DEPAKINE CHRONO

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

DEPAKINE CHRONO 300 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės
DEPAKINE CHRONO 500 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

DEPAKINE CHRONO 300 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės
Vienoje tabletėje yra 199,8 mg natrio valproato ir 87,0 mg valproinės rūgšties (abi dalys kartu atitinka 300 mg natrio valproato).
DEPAKINE CHRONO 500 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės
Vienoje tabletėje yra 333 mg natrio valproato ir 145 mg valproinės rūgšties (abi dalys kartu atitinka 500 mg natrio valproato).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Modifikuoto atpalaidavimo tabletė.
Tabletės yra pailgos, balkšvos, dengtos plėvele, abiejose pusėse įspausta vagelė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epilepsijos, pasireiškiančios generalizuotais (toniniais-kloniniais, absansais, miokloniniais, atoniniais) ar/ir židininiais priepuoliais, gydymas.
Manijos epizodų, pasireiškiančių sergant bipolinių afektiniu sutrikimu, gydymas ir profilaktika.

Tam tikrais atvejais DEPAKINE CHRONO gali būti tinkamas vaistinis preparatas vaisingo amžiaus moterims gydyti, tačiau sprendimą vartoti DEPAKINE CHRONO pacientė turi priimti kartu su gydytoju po ypač išsamaus visų svarbiausių veiksnių įvertinimo. (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius)

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

DEPAKINE CHRONO modifikuoto atpalaidavimo tabletės yra geriamos.
DEPAKINE CHRONO yra vaistinis preparatas, lėtai atpalaiduojanti veikliąją medžiaga DEPAKINE forma, todėl būna mažesnė jo didžiausia koncentracija ir labiau tolygesnė koncentracija plazmoje per parą.
DEPAKINE CHRONO paros dozę galima gerti iš karto arba per du kartus. Tabletę reikia nuryti nekramtytą. Prireikus ją galima dalyti (todėl lengviau skirti tikslią dozę), bet ne kramtyti ar trupinti.
Paros dozė priklauso nuo paciento amžiaus ir kūno svorio.
Pasiekus pageidaujamą priepuolių kontrolę, DEPAKINE CHRONO vaistinius preparatus galima keisti ekvivalentiškomis kitų įprastinių ar pailginto atpalaidavimo vaistinių preparatų paros dozėmis (arba atvirkščiai).
Paros dozę reikia nustatyti pagal amžių ir kūno svorį. Vis dėlto, reikia atsižvelgti į labai įvairų individualų jautrumą valproatui. Tarp paros dozės, vaistinio preparato koncentracijos serume ir gydomojo poveikio nėra patikimos koreliacijos, todėl iš esmės optimalią dozę reikia parinkti atsižvelgiant į gydomąjį poveikį. Jei nepavyksta pasiekti pageidaujamos priepuolių kontrolės ar įtariama, kad atsirado nepageidaujamas poveikis, galima apsvarstyti, ar klinikinio stebėjimo papildymui nereikia nustatyti valproinės rūgšties kiekį plazmoje. Laikoma, kad gydomoji vaistinio preparato koncentracija yra 40 – 100 mg/l (300-700 µmol/l).

Gydymo geriamąja DEPAKINE CHRONO forma pradžia
Ligoniams, nevartojantiems kitų antiepilepsinių vaistinių preparatų, dozę reikia didinti palaipsniui kas 2-3 dienas ir stengtis nustatyti optimalią dozę maždaug per savaitę.
Ligoniams, vartojantiems kitų antiepilepsinių vaistinių preparatų, juos pakeisti DEPAKINE CHRONO reikia laipsniškai didinant pastarojo vaistinio preparato dozę ir stengtis pasiekti optimalią dozę maždaug per 2 savaites, kartu mažinant ir vėliau nutraukiant gydymą kitais vaistiniais preparatais.
Jei reikia, galima palaipsniui pradėti vartoti ir kitų antiepilepsinių vaistinių preparatų (žr. 4.5 skyrių).

