir reakcijų priežastis negali būti patikimai nustatyti.

**: pranešta preparatui patekus į rinką. Pastebėta kataraktos ir glaukomos operacijų metu.

***: žr. 4.4 skyrių Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės.

Ilgalaikis Urizia saugumas

Nepageidaujamas poveikis gydant iki 1 metų buvo panašus į stebėtą 12 savaičių trukmės tyrimų metu. Produktas yra gerai toleruojamas ir jokia nepageidaujama reakcija nebuvo susijusi su ilgalaikiu vartojimu.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Dėl šlapimo sulaikymo žr. 4.4 skyrių Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės.

Senyvi pacientai

Terapinė Urizia indikacija: vidutinio stiprumo ir stiprių šlapimo susilaikymo simptomų gydymui (neatidėliotino noro šlapintis atvejais, padažnėjus šlapinimuisi) ir šlapinimosi simptomų, susijusių su GPH, yra liga, kuria serga vyresnio amžiaus vyrai. Klinikiniai Urizia tyrimai buvo atlikti su 45-91 metų amžiaus pacientais, kurių vidutinis amžius 65 metų. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vyresnio amžiaus pacientams, buvo panašios į tas, kurios pasireiškė jaunesnėms populiacijoms.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Perdozavus solifenacino ir tamsulozino derinio potencialiai gali pasireikšti sunkus anticholinerginis poveikis ir ūminė hipotenzija. Didžiausia dozė suvartota netyčia atliekant klinikinius tyrimus buvo 126 mg solifenacino sukcinato ir 5,6 mg tamsulozino hidrochlorido. Ši dozė buvo gerai toleruojama, su švelniai pasireiškusiu burnos džiūvimu, besitęsusiu 16 dienų kaip vienintelis pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys.

Gydymas

Perdozavus solifenacino ir tamsulozino, pacientą reikia gydyti aktyvinta anglimi. Galima plauti skrandį (jeigu nepraėjo daugiau kaip 1 valanda), bet draudžiama sukelti vėmimą.

Apsinuodijus solifenacino komponentu preparate, kaip ir kitokiais anticholinerginiais vaistiniais preparatais, galimas toliau nurodytas simptominis gydymas:

- sunkų centrinį anticholinerginį poveikį, pvz., haliucinacijas ar stiprų susijaudinimą, gydyti fizostigminu ar karbacholiu;

- traukulius ar stiprų susijaudinimą gydyti benzodiazepinais;

- esant kvėpavimo nepakankamumui, taikyti dirbtinį kvėpavimą;

- tachikardiją šalinti beta adrenoblokatoriais;

- atsiradus šlapimo susilaikymui – kateterizuoti;

Kaip ir perdozavus kitų antimuskarininių preparatų, ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, kurie yra QT intervalo pailgėjimo rizikos grupėje (t.y., serga hipokalemija, bradikardija, kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą) ir tiems, kurie serga širdies ligomis (t.y., miokardo išemija, aritmija, staziniu širdies nepakankamumu). 

Ūminė hipotenzija, kuri gali pasireikšti perdozavus tamsulozino komponento, turi būti gydoma simptomiškai. Dializė greičiausiai būtų neveiksminga, nes labai didelė dalis tamsulozino prisijungia prie plazmos baltymų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – alfa adrenoreceptorių blokatoriai, ATC kodas – G04CA53.

Veikimo mechanizmas

Urizia yra fiksuotos dozės sudėtinė tabletė, kurioje yra dvi veikliosios medžiagos: solifenacinas ir tamsulozinas. Šie vaistai nepriklausomai ir vienas kitą papildančiai veikia apatinių šlapimo takų simptomus (AŠTS), susijusius su GPH, ir su šlapimo nulaikymu.

Solifenacinas yra konkurencinis, specifinis cholinerginių receptorių blokatorius ir neturi reikšmingo afiniteto įvairiems kitiems testuotiems receptoriams, fermentams ir jonų kanalams. Solifenacinas rodo didžiausią afinitetą muskarino M3 receptoriams, taip pat muskarino M1 ir M2 receptoriams.

Tamsulozinas yra alfa₁ adrenoreceptorių (AR) blokatorius. Jis selektyviai ir konkurencingai jungiasi prie posinapsinių alfa₁ adrenoreceptorių, ypač prie potipių alfa_1A ir alfa_1D, ir taip lemia stiprų antagonisto poveikį apatiniuose šlapimo takų audiniuose.

