Coryol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Coryol 3,125 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 3,125 mg karvedilolio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Išvaizda:

Coryol 3,125 mg tabletė yra apvali, nežymiai abipus išgaubta, baltos spalvos, nuožulniais kraštais.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Lėtinės stabiliosios krūtinės anginos gydymas.

Papildomas vidutinio sunkumo ar sunkaus stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas 

Pirminė arterinė hipertenzija

Hipertenzijai gydyti karvedilolį galima vartoti vieną arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, ypač tiazidiniais diuretikais. Šį vaistinį preparatą rekomenduojama gerti 1 kartą per parą, tačiau didžiausia rekomenduojama vienkartinė dozė yra 25 mg. Didžiausia rekomenduojama paros dozė – 50 mg.

Suaugusiems pacientams

Pirmas 2 paras rekomenduojama gerti 12,5 mg 1 kartą per parą, vėliau – 25 mg per parą. Prireikus dozę galima toliau palaipsniui didinti (kas 2 savaites arba rečiau).

Senyviems pacientams

Rekomenduojama pradinė dozė hipertenzijai gydyti – 12,5 mg 1 kartą per parą. Jos gali pakakti ir toliau. Jei šios dozės sukeliamo gydomojo poveikio nepakanka, ją galima palaipsniui didinti (kas 2 savaites arba rečiau).

Lėtinė stabili krūtinės angina

Karvedilolį rekomenduojama vartoti 2 kartus per parą.

Suaugusiems pacientams

Pirmas 2 paras geriama po 12,5 mg 2 kartus per parą, vėliau – po 25 mg 2 kartus per parą.

Senyviems pacientams

Pirmas 2 paras rekomenduojama gerti po 12,5 mg 2 kartus per parą, vėliau – rekomenduojamą didžiausią dozę – po 25 mg 2 kartus per parą.

Širdies nepakankamumas 

Karvedilolis vartojamas vidutinio sunkumo ar sunkiam širdies nepakankamumui papildomai gydyti kartu su įprastais vaistiniais preparatais: diuretikais, AKF inhibitoriais, širdį veikiančiais glikozidais ir (ar) vazodilatatoriais. Gydymą karvediloliu galima pradėti tik jei bent 4 savaites, vartojant bazinio gydymo vaistinius preparatus nekeičiant dozių, paciento klinikinė būklė buvo stabili (nekito funkcinė klasė pagal NYHA, nereikėjo hospitalizuoti dėl širdies nepakankamumo). Be to, turi būti sumažėjusi kairiojo skilvelio išvarymo frakcija, dažnesni kaip 50 kartų per minutę širdies susitraukimai ir aukštesnis kaip 85 mm Hg sistolinis kraujospūdis (žr. 4.3 skyrių).

Pradinė dozė – 3,125 mg. Ji geriama 2 kartus per parą 2 savaites. Jei pacientas šią dozę toleruoja, ją galima lėtai (ne dažniau kaip kas 2 savaites) didinti: iš pradžių – iki po 6,25 mg 2 kartus per parą, paskui – iki po 12,5 mg 2 kartus per parą ir galiausiai – iki po 25 mg 2 kartus per parą. Dozė didinama iki didžiausios, kurią pacientas toleruoja.

Mažiau kaip 85 kg sveriančiam pacientui didžiausia rekomenduojama 2 kartus per parą geriama dozė yra 25 mg, sveriančiam daugiau kaip 85 kg – 50 mg (jei širdies nepakankamumas nesunkus). Dozė iki 2 kartus per parą geriamos 50 mg dozės didinama atsargiai, pacientą atidžiai prižiūrint.

Pradėjus gydyti šiuo vaistiniu preparatu ar padidinus jo dozę, gali trumpam pasunkėti širdies nepakankamumo simptomai, ypač sunkiu širdies nepakankamumu sergantiems ir (arba) didelę diuretikų dozę vartojantiems pacientams. Taip atsitikus, nutraukti karvedilolio vartojimo dažniausiai nereikia, tačiau negalima didinti jo dozės. Pacientą, išgėrusį pirmą ar padidintą dozę, 2 val. turi stebėti kardiologas. Prieš didinant dozę, kiekvieną kartą reikia ištirti, ar nėra širdies nepakankamumo pasunkėjimo arba pernelyg didelio kraujagyslių išsiplėtimo simptomų (įvertinti inkstų funkciją, kūno svorį, kraujospūdį, širdies susitraukimų dažnį ir ritmą). Pasunkėjus širdies nepakankamumui ar susilaikius skysčių, didinama diuretiko dozė, o karvedilolio dozės negalima didinti tol, kol paciento būklė stabilizuosis. Pasireiškus bradikardijai ar sulėtėjus atrioventrikuliniam laidumui, iš pradžių reikia pamatuoti digoksino koncentraciją kraujyje. Kartais dėl to gali tekti sumažinti karvedilolio dozę ar net jo vartojimą laikinai nutraukti. Vis dėlto net tokiais atvejais galimybė sėkmingai tęsti laipsnišką karvedilolio dozės koregavimą dažnai išlieka.