Geriamojo DEPAKINE CHRONO vartojimas.
Praktiški patarimai
Dozavimas
Iš pradžių paprastai vartojama 10 – 15 mg/kg kūno svorio paros dozė, vėliau ji didinama iki optimalios (žr. 4.2 skyrių), kuri paprastai yra 20 – 30 mg/kg kūno svorio. Vis dėlto, jei vartojant šią dozę priepuolių kontrolė yra nepakankama, ją galima toliau tinkamai didinti. Jei vartojama didesnė negu 50 mg/kg paros dozė, ligonį būtina nuolat stebėti (žr. 4.4. skyrių).

Kūdikiai ir vyresni vaikai
Įprastinė palaikomoji paros dozė yra maždaug 30 mg/kg kūno svorio.

Suaugę žmonės
Įprastinės palaikomosios paros dozės diapazonas yra 20 – 30 mg/kg kūno svorio.

Pagyvenę pacienta
Nors DEPAKINE CHRONO farmakokinetika yra modifikuota, šių pokyčių reikšmė klinikai yra nepakankamai reikšminga, todėl dozę reikia nustatyti pagal priepuolių kontroliavimą.
Manijos epizodų, pasireiškiančių sergant bipolinių afektiniu sutrikimu, gydymui ir profilaktikai tinka toks pat dozavimas, kaip epilepsijos gydymui.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Ūminis kepenų uždegimas.
Lėtinis kepenų uždegimas.
Ligonio arba jo kraujo giminaičių anksčiau persirgtas sunkus kepenų uždegimas, ypač sukeltas vaistinių preparatų.
Kepenų porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Specialūs įspėjimai

Kepenų veiklos sutrikimas
Paplitimas
Labai retai pastebėta sunkaus kepenų pažeidimo, įskaitant kepenų veiklos nepakankamumą (kartais mirtiną), atvejų.
Epilepsijos gydymo patirtis rodo, kad didžiausia minėto sutrikimo rizika, ypač gydant keliais vaistiniais preparatais nuo traukulių, yra kūdikiams ir ypač ne vyresniems kaip 3 metų vaikams, bei ligoniams, kuriems pasireiškia sunkūs traukulių priepuoliai, kurie serga organine smegenų liga ir (ar) kuriems yra su protiniu atsilikimu susijusi įgimta medžiagų apykaitos ar degeneracinė liga.
Vyresniems kaip 3 metų vaikams kepenų pažeidimo atvejų reikšmingai sumažėja ir su amžiumi minėtas sutrikimas retėja.
Dažniausiai kepenų pažeidimas pasireiškė per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Įspėjamieji požymiai
Klinikiniai simptomai yra svarbiausi ankstyvosios diagnozės nustatymui. Būtina atkreipti dėmesį į toliau išvardytas aplinkybes, kurių gali būti prieš geltos atsiradimą, ypač ligoniams, kuriem yra rizikos faktorių (žr. poskyrį “Paplitimas”):
atsiranda, paprastai staiga, nespecifinių simptomų (astenija, anoreksija, apatija, mieguistumas, kurie kartais būna susiję su pasikartojančiu vėmimu ir pilvo skausmu;
ligoniams, sergantiems epilepsija, vėl prasideda epilepsijos priepuoliai.
Ligonius ar jų šeimos narius (jei ligonis yra vaikas) reikia įspėti, kad atsiradus minėtų požymių, būtina nedelsiant pranešti gydytojui. Tokiu atveju pacientą reikia nedelsiant ištirti bei atlikti biologinius kepenų veiklos tyrimus.