Farmakodinaminis poveikis

Urizia tabletėse yra dvi veikliosios medžiagos, kurios nepriklausomai ir viena kitą papildydamos veikia AŠTS susijusius su GPH, ir su šlapimo nelaikymu: 

Solifenacinas pagerina šlapimo nulaikymo funkciją, susijusią su ne neuronų atpalaiduotu acetilcholinu, aktyvuojant M3 receptorius šlapimo pūslėje. Ne neuronų atpalaiduotas acetilcholinas jautrina urotelio jutimo funkciją ir reguliuoja šlapinimosi poreikį ir dažnį.

Tamsulozinas atpalaiduoja prostatos, šlapimo pūslės kaklelio ir šlaplės lygiuosius raumenis, taip gerindamas šlapinimosi simptomus (padidina maksimalią šlapimo srovę). Taip pat pagerina šlapimo nulaikymo simptomus.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas buvo įrodytas pagrindiniu 3 fazės tyrimu pacientams, sergantiems AŠTS susijusiais su GPH su šlapinimosi sutrikimo (obstrukcijos) simptomais ir šlapimo nulaikymo (dirginančiais) simptomais: ≥ 8 skausmingo šlapinimosi atvejai per 24 valandas ir ≥ 2 neatidėliotino noro šlapintis atvejai per 24 val. 

Urizia parodė statistiškai reikšmingą pagerėjimą lyginant pradinę būklę su būkle tyrimo pabaigoje, palyginti su placebu, dvejais pirminių baigčių atvejais: bendro Tarptautinės prostatos simptomų skalės (TPSB) ir bendro neatidėliojamo noro šlapintis ir dažnio balo. Taip pat antrinių baigčių atvejais: neatidėliojamo noro šlapintis, skausmingo šlapinimosi dažnio, vidutinio išskiriamo šlapimo kiekio per skausmingą šlapinimąsi, naktinio šlapinimosi, TPSB šlapinimosi tarpinio balo, TPSB šlapimo nulaikymo tarpinio balo, TPSB gyvenimo kokybės (GK), padidėjusio šlapimo pūslės aktyvumo klausimyno (Overactive Bladder questionnaire; OAB-q) trukdymo gyvenimui balo ir OAB-q su sveikata susijusios gyvenimo kokybės (HRQoL) balo, įskaitant visus tarpinius balus (susidorojimo su problema, susirūpinimo, miego ir socialinį). Urizia parodė didesnį pagerėjimą, lyginant su tamsulozino OCAS dėl bendro neatidėliotino noro šlapintis ir dažnio balą, taip pat skausmingo šlapinimosi dažnio, išskiriamo šlapimo kiekio per skausmingą šlapinimąsi ir TPSB saugojimo tarpinio balo. Kartu reikšmingai pagerėjo TPSB, gyvenimo kokybė ir OAB-q HRQoL bendras rezultatas, įskaitant visus tarpinius balus. Be to, kaip ir tikėtasi, Urizia pasirodė ne prastesnis už tamsulozino OCAS bendru TPSB (p < 0,001).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Urizia

Toliau pateikta informacija rodo farmakokinetikos rodiklius po kartotinių Urizia dozių. Santykinis kartotinių dozių biologinio prieinamumo tyrimas parodė, kad Urizia vartojimas sukelia panašaus poveikio ekspoziciją, kaip ir atskirų solifenacino ir tamsulozino OCAS tos pačios dozės tablečių vartojimas.

Absorbcija

Po kartotinių Urizia dozių, solifenacino t_max skirtinguose tyrimuose svyravo nuo 4,27 val. ir 4,76 val.; tamsulozino t_max svyravo nuo 3,47 val. ir 5,65 val. Atitinkamai solifenacino C_max svyravo nuo 26,5 nanogramų/ml ir 32,0 nanogramų/ml, o tamsulozino C_max svyravo tarp 6,56 nanogramų/ml ir 13,3 nanogramų/ml. AUC reikšmės solifenacinui svyravo nuo 528 nanogramų per val./ml ir 601 nanogramų per val./ml, o tamsulozino tarp 97,1 nanogramų per val./ml ir 222 nanogramų per val./ml. Absoliutus biologinis prieinamumas solifenacinui yra maždaug 90%, o tamsulozinas absorbuojamas nuo 70% iki 79%.

Maisto poveikio vienkartinei Urizia dozei tyrimas buvo atliktas nevalgius, po mažai riebių ir mažai kaloringų pusryčių, ir po riebių ir kaloringų pusryčių. Po riebių ir kaloringų pusryčių, Urizia komponento tamsulozino C_max padidėjo 54%, palyginti su vartojamu nevalgius, kada AUC padidėjo 33%. Mažai riebalų turintys ir mažai kaloringi pusryčiai neveikė tamsulozino farmakokinetikos. Solifenacino komponento farmakokinetika nebuvo paveikta nei neriebių mažo kaloringumo, nei riebių ir kaloringų pusryčių.

