Azithromycin Sandoz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Azithromycin Sandoz 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

500 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg azitromicino (azitromicino monohidrato pavidalu). 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Sojų lecitinas (žr. 4.4 skyrių)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė 

500 mg tabletės yra baltos arba balkšvos, pailgos, vienoje pusėje yra įspausta gili laužimo linija, kitoje vagelė. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Azithromycin Sandoz gydomos azitromicinui jautrių mikroorganizmų sukeltos užkrečiamosios ligos (žr. 4.4 ir 5.1 skyrių), tokios, kaip:

• ūminis bakterinis sinusitas ( tiksliai diagnozuotas);
• ūminis bakterinis vidurinės ausies uždegimas ( tiksliai diagnozuotas);
• faringitas, tonzilitas;
• lėtinio bronchito paūmėjimas ( tiksliai diagnozuotas);
• bendruomenėje įgyta lengva arba vidutinio sunkumo pneumonija;
• odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos;
• Chlamydia trachomatis sukeltas nekomplikuotas uretritas arba cervicitas.

Reikia laikytis oficialių nuorodų dėl tinkamo antimikrobinių preparatų vartojimo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems žmonėms

Chlamydia trachomatis sukeltas uretritas arba cervicitas gydomas viena 1000 mg azitromicino doze.

Visoms kitoms užkrečiamosioms ligoms gydyti bendra dozė yra 1500 mg. Ją galima gerti arba po 500 mg tris dienas iš eilės, arba kitokiu būdu: pirmą dieną gerti 500 mg, antrą, trečią, ketvirtą ir penktą dieną po 250 mg.

Senyviems pacientams

Senyvus pacientus galima gydyti tokia pačia doze kaip jaunesnius suaugusius žmones. Kadangi senyvas žmogus gali būti ligonis, kuriam yra užsitęsusių proaritminių sveikatos sutrikimų, rekomenduojama laikytis ypatingo atsargumo dėl širdies ritmo sutrikimų ir polimorfinės paroksizminės skilvelinės tachikardijos pasireiškimo rizikos (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Azithromycin Sandoz tabletėmis galima gydyti tik daugiau negu 45 kg sveriančius vaikus. Jiems tinka tokia pati dozė kaip suaugusiems žmonėms. Mažiau negu 45 kg sveriančių vaikų gydymui gali būti vartojama kitokia azitromicino farmacinė forma, pvz., suspensija.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis yra 10 – 80 ml/min.), dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Azithromycin Sandoz reikia gerti kartą per parą. Tabletes galima vartoti valgio metu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas azitromicinui, eritromicinui ar bet kokiam kitam makrolidų ar ketolidų grupės antibiotikui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kaip ir vartojant eritromicino ar kitų makrolidų, azitromicino vartojantiems žmonėms retais atvejais pasireikšdavo sunki alerginė reakcija, įskaitant angioneurozinę edemą ir anafilaksiją, kuri retais atvejais būdavo mirtina. Kai kurie šių azitromicino sukeltų reakcijų simptomai atsinaujindavo, todėl ligonį reikėdavo ilgesnį laiką prižiūrėti ir gydyti. 

Kadangi azitromicinas daugiausia šalinamas per kepenis, jo vartojimas pacientams, sergantiems reikšminga kepenų liga, turi būti pradedamas atsargiai. Gauta pranešimų apie žaibiško kepenų uždegimo, galinčio sukelti gyvybei pavojingą kepenų funkcijos nepakankamumą, atvejus, susijusius su azitromicino vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie pacientai galėjo būti iš anksčiau sirgę kepenų liga ar galėjo vartoti kitų toksinį poveikį kepenims sukeliančių vaistinių preparatų.

Jeigu atsiradus kepenų funkcijos sutrikimo požymių ir simptomų, tokių, kaip greitas silpnumo vystymasis, susijęs su gelta, šlapimo patamsėjimu, polinkiu į kraujavimą ar hepatine encefalopatija, kepenų funkcijos mėginiai /tyrimai turi būti atlikti nedelsiant Azitromicino vartojimas turi būti nutrauktas, jeigu išaiškėja kepenų funkcijos sutrikimas.