Aptikimas
Kepenų veiklą reikia ištirti prieš gydymą ir vėliau, t. y. per pirmus 6 gydymo mėnesius, ją reguliariai tikrinti. Be įprastinių tyrimų, svarbiausi yra mėginiai, rodantys baltymų sintezę, ypač protrombino indeksas.
Nustačius labai mažą protrombino indeksą, ypač jei kartu yra ir kitokių biologinių pokyčių (labai sumažėjęs fibrinogeno ir krešumo faktorių kiekis, padidėjęs bilirubino kiekis ir transaminazių aktyvumas), DEPAKINE CHRONO vartojimą būtina nutraukti.
Jei kartu vartojama salicilatų, dėl atsargumo jų vartojimą būtina nutraukti, nes šie vaistiniai preparatai metabolizuojami tokiu pačiu būdu.

Kasos uždegimas
Labai retai pastebėta sunkaus kasos uždegimo, net mirtino, atvejų. Tokios sutrikimo rizika yra didesnė mažiems vaikams. Ji mažėja didėjant paciento amžiui. Kasos uždegimo rizikos faktoriais gali būti sunkūs priepuoliai, neurologiniai sutrikimai, vaistinių preparatų nuo traukulių vartojimas. Jei kepenų veiklos nepakankamumas pasireiškia kartu su kasos uždegimu, dažniau galima ligonio mirtis.
Itin retais atvejais susergama pankreatitu, todėl ligonius, kuriems staiga pradeda skaudėti pilvą, reikia nedelsiant ištirti. Diagnozavus pankreatitą, valproato vartojimas turėtų būti nutrauktas.

Vaisingo amžiaus moterys
Nuspręsti dėl DEPAKINE CHRONO skyrimo vaisingo amžiaus moteriai reikėtų tik kruopščiai įvertinus, ar vaistinio preparato nauda nusveria vaisiaus įgimtų anomalijų riziką. Šį sprendimą reikia priimti prieš skiriant DEPAKINE CHRONO pirmą kartą, taip pat ir skiriant moteriai, kuri jau buvo gydoma valproatais ir planuoja pastoti.

Atsargumo priemonės
Kepenų veiklą reikia ištirti prieš gydymą ir vėliau, t. y. per pirmus 6 gydymo mėnesius, ją reguliariai tikrinti, ypač ligoniams, kuriems yra rizikos faktorių (žr. poskyrį “Specialūs įspėjimai).
Kaip ir vartojant daugelį vaistinių preparatų nuo epilepsijos, gal šiek tiek padidėti, ypač gydymo pradžioje, kepenų fermentų akyvumas, tačiau paprastai šie pokyčiai būna laikini ir pavieniai bei nesukelia klinikinių simptomų. Tokiems ligoniams rekomenduojama atlikti išsamesnius biologinius tyrimus, įskaitant protrombino indeksą. Prireikus patariama apsvarstyti, ar nereikia koreguoti dozavimo ir , jei būtina, kartoti tyrimus.
Jeigu DEPAKINE CHRONO skiriama jaunesniems kaip 3 metų vaikams, rekomenduojama gydyti juo vienu. Vis dėlto, prieš pradedant minėtų pacientų gydymą reikia apsvarstyti DEPAKINE CHRONO vartojimo naudos ir kepenų pažeidimo bei kasos uždegimo rizikos santykį (žr. poskyrį “Specialūs įspėjimai”). Dėl kepenų pažeidimo rizikos jaunesniems negu 3 metų vaikams DEPAKINE CHRONO ir salicilatų vartoti kartu reikia vengti.
Prieš gydymą, operaciją arba atsiradus savaiminių mėlynių ar kraujavimui rekomenduojama atlikti kraujo tyrimus: nustatyti kraujo ląstelių, įskaitant trombocitų, kiekį, kraujavimo laiką, atlikti krešumo mėginius (žr. 4.8 skyrių).
Ligoniams, kurių inkstų veikla nepakankama, gali reikėti mažinti dozę. Dažnas vaistinio preparato koncentracijos plazmoje matavimas gali klaidinti, todėl dozę reikia koreguoti pagal nuolatinio klinikinio stebėjimo duomenis (žr.5.2 skyrių).
Nors vartojant Depakine imuniteto sutrikimo pastebėta tik pavienių atvejų, vis dėlto ligoniams, sergantiems raudonąja vilklige, reikia apsvarstyti gydymo DEPAKINE CHRONO naudos ir rizikos santykį.
Jei įtariama, jog trūksta šlapalo apykaitos ciklo fermentų, prieš gydymą reikia ištirti medžiagų apykaitą, kadangi vartojant valproato yra hiperamonemijos rizika.
Pacientus reikia įspėti, kad gydymo pradžioje gali didėti kūno svoris, todėl jiems reikia laikytis tinkamos strategijos, kad minėtas pokytis būtų kiek galima mažesnis (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Valproato įtaka kitiems vaistiniams preparatams

