Nebilet

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nebilet 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje Nebilet tabletėje yra 5 mg nebivololio (nebivololio hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Baltos, apskritos tabletės su kryžmine vagele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas

Stabilaus lengvo ir vidutinio sunkumo lėtinio širdies nepakankamumo gydymas, derinant su standartiniu gydymu 70 metų ir vyresniems pacientams

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Hipertenzija
Suaugusieji
Paprastai dozė yra viena tabletė (5 mg) kartą per parą, pageidautina tuo pačiu paros metu. Vaisto galima vartoti valgant.
Arterinis kraujospūdis pradeda mažėti po 1-2 gydymo savaičių. Kartais optimalus gydymo efektas pasiekiamas tik po 4 savaičių.
Derinimas su kitais antihipertenziniais vaistais
β blokatorius galima vartoti vienus arba derinti su kitais antihipertenziniais vaistais. Dabartiniais duomenimis, antihipertenzinis vaisto poveikis sustiprėja tik tuomet, kai Nebilet vartojamas kartu su 12,5-25 mg hidrochlorotiazido doze.
Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas
Esant inkstų nepakankamumui, rekomenduojama pradinė Nebilet dozė yra 2,5 mg per parą. Jei reikia, paros dozę galima padidinti iki 5 mg.
Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas
Duomenų apie poveikį pacientams, kuriems yra kepenų nepakankamumas arba sutrikusi kepenų veikla, yra nedaug. Todėl šiems pacientams Nebilet neskiriama.
Senyvi pacientai
Vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama pradinė dozė yra 2,5 mg per parą. Jei reikia, paros dozę galima didinti iki 5 mg. Duomenų apie vyresnių kaip 75 metų pacientų gydymą šiuo vaistu yra nedaug, todėl juos reikia atsargiai gydyti ir atidžiai stebėti .
Vaikai ir paaugliai
Vaisto poveikis vaikams ir paaugliams netirtas, todėl šio vaisto jiems vartoti nerekomenduojama.
Lėtinis širdies nepakankamumas
Gydymą Nebilet reikia pradėti didinant dozę palengva, kol pasiekiama optimali palaikomoji dozė.
Paciento širdies nepakankamumas turi būti stabilus, per paskutiniąsias 6 savaites neturi būti ūmaus širdies nepakankamumo požymių. Patartina, kad pacientą prižiūrėtų lėtinio širdies nepakankamumo gydymo patyrimo turintis gydytojas.
Pacientams, vartojantiems vaistus širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti, įskaitant diuretikus ir/ arba digoksiną, ir/ arba AKF inhibitorius, ir/arba angiotenzino II antagonistus, šių vaistų dozė, prieš pradedant vartoti Nebilet, dvi savaites turi nesikeisti.

Vaisto dozės lėtas didinimas kas 1-2 savaites turi vykti vertinant paciento būklę ir laikantis žemiau nurodytos tvarkos:
dozę didinti nuo 1,25 mg iki 2,5 nebivololio vieną kartą per parą, po to iki 5 mg per parą, dar vėliau iki 10 mg per parą.

Didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg nebivololio per parą.
Gydymą pradėti ir kiekvieną kartą dozę padidinti gali tik patyręs gydytojas: pacientą gydytojas privalo stebėti mažiausiai 2 valandas, siekiant įsitikinti, jog būklė išlieka stabili (ypatingai įvertinamas kraujospūdis, širdies ritmas, širdies laidumo būklė, galimas širdies nepakankamumo pasunkėjimas).
Visi pacientai, kurie gydomi maksimalia rekomenduojama doze, gali išvengti nepageidaujamo poveikio. Prireikus, dozę galima sumažinti ir vėl tinkamai padidinti. Dozės parinkimo periodu, jei pasunkėja širdies nepakankamumas ar atsiranda vaisto netoleravimo požymių, pirmiausia patariama sumažinti nebivololio dozę arba, prireikus, nutraukti jo vartojimą (esant sunkiai hipotenzijai, pasunkėjus širdies nepakankamumui ir atsiradus ūmios plaučių edemos simptomų, prasidėjus kardiogeniniam šokui, simptominei bradikardijai arba atrioventrikulinei blokadai). Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas dažniausiai yra ilgas.
Gydymo nebivololiu nepatariama nutraukti staiga, nes tai gali sukelti laikiną širdies nepakankamumo pablogėjimą. Jei vaisto vartojimo nutraukimas būtinas, dozę reikia mažinti iš lėto, mažinant ją per savaitę iki pusės buvusios dozės.
Vaisto galima vartoti valgant.
Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas
Esant lengvam ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui dozės koreguoti nereikia, nes lėtai didinama dozė iki maksimalios toleruojamos dozės parenkama individualiai. Apie vaisto vartojimą esant sunkiam inkstų nepakankamumui (kreatinino kiekis kraujo serume ≥250µmol/l) patyrimo nėra. Tokiems pacientams gydyti nebivololio vartoti nepatariama.
Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas
Apie sergančiųjų kepenų nepakankamumu gydymą duomenų nepakanka. Todėl tokių pacientų gydyti Nebilet negalima.