Koreguojant karvedilolio dozę, reikia reguliariai tirti inkstų funkciją, nustatinėti trombocitų kiekį, o nuo insulino priklausomu ar nepriklausomu cukriniu diabetu sergantiems pacientams ir gliukozės koncentraciją kraujyje. Nustačius reikiamą dozę, šiuos tyrimus galima kartoti rečiau.

Karvedilolio nevartojus ilgiau kaip 2 savaites, iš naujo jo skiriama vartoti po 3,125 mg 2 kartus per parą. Ši dozė didinama palaipsniui, laikantis aukščiau pateiktų rekomendacijų.

Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu

Dozuojama individualiai, tačiau karvedilolio farmakokinetikos parametrai nerodo, kad širdies nepakankamumu sergantiems pacientams šio vaistinio preparato dozę reikėtų keisti.

Pacientai, sergantys vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu

Gali tekti keisti dozę.

Vaikų populiacija

Veiksmingumas ir saugumas jaunesniems kaip 18-ka metų vaikams nebuvo tirtas. Duomenų apie karvedilolio saugumą ir efektyvumą nepakanka.

Senyviems pacientams

Senyvi pacientai gali būti jautresni karvedilolio poveikiui, todėl juos reikia atidžiau prižiūrėti.

Karvedilolio (kaip ir kitų beta adrenoblokatorių) vartojimą reikia baigti palaipsniui, ypač išemine širdies liga sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Tabletę reikia užgerti pakankamu kiekiu skysčio. Vartoti valgio metu šį vaistinį preparatą nebūtina. Vis dėlto širdies nepakankamumu sergantiems pacientams jį rekomenduojama gerti valgio metu, kad būtų lėtesnė absorbcija ir mažesnė ortostatinės hipotenzijos rizika.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas karvediloliui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Nestabilus ar nekompensuotas širdies nepakankamumas.
• IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumas, kurį būtina gydyti į veną leidžiamais inotropiniais vaistiniais preparatais.
• Obstrukcinė kvėpavimo takų liga.
• Buvęs bronchų spazmas ar astma.
• Klinikai reikšminga kepenų disfunkcija.
• Antrojo ar trečiojo laipsnio atrioventrikulinė blokada (nebent funkcionuoja nuolatinis stimuliatorius).
• Sunki bradikardija (širdis susitraukia rečiau negu 50 kartų per minutę).
• Kardiogeninis šokas.
• Sinusinio mazgo silpnumo sindromas (įskaitant sinoatrialinę blokadą).
• Sunki hipotenzija (sistolinis kraujospūdis <85 mm Hg).
• Prinzmetal‘o krūtinės angina.
• Metabolinė acidozė.
• Neišgydyta feochromocitoma.
• Sunkus periferinės arterinės kraujotakos sutrikimas.
• Kartu su į veną leidžiamu verapamilio ar diltiazemo preparatu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Lėtinis stazinis širdies nepakankamumas. Jeigu pacientas serga staziniu širdies nepakankamumu, laipsniškai didinant Coryol dozę gali pasunkėti širdies nepakankamumas arba skysčio kaupimasis. Jeigu atsiranda tokių simptomų, reikia didinti diuretiko dozę ir Coryol dozės nedidinti tol, kol klinikinė būklė netaps stabili. Kartais gali tekti mažinti Coryol dozę, retai gydymą Coryol prireikia laikinai sustabdyti. Minėti būklės pasunkėjimo epizodai nereiškia, kad vėliau nebus galima sėkmingai didinti Coryol dozės.

Coryol ir širdį veikiančio glikozido kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi abu vaistiniai preparatai gali lėtinti atrioventrikulinį laidumą (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų funkcija sergant staziniu širdies nepakankamumu. Gydymo karvediloliu metu lėtiniu širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams, kurių kraujospūdis buvo mažas (sistolinis kraujo spaudimas < 100 mm Hg), kurie sirgo išemine širdies liga, difuzine kraujagyslių liga ir (arba) inkstų nepakankamumu, buvo laikino inkstų funkcijos pablogėjimo atvejų. Jeigu LŠN sergantis pacientas turi šių rizikos veiksnių, laipsniško Coryol dozės didinimo metu reikia stebėti inkstų funkciją. Jei inkstų nepakankamumas pasunkėja, būtina sumažinti karvedilolio dozę arba jo vartojimą nutraukti.

Kairiojo skilvelio nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto

Prieš pradedant gydymą karvediloliu, paciento klinikinė būklė turi būti stabili ir jis turi būti vartojęs AKF inhibitorių ne trumpiau kaip 48-ias pastarąsias valandas, o AKF inhibitoriaus dozė turi būti stabili mažiausiai 24-ias pastarąsias valandas.