Ergotamino dariniais gydomiems pacientams kartu vartojami kai kurie makrolidiniai antibiotikai skatino erotizmo atsiradimą. Duomenų apie ergotamino darinių ir azitromicino sąveikos galimumą nėra. Vis dėlto, kadangi teorinė ergotizmo galimybė yra, azitromicino ir skalsių darinių kartu turėtų būti nevartojama (žr. 4.5 skyrių)

Gydant kitokiais makrolidais, įskaitant azitromiciną, buvo širdies repoliarizacijos ir QT intervalo pailgėjimo, dėl kurio kyla širdies aritmijos ir polimorfinės paroksizminės skilvelinės tachikardijos pasireiškimo rizika, atvejų (žr. 4.8 skyrių). Taigi, kadangi toliau išvardytos sąlygos gali paskatinti skilvelinių aritmijų, įskaitant polimorfinę paroksizminę skilvelinę tachikardiją, galinčių privesti prie širdies sustojimo, rizikos padidėjimą, azitromicino turi būti vartojama atsargiai pacientams (ypač moterims ir senyviems žmonėms), kuriems yra užsitęsusių proaritminių sveikatos sutrikimų, pvz., pacientams:

- kuriems yra įgimtas arba dokumentais patvirtintas įgytas QT intervalo pailgėjimas;

- kurie tuo pačiu laiku vartoja kitokių QT intervalą ilginančių veikliųjų medžiagų, pvz., I A klasės antiaritmikų (chinidino ir prokainamido) ir III klasės antiaritmikų (dofetilido, amjodarono ir sotalolio), cisaprido ir terfenadino, antipsichozinių vaistinių preparatų, tokių, kaip pimozidas, antidepresantų, tokių, kaip citalopramas, ir fluorochinolonų, tokių, kaip moksifloksacijas ir levofloksacinas;

- kuriems yra elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, ypač hipokalemija ar hipomagnezmija;

- kuriems yra klinikai reikšminga bradikardija, širdies aritmija ar sunkus širdies nepakankamumas.

Vartojant vos ne visų antibakterinių medžiagų, įskaitant azitromiciną, gauta pranešimų apie su Clostridium difficile susijusį viduriavimą (CDSV), kuris gali būti įvairaus sunkumo (nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito). Gydymo antibakteriniais vaistiniais preparatais sukelti normalios gaubtinės žarnos floros pokyčiai skatina nenormaliai greitą C difficile dauginimąsi.

• difficile gamina A ir B toksinus, kurie prisideda prie CDSV atsiradimo. Hipertoksiną gaminančios C. difficile padermės sukelia didesnį sergamumą ir mirštamumą, kadangi jos gali būti atsparios antimikrobiniam gydymui ir gali prireikti pašalinti gaubtinę žarną. Būtina pagalvoti apie CDSV visiems pacientams, kuriems po antibiotikų vartojimo pasireiškia viduriavimas. Reikia atidžiai išnagrinėti ligos istoriją, nes gauta pranešimų, kad CDSV pasireiškė praėjus daugiau kaip dviem mėnesiams po antimikrobinių medžiagų vartojimo. CDSV atveju draudžiama vartoti žarnų peristaltiką stabdančių medžiagų.

Gauta pranešimų apie generalizuotos miastenijos simptomų pasunkėjimą ir naujai prasidėjusį miastenijos sindromą azitromicinu gydomiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

Vaisto vartojimo vaikų Mycobacterium avium complex (MAC) profilaktikai ar gydymui saugumas ir veiksmingumas nenustatytas.

Prieš skiriant azitromicino reikia atsižvelgti į šias pastabas:

Sunkiai užkrečiamajai ligai gydyti tuo atveju, jeigu greitai reikalinga didelė antibiotiko koncentracija kraujyje, azitromicino plėvele dengtos tabletės netinka.