Senyvi pacientai
Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia, nes lėtas dozės didinimas iki maksimalios toleruojamos dozės vykdomas individualiai.

Vaikai ir paaugliai
Vaisto poveikis vaikams ir paaugliams netirtas, todėl šio vaisto jiems vartoti nerekomenduojama.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Kepenų funkcijos nepakankamumas ar sutrikimas.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
Ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas arba širdies nepakankamumo dekompensavimo epizodas, kurio metu reikia vartoti inotropinio poveikio vaistus.
Papildomai: Nebilet negalima vartoti kartu su β blokatoriais, kai yra:
sinusinio mazgo silpnumas, įskaitant sinoatrialinę blokadą,
II-III laipsnio širdies blokada (nesant implantuoto širdies stimuliatoriaus),
anamnezėje nurodoma bronchų astma ar buvęs bronchų spazmo priepuolis,
negydyta feochromocitoma,
metabolinė acidozė,
bradikardija (pulsas retesnis nei 60 k/min. iki gydymo pradžios),
hipotenzija (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 90 mm Hg),
sunkus periferinės kraujotakos sutrikimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Žr. taip pat 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis“.

Žemiau išvardyti įspėjimai ir atsargumo priemonės tinka visiems β adrenoblokatoriams.

Anestezija
Tęsiama β adrenoreceptorių blokada mažina aritmijų grėsmę intubuojant ir įvadinės narkozės metu. Jei prieš operaciją šių receptorių blokada nutraukiama, tai gydymą adrenoblokatoriais reikia nutraukti bent 24 valandas prieš operaciją.
Reikia laikytis atsargumo, jei kartu su β adrenoblokatoriais vartojami kai kurie anestetikai, galintys slopinti miokardo veiklą, pvz., ciklopropanas, eteris ar trichloretilenas. Pacientą galima apsaugoti nuo klajoklio nervo sukeliamo poveikio švirkščiant į veną atropino tirpalo.

Širdies ir kraujagyslių ligos
Pacientai, kuriems yra negydytas širdies nepakankamumas, β adrenoblokatorių neturėtų vartoti, nebent jų būklė stabilizuota.
Išemine širdies liga sergantiems pacientams gydymą β adrenoblokatoriais reikia nutraukti pamažu, t.y. per 1-2 savaites. Prireikus tuo laikotarpiu galima pradėti vartoti kitus vaistus, kurie padeda išvengti krūtinės anginos paūmėjimo.
β adrenoblokatoriai gali sukelti bradikardiją: jeigu pulsas sulėtėja ramybės būklėje iki 50-55 k/min ir (arba) jeigu pacientas jaučia pernelyg sulėtėjusios širdies veiklos požymių, vaisto dozę reikia mažinti.
β adrenoblokatorius reikia vartoti atsargiai, kai:
pacientams yra sutrikusi periferinė kraujotaka (Reino liga arba sindromas, protarpinis šlubavimas), nes gali pasunkėti ligos eiga;
yra I laipsnio širdies blokada, nes gali pailgėti impulso sklidimo laikas;
pacientai serga Princmetalio krūtinės angina, kuri pasireiškia dėl α adrenoreceptorių sukelto širdies vainikinių arterijų spazmo; β adrenoblokatoriai gali padažninti ir pailginti krūtinės anginos priepuolius.
Nebivololio derinimas su verapamilio ir diltiazemo grupės kalcio kanalų antagonistais, su I klasės antiaritminiais vaistais, centriniu būdu veikiančiais vaistais nuo padidėjusio kraujospūdžio iš esmės nerekomenduojamas; smulkiau apie tai parašyta 4.5 skyriuje.