Neuroleptikai, MAO inhibitoriai, antidepresantai ir benzodiazepinai
DEPAKINE CHRONO gali stiprinti kitų psichotropinių vaistinių preparatų, pvz., neuroleptikų, MAO inhibitorių, antidepresantų ir benzodiazepinų, poveikį, todėl patariama ligonius stebėti ir, jei reikia, koreguoti dozę.

Fenobarbitalis
DEPAKINE CHRONO slopina fenobarbitalio metabolizmą kepenyse, todėl šio vaistinio preparato koncentracija plazmoje būna didesnė ir ligoniams, ypač vaikams, gali pasireikšti stipresnis raminamasis poveikis. Taigi, kombinuotojo gydymo metu pirmąsias 15 parų būtina nuolat stebėti klinikinę būklę ir, atsiradus raminamajam poveikiui, skubiai mažinti fenobarbitalio dozę bei prireikus, nustatyti jo kiekį plazmoje.

Primidonas
DEPAKINE CHRONO didina primidono kiekį plazmoje, todėl pastarasis vaistinis preparatas sukelia stipresnį šalutinį poveikį, pvz., stipriau ramina. Ilgiau gydant toks poveikis išnyksta. Rekomenduojama stebėti, ypač kombinuotojo gydymo pradžioje, paciento klinikinę būklę ir, prireikus koreguoti dozavimą.

Fenitoinas
DEPAKINE CHRONO mažina bendrą fenitoino koncentraciją plazmoje bei didina šio vaistinio preparato laisvos formos kiekį plazmoje, todėl gali sukelti perdozavimo simptomus (valproinė rūgštis išstumia fenitoiną iš junginių su plazmos baltymais ir sumažina jo skaidymą kepenyse). Taigi, rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę. Jei nustatomas bendras fenitoino kiekis plazmoje, reikia įvertinti ir laisvą šio vaistinio preparato formą.

Karbamazepinas
Kadangi valprotas gali stiprinti toksinį karbamazepino poveikį, minėtų vaistinių preparatų vartojant kartu gali pasireikšti toksinis poveikis. Rekomenduojama stebėti, ypač kombinuotojo gydymo pradžioje, paciento klinikinę būklę ir, prireikus koreguoti dozavimą.

Lamotriginas
Bėrimo rizika gali padidėti skiriant kartu lamotriginą su valproine rūgštimi, kuomet lamotriginas yra papildomai paskiriamas su jau vartojamu valproatu. Valproatas gali lėtinti lamotrigino metabolizmą ir ilginti jo pusinės eliminacijos laiką, todėl prireikus būtina koreguoti dozavimą, t. y. mažinti lamotrigino dozę.

Zidovudinas
Valproatas gali didinti zidovudino koncentraciją plazmoje, vadinasi ir jo toksinį poveikį.

Kitų vaistinių preparatų įtaka valproatui

Fermentus indukuojantys vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, įskaitant fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną
Mažina valproato koncentraciją serume, todėl gydant keliais vaistiniais preparatais, dozavimą reikia koreguoti pagal vaistinio preparato kiekį kraujyje.