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga. Karvedilolio lėtine obstrukcine plaučių liga su bronchų spazmu sergantiems pacientams, kurie negydomi geriamaisiais ar inhaliuojamaisiais preparatais, būtina skirti atsargiai ir tik tuo atveju, jei galima nauda bus didesnė už galimą riziką. Jei pacientas turi polinkį į bronchų spazmu pasireiškiančias reakcijas, galimas kvėpavimo takų pasipriešinimo padidėjimas gali sutrikdyti kvėpavimą. Gydymo pradžioje bei didinant karvedilolio dozę, pacientą būtina atidžiai stebėti. Jei gydymo atsiranda bet kokių bronchų spazmo požymių, karvedilolio dozę būtina mažinti.

Diabetas. Cukriniu diabetu sergantiems ligoniams Coryol būtina skirti atsargiai, kadangi gali nebūti ankstyvųjų ūminės hipoglikemijos simptomų arba jie gali būti lengvesni. Paprastai nuo insulino priklausomiems ligoniams rekomenduojama skirti kitokių nei beta adrenoblokatoriai vaistinių preparatų. Lėtiniu širdies nepakankamumu ir diabetu sergantiems ligoniams Coryol vartojimas gali būti susijęs su gliukozės koncentracijos kraujyje kontrolės pablogėjimu. Dėl šios priežasties diabetu sergančius ligonius pradėjus gydyti Coryol ar didinant dozę, reikia reguliariai tirti gliukozės koncentraciją kraujyje ir atitinkamai koreguoti ją mažinantį gydymą (žr. 4.5 skyrių). Be to, gliukozės koncentraciją kraujyje reikia stebėti ilgai nevalgius.

Periferinių kraujagyslių liga. Coryol būtina atsargiai skirti pacientams, sergantiems periferinių kraujagyslių liga, kadangi beta adrenoreceptorių blokada gali sukelti ar pasunkinti arterijų nepakankamumo simptomus.

Raynaud sindromas. Coryol būtina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra periferinės kraujotakos sutrikimų (Raynaud sindromas), kadangi gali pasunkėti simptomai.

Tireotoksikozė. Vartojant Coryol, tireotoksikozės simptomai gali kliniškai nepasireikšti.

Anestezija ir didelė operacija. Jei operacija atliekama sukėlus bendrąją anesteziją, būtinos atsargumo priemonės, kadangi galimas sinergetinis širdies susitraukimų jėgą mažinantis karvedilolio ir anestetikų poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su cimetidinu. Cimetidino kartu su karvediloliu būtina vartoti atsargiai, kadangi gali sustiprėti karvedilolio poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Bradikardija. Coryol gali sukelti bradikardiją. Jei paciento širdis pradeda susitraukinėti rečiau kaip 55 kartus per minutę, Coryol dozę būtina mažinti.

Pirmojo laipsnio atrioventrikulinė blokada. Dėl neigiamo dromotropinio poveikio karvedilolio ligoniams, kuriems yra pirmojo laipsnio atrioventrikulinė blokada, būtina skirti atsargiai.

Padidėjęs jautrumas. Jei buvo pasireiškusi sunki padidėjusio jautrumo reakcija arba pacientui taikomas organizmo jautrumą mažinantis gydymas, Coryol reikia skirti atsargiai, kadangi beta adrenoblokatoriai gali padidinti jautrumą alergenams ir pasunkinti anafilaksinę reakciją.

Žvynelinė. Pacientams, kuriems buvo pasireiškusi su beta adrenoblokatorių vartojimu susijusi žvynelinė, Coryol galima skirti tik įvertinus rizikos ir naudos santykį.

Vartojimas kartu su debrizokvinu. Jei žinoma, kad debrizokvinas paciento organizme metabolizuojamas lėtai, gydymo karvediloliu pradžioje pacientą reikia atidžiai prižiūrėti (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimas kartu su kalcio kanalų blokatoriais. Jei pacientas vartoja karvedilolio ir verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatorių ar kitokių antiaritmikų, būtina atidžiai stebėti EKG ir kraujospūdį (žr. 4.5 skyrių).

Feochromocitoma. Pacientus, sergančius feochromocitoma, beta adrenoblokatoriais galima gydyti tik po gydymo alfa adrenoblokatoriais. Karvedilolis blokuoja alfa ir beta adrenoreceptorius, tačiau šios ligos gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nepakanka. Ligonius, kurie serga arba galbūt serga feochromocitoma, Coryol gydyti būtina atsargiai.

Prinzmetal variantinė krūtinės angina. Ligoniams, sergantiems Prinzmetal variantine krūtinės angina, neselektyvaus poveikio beta adrenoreceptorius blokuojantys preparatai gali sukelti krūtinės skausmą. Klinikinės tokių ligonių gydymo karvediloliu patirties nėra, tačiau alfa adrenoreceptorius blokuojantis Coryol poveikis gali apsaugoti nuo tokių simptomų atsiradimo. Vis dėlto ligoniams, kurie serga ar manoma, kad serga Prinzmetal variantine krūtinės angina, Coryol būtina skirti atsargiai.

Kontaktiniai lęšiai. Jei nešiojami kontaktiniai lęšiai, pacientą būtina įspėti, kad gali susilpnėti ašarų išsiskyrimas.