Metabolizmo ir endokrininiai sutrikimai
Nebilet nekeičia gliukozės koncentracijos sergančiųjų cukriniu diabetu kraujo plazmoje, bet reikia būti atsargiems, nes vaistas gali maskuoti šių ligonių kai kuriuos hipoglikemijos požymius (širdies plakimą, tachikardiją).
β adrenoblokatoriai gali maskuoti tachikardiją sergantiesiems hipertiroze. Nutraukus gydymą staiga, gali sustiprėti tachikardija.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai
β adrenoblokatorius reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems obstrukcinėmis plaučių ligomis, nes šie vaistai gali sukelti bronchų spazmą ir pasunkinti būklę.

Kiti sutrikimai
Žvyneline sergančius asmenis galima gydyti β adrenoblokatoriais tik atidžiai įvertinus jų būklę.
β adrenoblokatoriai gali didinti jautrumą alergenams ir stiprinti anafilaksines reakcijas.

Lėtinio širdies nepakankamumo gydymo nebivololiu pradžioje būtina reguliariai kontroliuoti paciento būklę. Dozavimas ir vartojimo metodas aprašyti 4.2 skyriuje. Jei nėra tikslių indikacijų, vaisto vartojimo negalima nutraukti staiga. Daugiau informacijos pateikiama skyriuje 4.2.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

β adrenoblokatorių sąveika galima su toliau išvardytais vaistais.

Nerekomenduojami deriniai
I klasės antiaritminiai vaistai (chinidinas, hidrochinidinas, cibenzolinas, flekainidas, disopiramidas, lidokainas, meksiletinas, propafenonas): gali pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas ir sustiprėti neigiamas inotropinis poveikis (žr. skyrių 4.4).
Verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų antagonistai: neigiamas poveikis miokardo kontrakcijai ir atrioventrikulinio mazgo laidumui. β blokatorius vartojantiems pacientams sušvirkštus į veną verapamilio gali ištikti stipri hipotenzija, atsirasti atrioventrikulinė blokada (žr. skyrių 4.4).

Centrinio poveikio antihipertenziniai preparatai (klonidinas, guanfaktinas, moksonidinas, metildopa, rilmenidinas): kartu vartojami centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai gali sustiprinti širdies nepakankamumą sumažindami centrinio tipo simpatinį tonusą (sumažėja širdies susitraukimų dažnis, širdies išstūmimo tūris, išplečiamos kraujagyslės) (žr. sk. 4.4). Staiga nutraukus vartojimą, ypač anksčiau nei β blokatorių, gali padidėti „atšokos hipertenzijos“ pavojus.

Atsargiai vartojami deriniai
III klasės antiaritminiai vaistai (amjodaronas): gali pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas.

Anestetikai – inhaliaciniai halogeninti garai: vartojant β adrenoblokatorius kartu su anestetikais, gali būti slopinama refleksinė tachikardija ir didės hipotenzijos grėsmė (žr. skyrių 4.4.). Paprastai reikia vengti staiga nutraukti β blokatorių vartojimą. Reikia pasakyti anesteziologui, kad pacientas vartoja Nebilet.

Insulinas ir geriamieji vaistai nuo diabeto: nors nebivololis nekeičia gliukozės koncentracijos kraujo plazmoje, bet gali maskuoti kai kuriuos hipoglikemijos požymius (širdies tvinkčiojimą, tachikardiją).

Galimi deriniai

Širdį veikiantys glikozidai: vartojant kartu gali slopinti atrioventrikulinį laidumą. Klinikiniais nebivololio tyrimais sąveikos klinikinių įrodymų negauta. Nebivololis neturi įtakos digoksino kinetikai.