Felbamatas
Iš antros pusės, vartojant felbamato su valproatu, gali didėti pastarojo vaistinio preparato koncentracija serume, todėl jo dozavimą reikia koreguoti.

Meflokvinas
Didina valproinės rūgšties metabolizmą ir skatina traukulių atsiradimą, todėl vartojant šių vaistinių preparatų kartu, gali prasidėti epilepsijos priepuoliai.

Vaistiniai preparatai, stipriai prisijungiantys prie baltymų, pvz., acetilsalicilo rūgštis
Vartojant valproato kartu su vaistiniais preparatais, stipriai prisijungiančiais prie baltymų, pvz., acetilsalicilo rūgštimi, laisvo valproato koncentracija serume gali padidėti.

Antikoaguliantai, kurių poveikis priklauso nuo vitamino K
Vartojant valproato kartu su antikoaguliantais, kurių poveikis priklauso nuo vitamino K, reikia atidžiai stebėti protrombino indeksą.

Cimetidinas ar eritromicinas
Vartojami kartu su valproatu, slopina šio vaistinio preparato metabolizmą kepenyse, todėl jo kiekis kraujyje gali padidėti.

Karbapenemai (panipenemas, meropenemas, imipenemas)
Pastebėta, kad valproinės rūgšties kiekio sumažėjimas kraujyje kartais buvo susijęs su traukuliais. Jei vartojama minėtų antibiotikų, rekomenduojama dažnai matuoti valproinės rūgšties kiekį kraujyje.

Kitokia sąveika

Valproatas paprastai fermentų indukcijos nesukelia, todėl nemažina vaistinių preparatų, kurių sudėtyje estrogenų ir progestogenų, veiksmingumo moterims, vartojančioms hormoninių kontraceptikų, įskaitant geriamuosius kontraceptikus.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Remiantis epilepsija sergančių moterų gydymo patirtimi, toliau aprašyta rizika, susijusi su valproato vartojimu nėštumo metu.

Rizika, susijusi su traukuliais
Dėl nėštumo metu įvykusių motinos toninių kloninių traukulių ir epilepsinės būklės ir dėl jų išsivysčiusios hipoksijos atsiranda ypač didelis motinos ir vaisiaus mirties pavojus.

Rizika, susijusi su natrio valproato vartojimu
Gyvūnams:
Nustatyta, jog valproatas sukelia teratogeninį poveikį pelėms, žiurkėms ir triušiams.
Žmonėms:
Pagal turimus duomenis galima teigti, kad padaugėja mažesnių ar didesnių apsisigimimų, įskaitant nervinio vamzdelio, kaukolės ir veido defektus, galūnių ir širdies bei kraujagyslių sistemos apsigimimą, daugybinius įvairių organų sistemų apsigimimus, lyginant su kitais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais.
Yra duomenų, kad gydant keliais prieštraukuliniais vaistiniais preparatais, kai vienas iš jų yra valproatas, teratogeninė rizika yra didesnė, negu gydant vienu valproatu. Taip pat yra ryšys tarp valproato poveikio vaikui iki gimimo ir vystymosi, ypač verbalinio intelekto koeficiento, sulėtėjimo (dažniausiai susijusio su kaukolės ir veido defektais) rizikos. Šie sutrikimai dažnai yra susiję su apsigimimais ir/ar dismorfiniais požymiais. Tačiau sunku nustatyti priežastinį ryšį su tokiais faktoriais kaip žemas motinos intelekto koeficientas, genetiniai, socialiniai, aplinkos veiksniai ir bloga motinos traukulių kontrolė nėštumo metu.

Pateiktų duomenų svarba
Vaisingo amžiaus moteris turėtų būti smulkiai informuota apie nėštumo metu vartojamo valproato riziką ir naudą. Prieš paskiriant pirmą kartą DEPAKINE CHRONO arba, jei moteris, vartojanti DEPAKINE CHRONO, planuoja pastoti, reikalinga specialisto konsultacija. Gydytojai griežtai raginami aptarti pastojimo ir nėštumo klausimus su savo pacientėmis.