Regionuose, kuriose yra labai paplitęs atsparumas eritromicinui A, yra ypač svarbu atsižvelgti į jautrumo azitromicinui ir kitiems antibiotikams struktūros evoliuciją.

Kai kuriose Europos valstybėse nustatytas didelis Streptococcus pneumoniae (> 30 %) atsparumo azitromicinui, kaip ir kitiems makrolidams, dažnis (žr. 5.1 skyrių). Į tai reikia atsižvelgti gydant Streptococcus pneumoniae sukeltą užkrečiamąją ligą.

Faringitas/ tonzilitas

Pirmaeilei Streptococcus pyogenes sukelto faringito ar tonzilito terapijai azitromicinas netinka. Šioms ligoms gydyti bei ūminio reumatinio karščiavimo profilaktikai įprastinis pirmaeilės terapijos preparatas yra penicilinas.

Sinusitas

Azitromicinas dažnai nėra pirmaeilis vaistinis preparatas sinusito gydymui.

Ūminis vidurinės ausies uždegimas

Azitromicinas dažnai nėra pirmaeilis vaistinis preparatas ūminio vidurinės ausies uždegimo gydymui.

Odos ir minkštųjų audinių užkrečiamosios ligos

Pagrindinis kauzalinis minkštųjų audinių užkrečiamųjų ligų sukėlėjas, Staphylococcus aureus, azitromicinui dažnai yra atsparus. Taigi, manoma, kad jautrumo tyrimas yra išankstinė minkštųjų audinių užkrečiamųjų ligų gydymo azitromicinu sąlyga.

Nudegiminės užkrėstos žaizdos

Nudegiminėms užkrėstoms žaizdoms gydyti azitromicinas netinka.

Lytiniu būdu plintančios ligos

Lytiniu būdu plintančių ligų atveju reikia ištirti, ar nėra kartu Treponema pallidum infekcijos.

Nervų ir psichinės ligos

Azitromicino reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems yra neurologinių ar psichikos sutrikimų.

Gydant azitromicinu, kaip ir bet kokiu antibiotikų preparatu, rekomenduojama sekti, ar neatsiranda nejautrių mikroorganizmų, įskaitant grybelius, superinfekcijos požymių.

Jeigu yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis <10 ml/min.), buvo pastebėta 33% padidėjusi sisteminė azitromicino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių).

Azithromycin Sandoz tabletėse yra sojų lecitino, kuris gali būti sojos baltymų šaltinis, todėl sojai ar žemės riešutams jautriems žmonėms šio vaistinio preparato vartoti negalima dėl padidėjusio jautrumo reakcijų rizikos.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikis azitromicinui

Antacidiniai preparatai

Farmakokinetikos tyrimo, kurio metu buvo tiriami antacidinio preparato ir azitromicino vartojimo kartu padariniai, poveikio bendrajam biologiniam prieinamumui nepastebėta, nors didžiausia koncentracija kraujo serume buvo sumažėjusi maždaug 25 %. Pacientams, vartojantiems ir azitromicino, ir antasidinių preparatų, šių vaistų vartoti tuo pačiu laiku negalima. Azitromicino turi būti vartojama mažiausiai viena valandą prieš antacidinių vaistų vartojimą arba po jo praėjus 2 valandoms.

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai vartojimas kartu su vienkartine 20 ml co-magaldrox (aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido) doze azitromicino absorbcijos greičiui ir absorbuotam kiekiui įtakos nedarė.

Flukonazolas

Kartu vartojama vienkartinė 1200 mg azitromicino dozė nekeitė kartu suvartotos vavienkartinės 800 mg flukonazolo dozės farmakokinetikos. Vartojant kartu flukonazolą, bendra azitromicino ekspozicija ir pusinės eliminacijos laikas nepakito, tačiau buvo pastebėta, kad kliniškai nereikšmingai sumažėjo azitromicino C_max (18%).