Nutraukimo sindromas. Gydymo karvediloliu negalima nutraukti staiga, ypač jei pacientas serga išemine širdies liga. Karvedilolio vartojimą būtina nutraukti laipsniškai (per 2 savaites).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, sergantiems retais paveldimais sutrikimais – galaktozės netoleravimu, Lapp laktazės stygiumi arba gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio preparato vartoti negalima.

Sacharozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sacharozės. Pacientams, sergantiems retais paveldimais sutrikimais – fruktozės netoleravimu, gliukozės-galaktozės malabsorbcija arba sacharazės-izomaltazės stygiumi, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė sąveika

Karvedilolis yra P-glikoproteino inhibitorius bei substratas. Todėl P-glikoproteino pernešamų vaistų biologinis prieinamumas gali padidėti kartu vartojant karvedilolio. Be to, karvedilolio biologinį prieinamumą gali pakeisti P-glikoproteino induktoriai arba inhibitoriai.

CYP2D6 ir CYP2C9 inhibitoriai bei induktoriai gali stereoselektyviai pakeisti sisteminį ir (arba) presisteminį karvedilolio metabolizmą, dėl to gali padidėti arba sumažėti R-karvedilolio ir S-karvedilolio koncentracija kraujo plazmoje. Žemiau pateikiama keletas atvejų, nustatytų sergantiems ir sveikiems asmenims, tačiau sąrašas nėra išsamus.

Digoksinas. Kartu su karvediloliu vartojamo digoksino koncentracija padidėja maždaug 15%. Ir digoksinas, ir karvedilolis mažina atrioventrikulinį laidumą. Pradedant ar baigiant vartoti karvedilolio ar keičiant jo dozę, rekomenduojama dažniau tirti digoksino koncentraciją (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Metabolizmo kepenyse induktoriai ir inhibitoriai.

Rifampicinas. Atlikus tyrimą su dvylika sveikų asmenų, nustatyta, kad rimfapicinas sumažino karvedilolio koncentraciją kraujo plazmoje maždaug 70%; tikėtina, jog tai įvyko dėl P-glikoproteino indukcijos, lėmusios mažesnę karvedilolio absorbciją žarnyne.

Cimetidinas maždaug 30% padidino AUC, bet nesukėlė C_max pokyčių. Atsargumas gali būti reikalingas pacientams, kurie karvedilolį vartoja kartu su mišrios funkcijos oksidazių induktoriais, pvz., rifampicinu, kadangi kraujo serume gali sumažėti karvedilolio kiekis arba kartu su mišrios funkcijos oksidazių inhibitoriais, pvz., cimetidinu, kadangi kraujo serume gali padidėti karvedilolio kiekis.

Vis dėlto, remiantis santykinai maža cimetidino įtaka karvedilolio kiekiui kraujo plazmoje, bet kokios klinikai svarbios sąveikos tikimybė yra labai menka.

Ciklosporinas. Dviejų tyrimų, kuriuose tirti geriamuoju ciklosporinu gydomi pacientai po inkstų ir širdies persodinimo, duomenimis, pradėjus gydymą karvediloliu, ciklosporino koncentracija kraujo plazmoje padidėjo. Maždaug 30% pacientų ciklosporino dozę reikėjo sumažinti, kad ciklosporino koncentracija išliktų gydomosios koncentracijos ribose, kitiems ligoniams dozės koreguoti nereikėjo. Minėtiems pacientams ciklosporino dozė buvo vidutiniškai sumažinta maždaug 20%. Kadangi dozę skirtingiems pacientams tenka koreguoti labai įvairiai, pradėjus gydymą karvediloliu rekomenduojama dažniau tirti ciklosporino koncentraciją ir atitinkamai koreguoti ciklosporino dozę.

Amjodaronas. Ligoniams, sergantiems širdies nepakankamumu, amjodaronas sumažino S-karvedilolio klirensą, tikėtina, dėl CYP2C9 slopinimo. Vidutinė R-karvedilolio koncentracija plazmoje nepakito. Taigi esama galimos rizikos, kad gali sustiprėti β-blokada, kurią sukelia padidėjusi S-karvedilolio koncentracija plazmoje.

Fluoksetinas. Atsitiktinių imčių, persikryžiuojančių grupių tyrime, kuriame dalyvavo 10 pacientų, sergančių širdies nepakankamumu ir kur kartu su karvediloliu paskirta vartoti fluoksetino – stipraus CYP2D6 inhibitoriaus, nustatytas stereoselektyvus karvedilolio metabolizmo slopinimas ir 77% padidėjęs R(+) enantiomero AUC vidurkis. Tačiau abejose gydymo grupėse nepageidaujamų reiškinių, kraujospūdžio ir širdies susitraukimo dažnio skirtumų nebuvo pstebėta.