Dihidropiridino grupės kalcio antagonistai (amlodipinas, felodipinas, lacidipinas, nifedipinas, nikardipinas, nimodipinas, nitrendipinas): kartu vartojant gali padidėti hipotenzijos pavojus, negalima paneigti padidėjusio pavojaus, kad gali susilpnėti skilvelių išmetamoji funkcija.

Antipsichoziniai vaistai, antidepresantai (tricikliai antidepresantai, barbitūratai, fenotiazino dariniai): kartu vartojant gali sustiprėti β blokatorių hipotenzinis poveikis (bendras poveikis).

Nesteroidiniai uždegimą slopinantys vaistai: įtakos nebivololio kraujospūdį mažinančiam poveikiui nėra.

Simpatikomimetiniai preparatai: kartu vartojant gali naikinti β adrenoblokatorių poveikį. β adrenerginiai vaistai gali sukelti simpatikomimetikų, pasižyminčių tiek alfa, tiek beta adrenerginėmis savybėmis, pasipriešinimo nesutinkantį α adrenerginį poveikį (galima hipertenzija, ypač retas pulsas, gali ištikti širdies blokada).
Farmakokinetinė sąveika
Dėl to, kad nebivololio metabolizme dalyvauja izofermentas CYP2D6, kartu vartojant šį fermentą slopinančius vaistus, ypač paroksetiną, fluoksetiną, tioridaziną ir chinidiną, kraujo plazmoje gali padidėti nebivololio koncentracija, smarkiai padidėti išreikštos bradikardijos ir nepageidaujamo poveikio pavojus.
Kartu vartojamas cimetidinas didina nebivololio koncentraciją kraujo plazmoje, bet nekeičia klinikinio poveikio. Ranitidinas neturi įtakos nebivololio farmakokinetikai. Vartojant Nebilet valgant, o antacidinius vaistus tarp pagrindinių valgymų, šiuos vaistus galima derinti.
Derinant nebivololį su nikardipinu, šiek tiek padidėja abiejų vaistų koncentracija kraujo plazmoje, bet tai neturi įtakos jų klinikiniam poveikiui. Alkoholis, furazemidas arba hidrochlortiazidas nekeičia nebivololio farmakokinetikos. Nebivololis neturi įtakos varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Duomenų apie nėščiųjų gydymą Nebilet, kuriais būtų galima nustatyti, ar vaistas nesukelia kenksmingo poveikio, yra nedaug. Tiriant eksperimentinius gyvūnus, Nebilet jokių žalingų poveikių, nesusijusių su jo farmakologinėmis savybėmis, nenustatyta. β adrenoblokatoriai mažina placentos kraujotaką, dėl to vaisius kartais gali žūti arba gali prasidėti priešlaikinis gimdymas. Be to, vaisiui ar naujagimiui gali būti nepageidaujamo poveikio požymių (hipoglikemija, bradikardija). Padidėja širdies veiklos ir kvėpavimo sutrikimų pavojus naujagimiams. Todėl Nebilet negalima vartoti nėštumo laikotarpiu.

Žindymo laikotarpis
Daugelio β adrenoblokatorių, ypač lipofilinių darinių, kuriems priklauso ir nebivololis, bei jų aktyvių metabolitų įvairus kiekis patenka į motinos pieną. Iki šiol nėra žinoma, ar nebivololio išsiskiria su motinos pienu, todėl Nebilet nereikėtų skirti žindymo laikotarpiu. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad nebivololio išsiskiria su pienu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nebilet poveikis gebėjimui vairuoti netirtas. Farmakodinaminių savybių tyrimais nustatyta, kad Nebilet neveikia psichomotorinių funkcijų. Vairuojant automobilį ar valdant mechanizmus, reikia prisiminti, kad vaistas kartais gali sukelti svaigulį ir bendrą silpnumą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio požymiai, susiję su hipertenzija ir lėtiniu širdies nepakankamumu, išvardyti atskirai, nes šių būklių esmė skirtinga.

Hipertenzija
Daugelis nepageidaujamo poveikio simptomų, kurie paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo, pateikiami lentelėje atsižvelgiant į organų sistemas ir dažnumą.