Nelfinaviras

Azitromicino (1200 mg) vartojimas kartu su nelfinaviru (3 kartus per parą po 750 mg), kai nusistovėjusi pusiausvyrinė pastarojo vaisto koncentracija, sukėlė azitromicino koncentracijos padidėjimą. Klinikai reikšmingo nepageidaujamo poveikio nepastebėta ir dozės koreguoti nereikia.

Rifabutinas

Azitromicino vartojant kartu su rifabutinu, abiejų vaistų koncentracija kraujo serume nepakito.

Azitromicinu kartu su rifabutinu gydomiems žmonėms buvo pastebėta neutropenija. Nors neutropenija buvo susijusi su rifabutino vartojimu, ar tarp jos šio vaisto derinio su azitromicinu yra priežastinis ryšys, nenustatyta (žr. 4.8 skyrių).

Terfenadinas

Farmakokinetikos tyrimų metu azitromicino sąveikos su terfenadinu įrodymų negauta. Gauta retų pranešimų, į kuriuos atsižvelgus, visiškai paneigti tokios sąveikos galimybę negalima. Vis dėlto, specifinių  įrodymų, kad tokia sąveika būtų pasireiškusi, nėra.

Cimetidinas

Farmakokinetinės sąveikos tyrimų, kurių metu buvo tirta vienkartinės cimetidino dozės, išgertos 2 valandas prieš azitromicino vartojimą, įtaka azitromicino farmakokinetikai, duomenimis, azitromicino farmakokinetika nepakito.

Azitromicino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Ergotamino dariniai

Dėl teorinės ergotizmo galimybės azitromicino vartojimas kartu su skalsių dariniais yra nerekomenduojamas (žr. 4.4 skyrių).

Digoksinas (P-glikoproteino substratai)

Buvo pranešta, kad vartojant makrolidų grupės antibiotikų, įskaitant azitromiciną, kartu su P-glikoproteino substratais, kraujo serume padidėjo su P-glikoproteino substrato kiekis. Taigi, jeigu azitromicino ir P-glikoproteino substratų, tokių, kaip digoksinas, vartojama kartu, reikia atsižvelgti į  P-glikoproteino substrato koncentracijų kraujo serume padidėjimo galimybę.

Geriamieji kumarino tipo antikoaguliantai

Farmakokinetinės sąveikos tyrimų duomenimis, azitromicinas nekeitė sveikų savanorių suvartotos vienkartinės 15 mg varfarino dozės antikoaguliacinio poveikio. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų, kad azitromiciną pavartojus kartu su kumarino tipo geriamaisiais antikoaguliantais, kraujo krešėjimą mažinantis poveikis sustiprėjo. Nors priežastinis ryšys nenustatytas, kumarino tipo geriamaisiais antikoaguliantais gydomiems pacientams kartu vartojant azitromicino reikia atkreipti dėmesį į protrombino laiko matavimo dažnumą.

Ciklosporinas

Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, po 3 parų gydymo 500 mg azitromicino paros doze išgėrus vienkartinę 10 mg ciklosporino dozę nustatytas reikšmingas ciklosporino C_max ir AUC_0-5 padidėjimas. Taigi, prieš kompleksinį gydymą šiais preparatais reikia gerai apsvarstyti gydymo aplinkybes. Jeigu taip gydyti būtina, reikia matuoti ciklosporino kiekį ir atitinkamai priderinti dozę.

Teofilinas

Sveikiems savanoriams vartojant azitromicino kartu su teofilinu kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos požymių nepastebėta. Kadangi gauta pranešimų apie kitų makrolidų sąveiką sur teofilinu, patariama atidžiai sekti, ar neatsiranda pastarojo vaisto kiekio didėjimo požymių.