Farmakodinaminė sąveika

Insulinas ir geriamieji gliukozės koncentraciją kraujyje mažinantys preparatai. Preparatai su β-blokatoriais gali sustiprinti cukraus kiekį kraujyje mažinančio insulino bei geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų poveikį. Hipoglikemijos požymiai gali būti užmaskuoti arba silpnesni (ypač tachikardija). Pacientams, vartojantiems insuliną arba geriamuosius gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančius preparatus, rekomenduojama reguliariai matuoti gliukozės kiekį kraujyje.

Katecholaminų kiekį mažinantys preparatai. Pacientus, vienu metu vartojančius preparatus su betablokatoriais ir vaistus, galinčius sumažinti katecholaminų kiekį (pvz., rezerpino ir monoaminoksidazės inhibitorių), reikėtų atidžiai stebėti dėl hipotenzijos ir (arba) sunkios bradikardijos.

Digoksinas. Dėl kompleksiškai vartojamų betablokatorių ir digoksino, gali papildomai prailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas.

Verapamilis, diltiazemas, amjodaronas ir kiti širdies ritmą reguliuojantys preparatai. Jeigu minėtų preparatų vartojama kartu su karvediloliu, gali padidėti atrioventrikulinio laidumo sutrikimų rizika (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“). Reikia atidžiai stebėti pacientus, vartojančius karvediolį kartu su I klasės antiaritminiais preparatais ar geriančius amjodaroną. Pacientams, vartojusiems amjodaroną, pradėjus gydytis beta adrenoreceptorių blokatoriais, netrukus pasireiškė bradikardija, sustojo širdis ar pasireiškė skilvelių virpėjimas. Karvediloliu gydomiems pacientams I A ar I C klasės antiaritminių vaistinių preparatų leidimas į veną kelia širdies nepakankamumo riziką.

Klonidinas. Jeigu kartu su klonidinu vartojama beta adrenoreceptorius blokuojančių preparatų, gali sustiprėti kraujospūdį ir širdies susitraukimų dažnį mažinantis poveikis. Jei reikia nutraukti gydymą kartu vartojamais beta adrenoreceptorius blokuojančiais preparatais ir klonidinu, pirmiausia reikia nutraukti beta adrenoreceptorius blokuojančių preparatų vartojimą. Gydymą klonidinu galima nutraukti po kelių dienų, jo dozė turi būti mažinama laipsniškai.

Kalcio kanalų blokatoriai. Ligoniams, gydytiems karvediloliu ir diltiazemu, buvo pavienių laidumo sutrikimo atvejų (retais atvejais jie lėmė kraujotakos sutrikimą). Geriamojo karvedilolio, kaip ir kitokių beta adrenoreceptorius blokuojančių preparatų, vartojant kartu verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriais, rekomenduojama stebėti EKG ir kraujospūdį (žr. 4.4 skyrių).

Preparatai nuo hipertenzijos. Karvedilolis, kaip ir kitokie beta adrenoreceptorius blokuojantys preparatai, gali stiprinti kitų kartu vartojamų pageidaujamą (pvz., alfa 1 receptorių antagonistų) ar nepageidaujamą antihipertenzinį poveikį.

Anestetikai. Anestezijos metu būtina atidžiai stebėti pacientą, ar neatsiranda sinergetinio širdies susitraukimų jėgą mažinančio ir hipotenzinio karvedilolio ir anestetikų poveikio (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Dihidropiridinai. Dihidropiridinų ir karvediloliu gydomą pacientą reikia atidžiai prižiūrėti, kadangi taip gydant buvo širdies nepakankamumo ir sunkios hipotenzijos atvejų.

NVNU, estrogenai ir kortikosteroidai. Skatinamas vandens ir natrio susilaikymas, todėl silpnėja karvedilolio antihipertenzinis poveikis.

Nitratai. Sustiprėja hipotenzinis poveikis.

Ergotaminas. Sustiprėja kraujagysles sutraukiantis poveikis.

Mioneuralines sinapses blokuojantys medikamentai. Sustiprėja mioneuralinė blokada.

Beta agonisto bronchodilatatoriai. Beta blokatoriai, kurie nėra kardioselektyvūs, trukdo pasireikšti beta agonistų bronchodilatatorių bronchų plečiamajam poveikiui. Rekomenduojama atidi pacientų stebėsena.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas 

Reikiamų duomenų apie karvedilolio vartojimą nėštumo metu nėra.

Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Karvedilolio nėštumo metu vartoti negalima, nebent galima nauda yra didesnė už riziką. 

Beta adrenoblokatoriai blogina placentos kraujotaką, todėl vaisius gali žūti gimdoje, gimti nesubrendęs ar neišnešiotas. Be to, tiek vaisiui, tiek naujagimiui gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, ypač hipoglikemija ir bradikardija. Gali padidėti širdies ir plaučių komplikacijų rizika naujagimiui pogimdyminiu laikotarpiu. Tyrimai su gyvūnais reikšmingo teratogeninio karvedilolio poveikio neparodė (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad karvedilolio ar jo metabolitų patenka į patelės pieną. Ar karvedilolio patenka į moters pieną, nežinoma. Gydymo karvediloliu metu maitinti krūtimi nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Gali atsirasti įvairių individualių reakcijų (pvz., galvos svaigimas, nuovargis), todėl gebėjimas vairuoti, valdyti mechanizmus ar dirbti darbus, kurių metu reikia išlaikyti pusiausvyrą, gali pablogėti. Tokio poveikio rizika didesnė pradedant gydymą, didinant dozę, keičiant preparatą ar kartu vartojant alkoholio.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

(a) Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamų reakcijų (išskyrus galvos svaigimą, regos sutrikimą ir bradikardiją) pasireiškimo dažnis nuo dozės nepriklauso.