Jei moteris ketina pastoti, reikia iš naujo peržiūrėti gydymo nuo epilepsijos indikacijas. Esant bipoliniam sutrikimui, reikėtų spręsti apie profilaktinio gydymo DEPAKINE CHRONO nutraukimą. Jei toliau, esant bet kokiai indikacijai, atidžiai įvertinus riziką ir naudą, gydymas DEPAKINE CHRONO nėštumo metu yra tęsiamas, rekomenduojama skirti DEPAKINE CHRONO mažiausią veiksmingą dozę, išdalinant per parą į atskiras dozes. Pailginto atpalaidavimo formos vaistinis preparatas yra priimtinesnis, nei gydymas kokios nors kitos formos vaistiniu preparatu.

Jei manoma, kad yra poreikis, prieš pastojant reikia pradėti organizmo folatų papildymą pakankamą paros doze, t. y. 5 mg, kadangi jie gali mažinti nervinio vamzdelio defektų riziką.

Pakartotinai neįvertinus naudos/rizikos santykio nėštumo metu priešepileptinio gydymo valproatu nutraukti negalima.

Vis dėlto, galimiems nervinio vamzdelio defektams ir kitokiems apsigimimams nustatyti reikia pradėti specializuotą vaisiaus stebėjimą.

Rizika naujagimiui
Labai retai naujagimiams, kurių motinos vartojo natrio valproato nėštumo metu, pasireiškia hemoraginis sindromas. Jis yra susijęs su hipofibrinogenemija, atsiradusia tikriausiai dėl krešumo faktorių sumažėjimo. Pastebėta ir afibrinogenemijos, kartais net mirtinos, atvejų. Šis sindromą reikia skirti nuo vitamino K priklausomų krešėjimo faktorių sumažėjimo, sukelto fenobarbitalio ir fermentų induktorių, todėl naujagimiams reikia tikrinti trombocitų kiekį, nustatyti fibrinogeno kiekį plazmoje ir krešumo faktorius bei atlikti krešumo mėginius.

Žindymo laikotarpis
Su motinos pienu valproato išsiskiria mažai, piene jo būna 1 – 10 % tos koncentracijos, kuri būna motinos serume. Remiantis literatūra ir klinikiniu patyrimu, maitinimas krūtimi gali būti numatytas, įvertinus DEPAKINE CHRONO, saugumą, ypač hematologinius sutrikimus (žr. 4.8 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ligonį, ypač jei jis vartoja kelis vaistinius preparatus nuo traukulių arba valproato kartu su benzodiazepinais, reikia įspėti apie mieguistumo riziką (žr. 4.5 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos
Žr. 4.6 skyrių.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Retai sutrinka kepenų veikla (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai
Kai kuriems ligoniams gydymo pradžioje dažnai atsiranda pykinimas, skrandžio skausmas, viduriavimas. Net nenutraukus gydymo, šie negalavimai paprastai išnyksta per kelias dienas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai retai atsiranda hiponatremija.