Trimetoprimas ir sulfametoksazolas

7 paras vartojant trimetoprimo/sulfametoksazolo DS (160 mg/800 mg) kartu su 1200 mg azitromicino,
7-ąją parą reikšmingo poveikio didžiausiai trimetoprimo ir sulfametoksazolo koncentracijai kraujo plazmoje, bendrai ekspozicijai ir išsiskyrimui pro inkstus nebuvo. Azitromicino koncentracija kraujo serume nesiskyrė nuo kituose tyrimuose nustatytos azitromicinos koncentracijos.

Zidovudinas

Viena 1000 mg bei kartotinės 600 mg arba 1200 mg azitromicino dozės zidovudino ir jo gliukuronido metabolito farmakokinetikai kraujo plazmoje bei išsiskyrimui pro inkstus įtakos nedarė, tačiau padidino veiklaus metabolito, t. y. fosforilinto zidovudino, kurio būna periferinio kraujo vienabranduolėse ląstelėse, koncentraciją. Ar toks poveikis reikšmingas klinikai, nežinoma, tačiau manoma, kad pacientui jis gali būti naudingas. 

Reikšminga azitromicino sąveika su kepenų citochromo P450 izofermentais nepasireiškia. Manoma, kad farmakokinetinės vaistų sąveikos, tokios kaip stebima su eritromicinu ir kitokiais makrolidų grupės antibiotikais, nebūna. Vartojant azitromiciną kepenų citochromo P450 indukcija ar inaktyvavimas per citochromo metabolitų kompleksus nepasireiškia.

Astemizolas, alfentanilis

Ar galima astemizolo ar alfentanilio sąveika su azitromicinu, nežinoma, nes duomenų nėra. Azitromicinu ir šiais medikamentais reikia gydyti atsargiai, kadangi žinoma, kad kartu su minėtais vaistais vartojamas makrolidinis antibiotikas eritromicinas jų poveikį stiprina.

Atorvastatinas

10 mg atorvastatino paros dozės vartojimas kartu su azitromicino 500 mg paros doze atorvastatino koncentracijos kraujo plazmoje neveikė (remiantis HMG KoA reduktazės slopinimo analizės rezultatais).

Vis dėto, po vaisto patekimo į rinką gauta pranešimų apie rabdomiolizės atvejus pacientams, vartojusiems azitromicino kartu su statinais.

Karbamazepinas

Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, reikšmingo poveikio karbamazepino ar jo aktyvaus metabolito koncentracijai kraujo plazmoje pacientų, kurie kartu vartojo azitromicino, nepastebėta.

Cisapridas

Cisapridas metabolizuojamas kepenyse, dalyvaujant CYP 3A4 izofermentui. Kadangi makrolidai šio izofermento aktyvumą slopina, kartu su makrolidais vartojamas cisapridas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą, skilvelines aritmijas ir polimorfinę paroksizminę skilvelinę tachikardiją (torsades de pointes).

Cetirizinas

Sveikiems savanoriams, kurie 5 paras vartojo azitromicino kartu su 20 mg cetirizino, nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, farmakokinetinės sąveikos ir reikšmingų QT intervalo pokyčių nebuvo.

Didanozinas (Dideoksinozinas)

1200 mg azitromicino paros dozę vartojant kartu su 400 mg didanozino paros doze 6 ŽIV užsikrėtusiems žmonėms neatrodo, kad būtų veikiama pusiausvyrinė didanozino farmakokinetika, palyginti su placebu.

Efavirenzas

Pavartojus vienkartinę 600 mg azitromicino dozę kartu su 400 mg efavirenzo paros doze 7 paras, jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nenustatyta.

Indinaviras

Suvartota viena 1200 mg azitromicino dozė nedarė statistiškai reikšmingo poveikio indinaviro (vartojamo 5 paras po 800 mg tris kartus per parą) farmakokinetikai.

Metilprednizolonas

Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, azitromicinas reikšmingos įtakos metilprednizolono farmakokinetikai nedaro.

Midazolamas

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, 3 paras kartu vartojama 500 mg azitromicino paros dozė kliniškai reikšmingų vienkartinės 15 mg midazolamo dozės farmakokinetikos ar farmakodinamikos pokyčių nesukelia.