(b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Daugumos nepageidaujamų reakcijų, susijusių su karvedilolio vartojimu, dažnis yra panašus visų indikacijų atveju. Išimtys pateiktos (c) poskyryje.

Dažnumo kategorijos:

• Labai dažni (≥1/10).
• Dažni (nuo ≥1/100 iki < 1/10).
• Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100).
• Reti (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000).
• Labai reti (< 1/10 000).
• Nežinomas dažnis (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

• Dažni: bronchitas, pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, šlapimo takų infekcija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

• Dažni: anemija.
• Reti: trombocitopenija.
• Labai reti: leukopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

• Labai reti: padidėjęs jautrumas (alerginė reakcija).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

• Dažni: kūno svorio didėjimas, hipercholesterolemija, gliukozės koncentracijos kraujyje kontrolės pablogėjimas (hiperglikemija, hipoglikemija) diabetu sergantiems ligoniams.

Psichikos sutrikimai

• Dažni: depresija, depresinė nuotaika.
• Nedažni: miego sutrikimai.

Nervų sistemos sutrikimai

• Labai dažni: galvos svaigimas, galvos skausmas.
• Nedažni: presinkopė, sinkopė, parestezija.

Akių sutrikimai

• Dažni: regos sutrikimas, ašarų išsiskyrimo sumažėjimas (akies džiūvimas), akies dirginimas.

Širdies sutrikimai

• Labai dažni: širdies nepakankamumas.
• Dažni: bradikardija, edema (įskaitant išplitusią, periferinę, nuo kūno padėties priklausomą ir lytinių organų edemą bei kojų edemą), hipervolemija, skysčio perkrova.
• Nedažni: atrioventrikulinė blokada, krūtinės angina.

Kraujagyslių sutrikimai

• Labai dažni: hipotenzija.
• Dažni: ortostatinė hipotenzija, periferinės kraujotakos sutrikimai (galūnių šaltumas, periferinių kraujagyslių liga, protarpinio šlubčiojimo pasunkėjimas ir Raynaud sindromas).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

• Dažni: dispnėja, plaučių edema, astma į ją linkusiems pacientams.
• Reti: nosies užburkimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

• Dažni: pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas.
• Nedažni: vidurių užkietėjimas.
• Reti: burnos džiūvimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

• Labai reti: alanino aminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas, aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas ir gama gliutamiltransferazės (GGT) aktyvumo padidėjimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

• Nedažni: odos reakcijos (pvz., alerginė egzantema, dermatitas, dilgėlinė, niežulys, žvynelinė ar plokščiąją kerpligę primenanti odos pažaida), alopecija.
• Labai reti: sunkios nepageidaujamos odos reakcijos (pvz., daugiaformė raudonė (eritema), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

• Dažni: galūnių skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

• Dažni: inkstų nepakankamumas ir inkstų funkcijos sutrikimas ligoniams, sergantiems difuzine kraujagyslių liga ir (arba) inkstų nepakankamumu, šlapinimosi sutrikimai.
• Labai reti: šlapimo nelaikymas moterims.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

• Nedažni: erekcijos sutrikimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

• Labai dažni: astenija (nuovargis).
• Dažni: skausmas.

(c) Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas 

Galvos svaigimo, sinkopės, galvos skausmo ir astenijos atsiradimo rizika būna didesnė gydymo pradžioje, minėtas poveikis paprastai būna nesunkus.

Jeigu pacientas serga staziniu širdies nepakankamumu, laipsniškai didinant karvedilolio dozę gali pasunkėti širdies nepakankamumas arba skysčio kaupimasis (žr. 4.4 skyrių).

Širdies nepakankamumas dažnai atsirado ir placebo, ir karvedilolio vartojusiems ligoniams (toks poveikis atsirado atitinkamai 14,5% ir 15,4% pacientų, kuriems po ūminio miokardo infarkto buvo kairiojo skilvelio disfunkcija).

Gydymo karvediloliu metu lėtiniu širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams, kurių kraujospūdis buvo mažas, kurie sirgo išemine širdies liga, difuzine kraujagyslių liga ir (arba) inkstų nepakankamumu, buvo laikino inkstų funkcijos pablogėjimo atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Beta adrenoreceptorių klasės preparatai gali sukelti klinikinį latentinio cukrinio diabeto pasireiškimą ar pasunkinti jau esamą diabetą, be to, gali būti slopinamas atgalinis gliukozės koncentracijos reguliavimas.