Kartu vartojant solifenacino ir tamsulozino OCAS, pastebėtas 1,19 karto didesnė C_max ir 1,24 karto AUC reikšmės padidėjimas tamsulozinui, lyginant su pavienio tamsulozino OCAS tablečių vartojimą. Tamsulozino poveikis solifenacino farmakokinetikai nepastebėtas.

Eliminacija

Po vienos Urizia dozės, solifenacino t_1/2 svyravo nuo 49,5 val iki 53,0 val, o tamsulozino nuo 12,8 val iki 14,0 val.

Kartotines verapamilio 240 mg dozės kartu su Urizia lėmė 60% didesnį solifenacino C_max ir 63% didesnį AUC, o tamsulozino C_max padidėjo 115% ir AUC 122%. C_max ir AUC pokyčiai yra kliniškai nereikšmingi.

Populiacijos farmakokinetikos 3 fazės duomenų analizė rodo, kad tamsulozino farmakokinetikos kintamumas buvo susijęs su skirtingu amžiumi, ūgiu ir α1 rūgšties glikoproteino koncentracija plazmoje. Amžiaus ir α1 rūgšties glikoproteino reikšmių padidėjimas buvo susijęs su AUC padidėjimu, o ūgio reikšmės padidėjimas buvo susijęs su AUC sumažėjimu. Tie patys veiksniai lėmė panašius pokyčius ir solifenacino farmakokinetikai. Be to, padidėjusi gama gliutamiltranspeptidazės koncentracija buvo susijusi su didesniu AUC. Šie AUC pokyčiai yra kliniškai nereikšmingi.

Informacija apie atskirų veikliųjų Urizia medžiagų, vartojamų pavieniui, farmakokinetines savybes:

Solifenacinas

Absorbcija

Solifenacino tablečių t_max nepriklauso nuo dozės ir pasireiškia nuo 3 iki 8 valandų po kelių dozių pavartojimo. C_max ir AUC didėja proporcingai nuo 5 mg iki 40 mg dozėms. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 90%.

Pasiskirstymas

Solifenacino suleidus į veną, tariamasis pasiskirstymo tūris yra maždaug 600 l. Apytiksliai 98 % vaistinio preparato jungiasi su kraujo plazmos baltymais, visų pirma su α1 rūgšties glikoproteinu.

Biotransformacija

Solifenacinas turi mažą pirmojo prasiskverbimo poveikį ir yra metabolizuojamas lėtai. Didžioji dalis solifenacino metabolizuojama kepenyse, visų pirma CYP3A4, tačiau egzistuoja ir kitokie metabolizmo būdai, kurie gali turėti įtakos solifenacino metabolizmui. Sisteminis solifenacino klirensas – maždaug 9,5 l/val. Išgėrus solifenacino, be jo kraujo plazmoje nustatomas vienas farmakologiškai aktyvus (4R-hidroksisolifenacinas) ir trys neaktyvūs metabolitai (solifenacino N-gliukuronidas, N-oksidas ir 4R-hidroksil-N-oksidas).

Eliminacija

Pavartojus vienkartinę 10 mg [¹⁴C-ženklinto]-solifenacino dozę, per 26 paras su šlapimu išsiskyrė maždaug 70 % radioaktyvios medžiagos, o su išmatomis – 23 %. Šlapime maždaug 11 % radioaktyvios medžiagos sudarė nepakitusi veiklioji medžiaga, maždaug 18 % - N-oksido metabolitas, 9 % - 4R-hidroksi-N-oksido metabolitas ir 8 % - 4R-hydroksimetabolitas (aktyvus metabolitas).

Tamsulozinas

Absorbcija

Tamsulozino OCAS t_max pasireiškia nuo 4 iki 6 valandų po kartotinių 0,4 mg/parą dozių. C_max ir AUC didėja proporcingai su dozėmis nuo 0,4 ir 1,2 mg. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 57%.

Pasiskirstymas

Po sušvirkštimo į veną tamsulozino pasiskirstymo tūris yra maždaug 16 l. Maždaug 99 % tamsulozino jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia α1 rūgšties glikoproteinų.

Biotransformacija

Tamsulozinas turi mažą pirmojo prasiskverbimo poveikį ir yra metabolizuojamas lėtai. Tamsulozinas daugiausiai metabolizuojamas kepenyse, jį skaldo CYP3A4 ir CYP2D6. Sisteminis tamsulozino klirensas yra apie 2,9 l/val. Dauguma tamsulozino plazmoje yra nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalu. Nė vienas iš metabolitų nebuvo aktyvesnis nei pats junginys.