Nervų sistemos sutrikimai
Gali atsirasti sumišimas. Natrio valproatu gydomiems ligoniams pastebėti keli stuporo ar letargijos atvejai, kartais progresuojantys į laikiną komą (encefalopatiją). Šie pokyčiai buvo nepriklausomi ar susiję su priepuolių padažnėjimu nepaisant gydymo, ir praeidavo nutraukus vaistinių preparatų vartojimą ar sumažinus dozę. Tokių atvejų dažniau pastebėta ligoniams, gydomiems keliais vaistiniais preparatais (ypač kartu su fenobarbitaliu) ar staiga padidinus valproato dozę.
Labai retai galima laikina silpnaprotystė, susijusi su laikina smegenų atrofija. Pastebėta pavienių laikino parkinsonizmo atvejų. Nedažnai gali sutrikti judesių koordinacija. Dažnai galimas laikinas ir(ar) su doze susijęs smulkus, nuo kūno padėties priklausomas drebulys bei mieguistumas.
Dažnai gali atsirasti lengva arba vidutinio sunkumo hiperamonemijos be kepenų veiklos rodmenų pokyčių. Tokiu atveju gydymo nutraukti nereikia. Be to, pastebėta hiperamonemijos, susijusios su neurologiniais simptomais, atvejų. Jeigu jų atsiranda, patariama apsvarstyti, ar nereikia išsamesnių tyrimų (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Dažnai atsiranda trombocitopenija, retai – mažakraujystė, leukopenija ar pancitopenija. Ligoniams, ypač gydomiems didele natrio valproato doze, pavieniais atvejais sumažėjo fibrinogeno ar pailgėjo kraujavimo laikas. Tokie pokyčiai paprastai nesukėlė klinikinių simptomų. Natrio valproatas slopina antrąją trombocitų agregacijos fazę (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Vartojant valproato gali atsirasti odos reakcija, pvz., egzantemiškas išbėrimas. Pastebėta toksinės epidermio nekrolizės, Stivenso-Džonsono sindromo bei daugiaformės eritemos atvejų. Dažnai gali atsirasti laikinas ir nuo dozės priklausomas intensyvesnis plaukų slinkimas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Pastebėta amenorėjos ir mėnesinių ciklo sutrikimo atvejų.

Kraujagyslių sutrikimai
Pastebėta kraujagyslių uždegimo atvejų.

Ausų ir labirintų sutrikimai
Retai laikinai arba visam laikui sutriko klausa. Ar tarp šio sutrikimo ir vaistinio preparato sukeliamo poveikio yra priklausomumas, iki šiol nenustatyta.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Buvo pavienių laikinų Fankoni sindromo, susijusio su valproato vartojimu atvejų, tačiau kaip šis sutrikimas atsiranda, iki šiol nežinoma. Labai retai pastebėta enurezės atvejų.

Imuninės sistemos sutrikimai
Pastebėta alerginės reakcijos atvejų.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai retai gali atsirasti lengva periferinė edema. Be to, gali padidėti kūno svoris. Svorio didėjimas yra kiaušidžių policistozės sindromo rizikos faktorius, todėl kūno svorį reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Ūminio sunkaus perdozavimo klinikiniai požymiai paprastai yra koma, kurios metu būna raumenų hipotonija, susilpnėję refleksai, miozė, sutrikęs kvėpavimas, metabolinė acidozė.
Tačiau simptomų gali būti ir kitokių, gali prasidėti net traukuliai, jei vaistinio preparato koncentracija plazmoje būna labai didelė. Pastebėta spaudimo kaukolės viduje padidėjimo, susijusio su smegenų edema, atvejų.
Ligoninėje perdozavimo gydymas yra simptominis: reikia išplauti skrandį (jei po vaistinio preparato vartojimo praėjo ne daugiau kaip 12 valandų.) ir nuolat stebėti širdies ir kvėpavimo sistemos veiklą.
Keliais atvejais buvo veiksmingas gydymas naloksonu.
Jeigu perdozavimas labai sunkus, ligonis gali net mirti, tačiau paprastai jį pavyksta išgelbėti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Antiepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AG01
Natrio valproatas yra plataus poveikio vaistinis preparatas nuo epilepsijos ir bipolinio sutrikimo.