Karvedilolis moterims gali sukelti šlapimo nelaikymą, kuris vaistinio preparato vartojimą nutraukus išnyksta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus gali atsirasti sunki hipotenzija, bradikardija, širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas bei sustoti širdis. Taip pat gali atsirasti kvėpavimo sutrikimų, bronchų spazmas, vėmimas, pritemti sąmonė ir prasidėti išplitę traukuliai.

Gydymas

Greta bendrojo palaikomojo gydymo, būtina stebėti gyvybines funkcijas ir, jei reikia, jas koreguoti intensyviosios terapijos skyriuje.

Jei yra sunki bradikardija, į veną galima švirkšti 0,5‑2 mg atropino. Skilvelių funkcijai palaikyti į veną rekomenduojama švirkšti gliukagono (iš pradžių 1‑10 mg, vėliau, jei reikią, galima lėtai infuzuoti 2‑5 mg/val.) ar simpatinę sistemą aktyvinančių preparatų (dobutamino, izoprenalino, adrenalino), atsižvelgiant į jų veiksmingumą ir paciento kūno svorį. Jei reikalingas širdies susitraukimų jėgą didinantis poveikis, būtina apsvarstyti fosfodiesterazės inhibitorių (FDE) vartojimą. Jei intoksikacija pasireiškia periferine vazodilatacija, į veną būtina vartoti noradrenalino ar etilnefrino (būtina nuolat stebėti kraujotaką). Jeigu pasireiškia į vaistinius preparatus nereaguojanti bradikardija, būtina pradėti naudoti širdies veiklos stimuliatorių.

Jei pasireiškia bronchų spazmas, pacientui būtina skirti beta simpatikomimetikų (aerozolio pavidalu arba į veną) arba į veną lėtai švirkšti ar infuzuoti aminofilino ar teofilino. Jeigu prasideda traukuliai, į veną rekomenduojama lėtai švirkšti diazepamo arba klonazepamo.

Jei sunkaus perdozavimo atveju atsiranda tokių simptomų kaip šokas, aukščiau paminėtą palaikomąjį gydymą būtina tęsti pakankamai ilgai, t. y. tol, kol paciento būklė taps stabili, kadangi gali pailgėti karvedilolio pusinės eliminacijos laikas ir preparatas gali persiskirstyti iš gilesnių organizmo kamerų, Gydymo priešnuodžiais trukmė priklauso nuo perdozavimo sunkumo, palaikomąjį gydymą būtina tęsti tol, kol paciento būklė taps stabili.

Didelė karvedilolio dalis prisijungia prie plazmos baltymų, todėl dializės būdu šis preparatas iš organizmo nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – alfa ir beta adrenoblokatoriai, ATC kodas – C07AG02

Veikimo mechanizmas

Karvedilolis yra kraujagysles plečiantis neselektyvaus poveikio beta adrenoblokatorius, kuris mažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, selektyviai blokuodamas alfa-1 adrenoreceptorius, ir slopina renino-angiotenzino sistemą, neselektyviai blokuodamas beta adrenoreceptorius. Renino aktyvumas plazmoje sumažėja, skysčių organizme susilaiko retai.

Karvedilolis neturi vidinio simpatikomimetinio aktyvumo, tačiau jis, kaip ir propranololis, stabilizuoja membranas.

Karvedilolis yra dviejų stereoizomerų raceminis mišinys. Tyrimais su gyvūnų modeliais nustatytas alfa adrenoreceptorius blokuojantis abiejų jo enantiomerų aktyvumas. Neselektyvią beta-1 ir beta-2 adrenoreceptorių blokadą daugiausiai lemia S(-) enantiomeras.

Tyrimais su įvairiomis žmogaus ląstelėmis in vitro ir su gyvūnais in vivo nustatyta, kad karvediloliui ir jo metabolitams būdingos antioksidatorių savybės.

Farmakodinaminis poveikis

Dėl karvedilolio poveikio sumažėjus hipertenzija sergančio paciento kraujospūdžiui, periferinis pasipriešinimas nepadidėja (skirtingai negu vartojant grynųjų beta adrenoblokatorių). Širdies susitraukimų dažnis truputį sumažėja, sistolinis tūris nekinta, inkstų kraujotaka ir funkcija bei periferinė kraujotaka išlieka normalūs, todėl galūnių šalimas, dažnai stebimas vartojant kitų beta adrenoblokatorių, atsiranda retai. Karvedilolis didina norepinefrino koncentraciją hipertenzija sergančių pacientų kraujo plazmoje.

Nustatyta, kad krūtinės angina sergantiems pacientams ilgai vartojamas karvedilolis mažina išemiją ir skausmą. Hemodinamikos tyrimai parodė, kad karvedilolis mažina kairiojo širdies skilvelio prieškrūvį ir pokrūvį. Šis vaistinis preparatas palankiai veikia hemodinamiką, kairiojo skilvelio išvarymo frakciją ir matmenis esant kairiojo širdies skilvelio disfunkcijai arba staziniam širdies nepakankamumui. 