Organų sistemų klasės
Dažni (1-10%)
Nedažni (0,1-1%)
Nervų sistemos sutrikimai
Galvos skausmas, svaigulys, parestezijos
Naktiniai košmarai
Akies sutrikimai

Regos sutrikimas
Širdies sutrikimai

Bradikardija, širdies nepakankamumas, sulėtėjęs impulso sklidimas atrioventrikuliniame mazge, atrioventrikulinė blokada
Kraujagyslių sutrikimai

Sumažėjęs kraujospūdis, protarpinis šlubavimas (pasitaiko dažniau)
Kvėpavimo sistema, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Dusulys
Bronchų spazmas
Virškinimo trakto sutrikimai
Vidurių užkietėjimas, pykinimas, viduriavimas
Dispepsija, vidurių pūtimas, vėmimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys, eriteminis bėrimas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Impotencija
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nuovargis, patinimai
Depresija

Vartojant β adrenoblokatorius, pasitaikė tokių požymių: haliucinacijos, psichozės, konfūzija, galūnių šalimas ir pamėlynavimas, Reino sindromas, akių sausumas, praktololio tipo vaistų sukeliamas okulomotorinis sindromas.

Lėtinis širdies nepakankamumas
Duomenys apie nepageidaujamą poveikį sergantiesiems lėtiniu širdies nepakankamumu gauti atlikus placebu kontroliuojamą tyrimą, kurio metu 1067 pacientai vartojo nebivololį, 1061 pacientui duotas placebas. Šio tyrimo metu nustatyta, kad 449 nebivololį vartojusiems pacientams (42,1%) buvo nepageidaujamo poveikio požymių, kurie galėjo būti susieti su nebivololiu, palyginti su 334 pacientais (31,5%), kuriems buvo duotas placebas. Nebivololį vartojusiems pacientams dažniausiai nustatyta bradikardija ir galvos svaigimas; šie nepageidaujamo poveikio požymiai užregistruoti apytikriai 11% nebivololį vartojusių pacientų. Placebą gavusių pacientų grupėje bradikardija užregistruota 2%, galvos svaigimas – 7%.
Nepageidaujamas poveikis (galimai susijęs su vaisto vartojimu), kuris yra svarbus gydant lėtinį širdies nepakankamumą, pasitaikė tokiu dažniu:
- širdies nepakankamumas pasunkėjo 5,8% nebivololiu gydytiems pacientams, palyginti su 5,2% placebo grupėje,
- hipotenzija keičiant kūno padėtį užregistruota 2,1% nebivololio grupėje, palyginti su 1,0% placebo grupėje,
- vaisto netoleravimas pasitaikė 1,6% pacientų nebivololio grupėje, palyginti su 0,8% placebo grupėje,
- Iº atrioventrikulinė blokada pasitaikė 1,4% pacientų nebivololio grupėje, palyginti su 0,9% pacientų placebo grupėje,
- kojų patinimai pasitaikė 1,0% pacientų nebivololio grupėje, palyginti su 0,2% pacientų placebo grupėje.

4.9 Perdozavimas

Nebilet perdozavimo atvejų nepastebėta.

Simptomai
Perdozavus β adrenoblokatorių, esti bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas, ūminis širdies nepakankamumas.