Eliminacija

Pavartojus vienkartinę 0,2 mg [¹⁴C-ženklinto]-tamsulozino dozę, per 26 paras su šlapimu išsiskyrė maždaug 76 % radioaktyvios medžiagos, o su išmatomis – 21 %. Šlapime maždaug 9 % radioaktyvios medžiagos sudarė nepakitusi veiklioji medžiaga, maždaug 16 % o-deetilinto tamsulozino ir 8 % - o-etoksifenoksi acto rūgšties.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Klinikinės farmakologijos ir biofarmacijos tyrimų metu, tiriamųjų amžius svyravo tarp 19 ir 79 metų. Po Urizia vartojimo, didžiausios vidutinės ekspozicijų vertės buvo pastebėtos senyviems žmonėms, nors beveik visiškai sutapo su stebėtomis vertėmis jaunesniems asmenims. Tai buvo patvirtinta populiacijos farmakokinetikos 2 ir 3 fazės duomenų analize. Urizia gali būti skiriamas senyviems pacientams.

Sutrikusi inkstų funkcija

Urizia

Urizia gali būti skiriamas pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, tačiau jie turėtų būti vartojami atsargiai pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu.

Urizia farmakokinetika netirta pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Toliau pateikiama turima informacija apie atskirų komponentų poveikį esant inkstų funkcijos sutrikimui.

Solifenacinas

Solifenacino AUC ir C_max rodikliai pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, organizme reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų savanorių. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ≤ 30 ml/min.), organizme solifenacino ekspozicija buvo reikšmingai didesnė negu kontrolinės grupės tiriamųjų: C_max buvo didesnė maždaug 30 %, AUC – daugiau kaip 100 %, t_1/2 – daugiau kaip 60 %. Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp kreatinino klirenso ir solifenacino klirenso.

Solifenacino farmakokinetinės savybės pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, netirtos.

Tamsulozinas

Tamsulozino farmakokinetikos tyrime buvo lyginami 6 pacientų sergančių lengvu arba vidutinio sunkumo (30 ≤ kreatinino klirensas <70 ml/min/1,73 m²) ar sunkiu (<30 ml/min/1,73 m²) inkstų funkcijos sutrikimu ir 6 sveikų asmenų (kreatinino klirensas> 90 ml/min/1.73 m²) rodikliai. Nors pastebėtas bendras tamsulozino koncentracijos plazmoje pokytis dėl pakitusio jungimosi prie α1 rūgšties glikoproteinų, laisvoji (aktyvaus) tamsulozino hidrochlorido koncentracija, taip pat vidinio klirenso rezultatai, nekito. Pacientai sergantys paskutinės stadijos inkstų liga (kreatinino klirensas <10 ml/min/1,73 m²), netirti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Urizia

Urizia gali būti skiriamas pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, tačiau draudžiama vartoti pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu. Urizia farmakokinetika netirta pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Toliau pateikiama turima informacija apie atskirų komponentų poveikį esant kepenų funkcijos sutrikimui.

Solifenacinas

Jeigu pacientams yra vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas (7 - 9 balai pagal Child-Pugh skalę), C_max nepakinta, AUC padidėja 60 %, t_1/2 padvigubėja. Farmakokinetinės solifenacino savybės pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtos.

Tamsulozinas

Tamsulozino farmakokinetikos tyrime buvo lyginami 8 pacientų sergančių vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (Child-Pugh rodiklis nuo 7 iki 9) ir 8 sveikų žmonių rodikliai. Nors pastebėtas bendras tamsulozino koncentracijos plazmoje pokytis dėl pakitusio jungimosi prie α1 rūgšties glikoproteinų, laisvoji (aktyvaus) tamsulozino hidrochlorido koncentracija reikšmingai nepakito, pastebėtas nedidelis (32%) pokytis vidinio nesurišto tamsulozino klirenso rezultatams. Tamsulozinas nebuvo tirtas pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikiniai tyrimai su Urizia nebuvo atliekami. Atskirai solifenacinas ir tamsulozinas buvo įvertinti gyvūnų toksiškumo bandymais ir rezultatai atitiko žinomą farmakologinį poveikį. Ikiklinikiniai duomenys rodo, jog specifinio pavojaus žmogui preparatas nekelia. Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi tyrimų duomenys specifinio pavojaus nerodo, taip pat veikliųjų medžiagų poveikio sustiprėjimas ar šalutinio poveikio sinergizmas nėra pavojingas kai solifenacinas ir tamsulozinas vartojami kartu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Manitolis (E421)

Maltozė

Makrogolis 7000000

Makrogolis 8000

Magnio stearatas (E470b)

Butilhidroksitoluenas (E321)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E 551)

Hipromeliozė (E464)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio lizdinių plokštelių pakuotės, kuriose yra 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ar 200 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.