Karvedilolis neturi nepalankios įtakos lipidų ar elektrolitų koncentracijai kraujo serume. Preparato vartojant, didelio tankio lipoproteinų ir mažo tankio lipoproteinų koncentracijų santykis lieka normalus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerto karvedilolio absoliutus biologinis prieinamumas – apie 25 %. Preparato išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda maždaug po 1 val. Tarp dozės dydžio ir koncentracijos kraujo plazmoje yra tiesinė koreliacija. Pacientų, kurių organizme debrizokvinas hidroksilinamas lėtai, plazmoje būna 2‑3 kartus didesnė karvedilolio koncentracija negu tų, kurių organizme debrizokvinas metabolizuojamas greitai. Maistas neveikia karvedilolio biologinio prieinamumo, tačiau pailgina didžiausios koncentracijos plazmoje atsiradimo trukmę.

Pasiskirstymas

Karvedilolis yra labai lipofilinis. Jo maždaug 98-99 % prisijungia prie plazmos baltymų. Karvedilolio pasiskirstymo tūris – apie 2 l/kg. Išgėrus šio preparato, apie 60‑75 % jo metabolizuojama pirmą kartą patekus į kepenis.

Biotransformacija

Karvedilolis ekstensyviai metabolizuojamas į įvairius metabolitus, kurių daugiausia pašalinama su tulžimi. Preparatas metabolizuojamas kepenyse, daugiausia – aromatinio žiedo oksidacijos ir konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdais. Vykstant fenolio žiedo demetilinimui ir hidroksilinimui, susidaro 3 aktyvūs metabolitai, blokuojantys beta adrenoreceptorius. Kraujagysles plečiantis šių 3 aktyvių metabolitų poveikis, palyginti su karvedilolio, yra silpnas. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, 4’-hidroksifenolinio metabolito beta adrenoreceptorius blokuojantis poveikis yra 13 kartų stipresnis, tačiau jo koncentracija žmogaus kraujo serume būna maždaug 10 kartų mažesnė negu karvedilolio. Du hidroksikarbazoliniai karvedilolio metabolitai stipriai (30‑80 kartų stipriau už karvedilolį) veikia kaip antioksidatoriai.

Eliminacija

Karvedilolio vidutinis pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo šešių iki dešimties valandų. Plazmos klirensas yra apytiksliai 590 ml/min. Preparatas daugiausia pasišalina su tulžimi. Daugiausia karvedilolis pasišalina su išmatomis. Nedidelė dalis preparato eliminuojama per kepenis, kaip metabolitas.

Savybės pacientų organizme

Senyvi pacientai

Amžius turi įtakos karvedilolio farmakokinetikai. Senyvų pacientų kraujo plazmoje karvedilolio koncentracija būna maždaug 50 % didesnė negu jaunų.

Sutrikusi kepenų funkcija

Nustatyta, jog kepenų ciroze sergančių pacientų organizme biologinis karvedilolio prieinamumas yra 4 kartus didesnis, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje 5 kartus didesnė ir 3 kartus didesnis pasiskirstymo tūris negu sveikų savanorių.

Sutrikusi inkstų funkcija

Kai kurių hipertenzija ir vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas – 20‑30 ml/min.) ar sunkiu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 20 ml/min.) inkstų nepakankamumu sergančių pacientų plazmoje rasta maždaug 40‑55 % didesnė karvedilolio koncentracija negu tų, kurių inkstų funkcija normali, tačiau tyrimų duomenys įvairavo plačiose ribose.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir pelėmis atlikti tyrimai neparodė karvedilolio (vartotos 75 mg/kg kūno svorio ar 200 mg/kg kūno svorio paros do­zės; jos yra 38‑100 kartų didesnės už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), galimo kancerogeninio poveikio. 

Tyrimai su žinduoliais bei kitais gyvūnais in vitro ir in vivo galimo mutageninio karvedilolio poveikio neparodė.

Vaikingoms žiurkių patelėms, vartojusioms dideles karvedilolio paros dozes (200 mg/kg kūno svorio ar didesnės, t.y. 100 ar daugiau kartų viršijančios didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) sukėlė nepageidaujamą poveikį vaikingumo eigai ir vaisingumui. 60 mg/kg kūno svorio ir didesnės paros dozės (30 ar daugiau kartų didesnės už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) lėtino palikuonių augimą ir vystymąsi. Pastebėtas karvedilolio embriotoksinis poveikis (embrionų žuvimų po implantacijos padažnėjimas), tačiau apsigimimų 200 mg/kg kūno svorio ar 75 mg/kg kūno svorio paros dozes (jos atitinkamai 38 ir 100 kartų viršija didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) vartojusių žiurkių ir triušių grupėse nerasta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Laktozė monohidratas

Povidonas K25

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Krospovidonas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

DTPE pakuotė ir PP uždoris. Laikyti gamintojo pakuotėje.

Lizdinė plokštelė (OPA/Al/PVC folija – aliuminio folija). Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinėje plokštelėje (laminuota OPA/Al/PVC folija – aliuminio folija) yra 20 ir 28 tabletės . 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.