Sildenafilis

Tyrimų su sveikais savanoriais vyrais duomenimis, 3 paras po 500 mg per parą vartojamo azitromicino poveikio sildenafilio ar jo pagrindinio metabolito kraujyje AUC ir C_max požymių nenustatyta.

Triazolamas

Tyrimo, kuriame dalyvavo 14 sveikų savanorių, metu pirmą parą vartojant 500 mg azitromicino dozę, antrą parą – 250 mg azitromicino ir 0,125 mg triazolamo dozes, reikšmingų triazolamo farmakokinetikos rodmenų pokyčių, palyginti su triazolamo, vartoto kartu su placebu, farmakokinetikos rodmenimis, nenustatyta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Duomenys apie azitromicino vartojimą nėščioms moterims yra nepakankami. Toksinio poveikio gyvūnų dauginimosi funkcijai tyrimai parodė, jog per placentą azitromicinas prasiskverbia, tačiau teratogeninio poveikio nepastebėta (žr. 5.3 skyrių). Azitromicino saugumas yra nepatvirtintas veikliosios medžiagos vartojimo nėštumo metu atžvilgiu, todėl šiuo laikotarpiu azitromicino turi būti vartojama tik jeigu nauda nusveria riziką.

Žindymas

Yra pranešta, kad azitromicinas išskiriamas su žindyvės pienu, tačiau pakankamų ir gerai kontroliuojamų žindyvių klinikinių tyrimų, charakterizuojančių azitromicino išskyrimą į moters pieną, nėra.

Ar azitromicinas daro nepageidaujamą poveikį žindomam kūdikiui, nežinoma, todėl gydymo azitromicinu metu žindymą reikia nutraukti. Įmanoma, kad žindomam kūdikiui, tarp kitko, gali pasireikšti viduriavimas, grybelinė gleivinės liga, taip pat padidėti jautrumas, todėl gydymo azitromicinu metu ir 2 paras po jo žindyvės pieną rekomenduojama išpilti. Po to žindymą galima tęsti.

Vaisingumas

Su žiurkėmis atliktų vaisingumo tyrimų metu pastebėta, kad po azitromicino vartojimo sumažėjo vaikingumo dažnis. Šių duomenų reikšmingumas žmogui yra nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Įrodymų, rodančių, kad azitromicinas gali daryti poveikį paciento gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, nėra.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau lentelėje išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis klinikinės patirties ir stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką, duomenimis. Po vaistinio preparato patekimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos pažymėtos kursyvu. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios galbūt ar tikriausiai yra susiję su azitromicino vartojimu, remiantis klinikinių tyrimų ir stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis.

Nepageidaujamos reakcijos, galimai ar tikriausiai susiję su Mycobacterium Avium Complex profilaktika ir gydymu, remiantis klinikinių tyrimų patirtimi ir vaisto stebėjimo po jo patekimo į rinką duomenimis. Šios nepageidaujamos reakcijos skiriasi nuo nepageidaujamų reakcijų, pastebėtų vartojant iš karto ar pailgintai veikliąją medžiagą atpalaiduojančias vaistinio preparato formuluotes, arba rūšimi, arba dažniu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Vartojant didesnes už rekomenduojamas vaistinio preparato dozes, pasireiškė panašūs nepageidaujami reiškiniai, kaip ir vartojant normalias dozes. Perdozavimo atveju prireikus yra taikomas bendras simptominis gydymas ir bendrosios palaikomosios priemonės.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Bendrosios savybės

Farmakoterapinė grupė: sistemiškai veikiantys antibakteriniai vaistai, makrolidai.

ATC kodas: J01FA10.

Veikimo būdas

Azitromicinas yra azalidų, makrolidų grupės antibiotikų poklasio, darinys. Azitromicinas slopina bakterijų baltymų sintezę, prisijungęs prie 50S ribosomos subvieneto, stabdo peptidų grandinės translokaciją nuo vieno ribosomos šono prie kito, dėl šio pokyčio jautriuose mikroorganizmuose sutrinka nuo RNR priklausomo baltymo sintezė.