Gydymas
Apsinuodiję arba labai jautrūs Nebilet pacientai turi būti atidžiai stebimi ir intensyviai gydomi. Būtina kontroliuoti gliukozės koncentraciją kraujyje. Virškinamajame trakte likusio vaisto rezorbciją galima sustabdyti plaunant skrandį, duodant gerti aktyvintos anglies ir vidurius paleidžiančių vaistų. Gali prireikti dirbtinai ventiliuoti. Bradikardija ir padidėjęs klajoklio nervo tonusas gydomi atropinu arba metilatropinu. Hipotenzija ir šokas gydomi perpilant plazmą ar jos pakaitalus, ir, prireikus, švirkščiant katecholaminų. β blokatorių poveikį galima mažinti lėtai švirkščiant į veną izoprenalino hidrochlorido. Iš pradžių izoprenalino lašinama apie 5 μg/min. greičiu arba dobutamino 2,5 μg/min. greičiu, kol gaunamas reikiamas poveikis. Jei toks gydymas neveiksmingas, į veną švirkščiama izoprenalino su dobutaminu. Jei ir šis derinys nepadeda, į veną švirkščiama 50-100μg/kg kūno svorio gliukagono. Jei reikia, gliukagono galima švirkšti kartotinai praėjus 1 val. Vėliau, prireikus, galima į veną lašinti gliukagono 70 μg/kg kūno svorio per val. Sunkiais atvejais, jei gydymas neveiksmingas, bradikardija gydoma implantavus širdies stimuliatorių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Selektyvusis β blokatorius. ATC kodas: C07AB12
Nebivololis yra dviejų enantiomerų - SRRR-nebivololio (arba d-nebivololio) ir RSSS-nebivololio (arba l-nebivololio), - racematas. Jis turi dvejopą farmakologinį veikimą:
konkurencinis ir selektyvusis β adrenoreceptorių antagonistas: šis poveikis priklauso nuo SRRR-nebivololio (d-nebivololio);
silpnai kraujagysles plečiantis vaistas, turbūt dėl sąveikos su L-arginino ir azoto oksido apykaita.
Vienkartinė ar kartotina nebivololio dozė retina širdies susitraukimus ir mažina arterinį kraujospūdį tiek ramybės būsenoje, tiek fizinio krūvio metu asmenims, turintiems normalų arba padidėjusį kraujospūdį. Kraujospūdį mažinantis poveikis išlieka gydant ilgai. Pacientams, kuriems nustatytas stabilus širdies nepakankamumas (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤ 35%), nebivololis pagerina kairiojo skilvelio funkciją, kaip nustatyta dvigubai aklu randomizuotu kontroliniu klinikiniu 260 pacientų tyrimu.
Gydomosios nebivololio dozės α adrenoreceptorių neblokuoja.
Gydant hipertenzija sergančius pacientus nebivololiu tiek gydymo pradžioje, tiek ir vartojant ilgai sumažėja sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas. Nors širdies ritmas suretėja, dėl padidėjusio sistolinio tūrio širdies išmetamo kraujo tūris ramybės ir fizinio krūvio metu gali sumažėti nedaug. Šių hemodinamikos skirtumų klinikinė reikšmė, palyginti su kitais β1 receptorių antagonistais, nustatyta ne visiškai.
Sergantiesiems hipertenzine liga, nebivololis padidina su azoto oksidu (NO) susijusią kraujagyslių reakciją acetilcholinui, kuri sumažėja, kai sutrinka endotelio funkcija.
Atliekant mirtingumo-mirštamumo placebu kontroliuojamą tyrimą, kurio metu stebėti 2128 ≥70 metų pacientai (vidutinis amžius 75,2 metai), sergantys stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu su sutrikusia arba normalia kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) (vidutinė KSIF 36±12,3%; KSIF mažesnė nei 35% buvo nustatyta 56% pacientų; KSIF 35-45% ribose buvo nustatyta 25% pacientų; KSIF didesnė nei 45% buvo nustatyta 19% pacientų), gydyti standartiniu metodu nebivololiu vidutiniškai 20 mėnesių, nustatyta, kad reikšmingai pailgėjo laikas iki pacientų mirties arba hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos ligų (veiksmingumo požymis) ir 14% sumažėjo santykinė rizika (absoliutus sumažėjimas 4,2%). Rizika sumažėjo praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir tęsėsi visą vaisto vartojimo laiką (vidutinė trukmė – 18 mėnesių). Šio tyrimo pacientams nebivololio poveikis nepriklausė nuo amžiaus, lyties, KSIF. Tarp visų mirties priežasčių vaisto nauda nebuvo statistiškai reikšminga palyginti su placebo (absoliutus sumažėjimas – 2,3%). Staigių mirčių skaičius tarp nebivololiu gydytų pacientų sumažėjo (4,1% palyginti su 6,6%, santykinis sumažėjimas 38%).