Valproato daugiausia veikia centrinę nervų sistemą.
Farmakologinių tyrimų su gyvūnais duomenimis, natrio valproatas slopina generalizuotų ir židininių epilepsijos priepuolių atsiradimą.
Klinikinių tyrimų duomenimis, natrio valproatas tinka žmonėms įvairių epilepsijos rūšių ir manijos gydymui.
Pagrindinis veikimo mechanizmas yra susijęs su nervinių impulsų perdavimo per sinapses, kurių mediatorius yra gama amino sviesto rūgštis, stiprinimu.
Kai kurių in vitro tyrimų metu nustatyta, kad natrio valproatas stimuliuoja ŽIV- 1 viruso dauginimąsi, tačiau šis poveikis yra mažas, nepastovus ir nepriklauso nuo dozės, be to, žmonėms jo nepastebėta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Natrio valproatas ir valproinė rūgštis
Išgertą ar į veną suleistą natrio valproatą organizmas pasisavina beveik 100 %.
Vaistinis preparatas pasiskirsto daugiausia kraujyje ir greitai pasikeičiančiame ekstraląsteliniame skystyje. Valproinės rūgšties koncentracija galvos ir nugaros smegenų skystyje yra panaši į laisvo vaistinio preparato koncentraciją plazmoje. Natrio valproatas prasiskverbia per placentą. Jei jo vartoja žindyvė, vaistinio preparato koncentracija piene būna labai maža: ji atitinka 1 – 10 % bendrosios natrio valproato koncentracijos žindyvės serume.
Jei vaistinio preparato vartojama per burną, pusiausvyrinė jo koncentracija plazmoje nusistovi per 3-4 paras. Sušvirkštus vaistinio preparato į veną, ji nusistovi per kelias minutes ir toliau gali būti palaikoma vaistinio preparato infuzija.
Daug valproato prisijungia prie plazmos baltymų. Jungimasis priklauso nuo dozės ir yra įsotinamas.
Tik laisvą natrio valproatą (apie 10 %) įmanoma pašalinti dialize.
Skirtingai nuo kitų antiepilepsinių vaistinių preparatų, natrio valproatas neskatina nei savo paties, nei kitų vaistinių preparatų (estrogenų, progestogenų) ardymo, kadangi jis neaktyvina citochromo P450 sistemos fermentų.
Pusinės eliminacijos laikas trunka maždaug 8 – 20 valandų. Jis vaikams paprastai yra trumpesnis.
Natrio valproatas po metabolizavimo, t. y. prijungimo prie gliukurono rūgšties ir beta oksidavimo, šalinamas iš organizmo daugiausiai su šlapimu.

DEPAKINE CHRONO
DEPAKINE CHRONO yra DEPAKINE pailginto atpalaidavimo forma. DEPAKINE CHRONO modifikuoto atpalaidavimo tabletės, palyginti su iš karto veikliąją medžiagą atpalaiduojančia Depakine forma, jei abiejų vaistinių preparatų geriamos ekvivalentinės dozės, yra apibūdinamos:
panašiu biologiniu prieinamumu;
mažesne Cmax (maždaug 25 %);
santykinai stabiliu vaistinio preparato kiekiu plazmoje tarp 4 ir 14 valandos po vartojimo. Dėl mažesnės didžiausios koncentracijos dieną ir naktį valproinės rūgšties koncentracija būna pastovesnė: geriant vaistinio preparato du kartus per parą vienodą dozę, būna dvigubai mažesni vaistinio preparato koncentracijos plazmoje pokyčiai. Išgėrus vaistinio preparato, didžiausias kiekis plazmoje atsiranda maždaug po 7 valandų, pusinės eliminacijos laikas trunka 13 – 16 valandų. Vaistinio preparato farmakokinetikai kartu vartojamas maistas įtakos nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Gydytojui svarbių ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenų, papildančių jau išvardytus kituose vaistinio preparato charakteristikų santraukos skyriuose, nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys
Hipromeliozė 4000
Etilceliuliozė
Hidratuotas koloidinis silicio dioksidas
Sacharino natrio druska

Tabletės dangalas
Hipromeliozė
Makrogolis 6000
Talkas
Titano dioksidas
Poliakrilato 30 % dispersija

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje, gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra polipropileno butelis su polietileno dangteliu.
Butelyje yra drėgmės sugėrėjas ir 100 DEPAKINE CHRONO 300 mg arba 30 DEPAKINE CHRONO 500 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.