FK (farmakokinetikos) / FD (farmakodinamikos) santykis

Azitromicinui AUC/MIC yra pagrindinis FK/FD kriterijus, labiausiai susijęs su azitromicino veiksmingumu.

Atsparumo mechanizmas

Atsparumas azitromicinui gali būti įgimtas ar įgytas. Yra trys pagrindiniai bakterijų atsparumo mechanizmai: taikinio vietos pakitimas, antibiotiko transporto pakitimas ir antibiotiko modifikacija.

Streptococcus pneumoniae, beta hemoliziniams A grupės streptokokams, Enterococcus faecalis ir Staphylococcus aureus, įskaitant methicilinui atsparius S. aureus (MRSA) yra būdingas visiškas kryžminis atsparumas eritromicinui, azitromicinui, kitiems makrolidams ir linkozamidams.

Mažiausios slopinamosios koncentracijos (MSK) reikšmės

Pagal Europos antimikrobinių vaistinių preparatų jautrumo tyrimų komiteto (angl., the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST]) direktyvą 

Jautrumas

Mikroorganizmų, įgijusių atsparumą paplitimas gali priklausyti nuo geografinės vietos ir laiko, todėl reikia susipažinti su vietine informacija apie atsparumą, ypač gydant sunkias užkrečiamąsias ligas. atsparių mikroorganizmų paplitimas yra toks, kad preparato veiksmingumas bent kai kurių mikroorganizmų rūšių atveju yra abejotinas, patarimo reikia kreiptis į ekspertą.

Atsparumas gali kelti problemų, jeigu nors vienoje Europos Sąjungos valstybėje nustatyta 10 % arba daugiau atsparių ligos sukėlėjų.

Jautrumo lentelė 

* Klinikinis veiksmingumas patvirtintoms klinikinėms indikacijoms įrodytas pagal išskirtus jautrius mikroorganizmus.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Išgerto azitromicino biologinis prieinamumas yra maždaug 37 %. Didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda po 2– 3 val. (išgėrus vieną 500 mg dozę, ji būna maždaug 0,4 mg/l).

Pasiskirstymas

Farmakokinetikos tyrimų rezultatai rodo, jog audiniuose atsiranda gerokai didesnė azitromicino koncentracija negu kraujo plazmoje (ji būna maždaug 50 kartų didesnė už didžiausią koncentraciją kraujo plazmoje), vadinasi, daug preparato prisijungia prie audinių (nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, pasiskirstymo tūris yra maždaug 31 l/kg). Išgėrus vieną 500 mg dozę, audiniuose „taikiniuose“, pvz., plaučiuose, tonzilėse ir prostatoje, koncentracija būna didesnė už patogeniškų mikroorganizmų MSK90.

Tyrimų in vitro bei in vivo metu azitromicinas kaupėsi fagocituose, jį išlaisvina aktyvi fagocitozė. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad šis procesas įtakoja azitromicino kaupimąsi audiniuose. Prie kraujo serumo baltymų jungiasi nevienodas preparato kiekis. Jis priklauso nuo medikamento koncentracijos dydžio: jeigu koncentracija yra 0,05 mg/l, prisijungia 50 % azitromicino, jeigu koncentracija yra 0,5 mg/l,  12 %.

Eliminacija

Galutinės pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra beveik toks pat kaip pusinės eliminacijos laikas audiniuose, t. y. 2– 4 val. Maždaug 12% į veną injekuotos azitromicino dozės iš organizmo išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu su šlapimu per 3 paras, didžioji to kiekio dalis išsiskiria per pirmas 24 valandas. Didžioji dozės dalis, daugiausiai nepakitusio azitromicino pavidalu, eliminuojama per kepenis. Identifikuotiems metabolitams (jų atsiranda vykstant N- ir O- demetilinimui, desosamino ir aglikono žiedų hidroksilinimui bei kladinozės konjugato skaldymui) mikrobiologinis aktyvumas nebūdingas.