Atliekant tyrimus su eksperimentiniais gyvūnais in vivo nustatyta, kad nebivololis nepasižymi vidiniu simpatikomimetiniu poveikiu. Eksperimentuojant in vitro ir in vivo su gyvūnais, nustatyta, kad nebivololis neturi stabilizuojančio poveikio membranoms.
Tiriant sveikus savanorius, nebivololis nesukėlė žymesnio poveikio maksimaliam fiziniam pajėgumui arba ištvermei.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Skiriant geriamojo vaisto, abu nebivololio enantiomerai greitai rezorbuojasi iš virškinamojo trakto. Kadangi maistas neturi įtakos nebivololio rezorbcijai, jį galima vartoti valgant arba nevalgius.
Nebivololis intensyviai metabolizuojamas iš dalies į aktyvius hidroksimetabolitus. Nebivololio metabolizmo būdai yra aciklinis ir aromatinis hidroksilinimas, N-dealkilinimas ir gliukuronizacija; be to, hidroksilinti metabolitai sudaro gliukoronidus. Nebivololio aromatinis hidroksilinimas priklauso nuo genetiškai nulemto CYP2D6 oksidacinio polimorfizmo. Vartojant geriamojo nebivololio, greitos medžiagų apykaitos žmonių organizme jo biologinis pasisavinimas yra vidutiniškai 12%, lėtos medžiagų apykaitos žmonių organizme pasisavinamas beveik visas vaisto kiekis. Nusistovėjus vidutinės nebivololio koncentracijos kraujo plazmoje dinamikai, vartojant tokią pat dozę, didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija lėtos medžiagų apykaitos žmonių organizme yra beveik 23 kartus didesnė nei greitos. Įskaitant nepakitusį vaistą ir aktyvius jo metabolitus, didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje rodiklis skiriasi 1,3-1,4 karto. Dėl Nebilet metabolizmo greičio skirtumų žmonių organizme, jo dozes kiekvienam pacientui reikia parinkti individualiai: jei organizmas vaistą metabolizuoja lėtai, skiriamos mažesnės dozės.
Pacientų, kurių organizme nebivololis inaktyvinamas greitai, jo enantiomerų pusinės eliminacijos periodas yra vidutiniškai 10 val. Asmenų, kurių organizme vaistas metabolizuojamas lėtai, šis laikas yra 3-5 kartus ilgesnis. Pacientų, kurių organizme vaistas skaidomas greitai, RSSS-enantiomero koncentracija kraujo plazmoje yra šiek tiek didesnė negu SRRR-enantiomero. Jei organizme vaistas skaidomas lėtai, šis skirtumas yra didesnis. Greitos medžiagų apykaitos žmonių organizme abiejų enantiomerų hidroksilintų metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra vidutiniškai 24 valandos, t.y. du kartus ilgesnis nei lėtos.
Nebivololio vidutinės koncentracijos kraujo plazmoje dinamika daugelio žmonių organizme (greitos medžiagų apykaitos organizme) susidaro po 24 val., hidroksilintų metabolitų – po kelių dienų. Koncentracija kraujo plazmoje, vartojant nuo 1 iki 30 mg, tiesiogiai proporcinga išgertai dozei. Nebivololio farmakokinetinės savybės nuo paciento amžiaus nepriklauso.
Didžiausia nebivololio enantiomerų dalis kraujo plazmoje yra susijungusi su albuminu. 98,1% SRRR-nebivololio ir 97,9% RSSS-nebivololio jungiasi su kraujo plazmos baltymais.
Savaitę vartojant nebivololio, 38% dozės išsiskiria su šlapimu, 48% - su išmatomis. Su šlapimu išsiskiria mažiau kaip 0,5% nepakitusio nebivololio.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Išsamių duomenų nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Polisorbatas 80
Hipromeliozė
Laktozės monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Kroskarmeliozės natris
Mikrokristalinė celiuliozė
Koloidinis bevandenis silicis
Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.
Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje!

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Tabletės lizdiniame lakšte (PVC/dengta aliuminiu).
Supakuota po 7, 14, 28 tablečių.

6.6 Specialūs atliekų tvarkymo reikalavimai

Specialių reikalavimų nėra.