Po 5 parų gydymo vyresnių nei 65 metų sveikų savanorių organizme preparato plotas po koncentracijos kreive (angl. AUC) buvo šiek tiek (29%) didesnis negu jaunesnių nei 45 metų savanorių. Manoma, jog toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas, todėl dozę keisti nerekomenduojama.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, kuriems buvo lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis buvo 10 – 80 ml/min.), organizme vienos išgertos 1 g azitrimicino dozės Cmax ir AUC0-120 buvo atitinkamai 5,1% ir 4,2% didesni negu žmonių, kurių inkstų funkcija normali (glomerulų filtracijos greitis didesnis nei 80 ml/min.). Ligonių, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, organizme Cmax ir AUC0-120 buvo atitinkamai 61% ir 35 % didesni negu tų žmonių, kurių inkstų funkcija normali.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, ir žmonių, kurių kepenų funkcija normali, kraujo serume azitromicino farmakokinetika daug nesiskiria. Atrodo, jog iš žmonių, kurių kepenų funkcija pažeista, organizmo azitromicino su šlapimu išsiskiria šiek tiek daugiau (kompensuojamas sumažėjęs klirensas kepenyse).

Senyvi pacientai

Senyvų vyrų organizme azitromicino farmakokinetika buvo tokia pati kaip jaunų suaugusių. Pagyvenusių moterų organizme didžiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo didesnė (30 – 50 %) negu jaunų, tačiau pastebimai preparato organizme nesikaupė.

Kūdikiai, pradedantys vaikščioti kūdikiai, vaikai ir paaugliai

Azitromicino farmakokinetika tirta 4 mėn. – 15 metų vaikų organizme. Pirmą dieną tiriamieji gėrė 10 mg/kg kūno svorio dozę, 2 - 5 dieną 5 mg/kg kūno svorio dozę kapsulių, granulių arba suspensijos pavidalu. Gauti tokie rezultatai: po trijų preparato vartojimo parų vaikų organizme Cmax buvo šiek tiek mažesnė, negu suaugusių žmonių, t. y. 6 mėn. – 5 metų vaikų organizme ji buvo 224 mikrogramai/l, 6 – 15 metų vaikų organizme 383 mikrogramai/ml. Vyresnių vaikų organizme pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug toks pat kaip suaugusių žmonių, t. y. 36 val.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Gyvūnams, didelė azitromicino dozė, nuo kurios koncentracija kraujyje buvo 40 kartų didesnė negu terapinę dozę vartojančių žmonių kraujyje, sukėlė laikiną fosfolipidozę, kuri paprastai nebuvo susijusi su pastebimomis toksinio poveikio pasekmėmis. Kad tie rezultatai būtų reikšmingi gydant žmogų, įrodymų nėra.

Kancerogeninis poveikis

Ar azitromicinas gali daryti kancerogeninį poveikį, ilgalaikiais tyrimais su gyvūnais nenustatinėta.

Mutageninis poveikis

Įprastinių tyrimų (pelių limfomos tyrimas, klastogeninio poveikio tyrimas su žmogaus limfocitais ir pelių kaulų čiulpais) metu mutageninio poveikio azitromicinas nedarė.

Toksinis poveikis dauginimosi funkcijai

Embriotoksinio poveikio tyrimų metu pelėms ir žiurkėms teratogeninio poveikio preparatas nesukėlė. Žiurkėms, vartojusioms 100 mg/kg kūno svorio arba 200 mg/kg kūno svorio paros dozę, šiek tiek sulėtėjo kūno svorio augimas, jų vaisiui kaulėjimo procesas. 50 mg/kg kūno svorio bei didesnės paros dozės šiek tiek sulėtino jauniklių vystymąsi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu.  

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

Sojų lecitinas

Ksantano lipai

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC, PVdC ir aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydis

500 mg: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.