Hedonin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Hedonin 25 mg + 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Hedonin 25 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra kvetiapino fumarato, atitinkančio 25 mg kvetiapino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 1 mg laktozės monohidrato ir 0,07 mg lecitino (sojos) (žr. skyrių 4.4).

Hedonin 100 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra kvetiapino fumarato, atitinkančio 100 mg kvetiapino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 4 mg laktozės monohidrato ir 0,21 mg lecitino (sojos) (žr. skyrių 4.4).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Hedonin 25 mg plėvele dengtos tabletės

Apskritos, persikų spalvos, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės.

Hedonin 100 mg plėvele dengtos tabletės

Apskritos, geltonos, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, su vagele vienoje pusėje*.

*Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Šizofrenijos gydymas.

Bipolinio sutrikimo gydymas apimant:

• vidutinio sunkumo ir sunkius manijos epizodus, susijusius su bipoliniu sutrikimu;
• bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodus;
• atkryčio profilaktiką bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams, kurių manijos, mišriam ar depresijos epizodui gydyti buvo veiksmingas kvetiapinas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kiekvienai indikacijai nustatyta skirtinga vaisto dozė. Reikia užtikrinti, kad pacientas būtų aiškiai informuotas apie jam tinkamos vaisto dozės vartojimą.

Hedonin reikia gerti valgant arba kitu laiku.

Suaugusiesiems

Šizofrenijai gydyti vaistą reikia gerti du kartus per parą: pirmą parą reikia vartoti 50 mg, antrą – 100 mg, trečią – 200 mg, ketvirtą – 300 mg.

Vėliau, po keturių dienų vartojimo, vaisto dozė iš lėto didinama iki įprastinės veiksmingos 300 ‑ 450 mg per parą.

Priklausomai nuo individualaus klinikinio poveikio ir toleravimo, galima parinkti 150‑750 mg kvetiapino paros dozę.

Manijos epizodams, susijusiems su bipoliniu sutrikimu, gydyti vaistą reikia gerti du kartus per parą: pirmą parą vartojama 100 mg, antrą – 200 mg, trečią – 300 mg, ketvirtą – 400 mg. Toliau dozė didinama neviršijant 800 mg kvetiapino šeštą gydymo parą. Paros dozė negali viršyti anks­tes­nės paros dozės daugiau kaip 200 mg.

Paros dozę galima koreguoti atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir tai, kaip pacientas toleruoja šį vaistinį prepa­ratą, tačiau ji turi būti 200 – 800 mg. Dažniausiai veiksminga paros dozė būna 400 – 800 mg.

Depresijos epizodams gydyti pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu

Hedonin reikia gerti kartą per parą prieš miegą, nes tai gali sumažinti slopinimą dienos metu. Pirmas keturias gydymo dienas vartojamos tokios paros dozės: pirmą parą –50 mg, antrą –100 mg, trečią –200 mg, ketvirtą –300 mg. Rekomenduojama paros dozė yra 300 mg. Įvertinant paciento atsaką į Hedonin vartojimą dozė gali būti didinama iki 600 mg per parą. Antidepresinis poveikis nustatytas vartojant 300mg/parą ir 600 mg/parą dozes, tačiau trumpai vartojusių 600 mg/parą dozę pacientų grupėje papildomo teigiamo rezultato nenustatyta po to, kai jų dozė pasiekė 300 mg/parą (žr.5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo depresijos epizodų gydymą gali inicijuoti gydytojas, turintis bipolinio sutrikimo gydymo patirties.

Ligos atkryčio prevencija pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu

Pacientams, kuriems ūmaus bipolinio sutrikimo gydymas kvetiapinu buvo veiksmingas, manijos, mišraus ar depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, pasikartojimo profilaktikai reikia toliau vartoti tokią pačią dozę. Atsižvelgiant į klinikinį atsaką bei vaistinio preparato toleravimą, paros dozę galima individualiai didinti iki 300 - 800 mg, suvartojant ją per du kartus. Palaikomajam gydymui svarbu skirti mažiausią veiksmingą dozę.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams gydyti, kaip ir kitus vaistus nuo psichozės, Hedonin vartojama atsargiai, ypač iš pradžių. Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir tai, kaip pacientas toleruoja prepa­ratą, dozė didinama lėčiau nei jauniems pacientams, todėl gali prireikti mažesnės gydomosios dozės. Senyviems pacientams kvetiapino vidutinis plazmos klirensas buvo 30-50 % mažesnis negu jaunesniems pacientams.

Depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymo veiksmingumas bei saugumas vyresniems kaip 65 metų pacientams netirtas.

Vaikams ir paaugliams

Hedonin nerekomenduojama gydyti jaunesnius kaip 18 metų vaikus ir paauglius, nes duomenų apie vartojimą šios amžiaus grupės pacientams nėra. Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, todėl pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Hedonin reikia gydyti atsargiai, ypač pradiniu dozės nustatymo laikotarpiu.

Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti 25 mg paros doze. Priklausomai nuo klinikinio atsako ir vaistinio preparato toleravimo, pradinę paros dozę reikia kasdien 25-50 mg didinti iki veiksmingos paros dozės.

Palaikomasis gydymas

Nors nėra duomenų, patvirtinančių, kiek laiko galima skirti kvetiapiną šizofrenija sergantiems pacientams, palaikomojo gydymo veiksmingumas daugeliu kitų vaistų nuo psichozės atveju nustatytas.

Todėl rekomenduojama, kad pacientai toliau vartotų kvetiapiną, patartina taikyti mažiausią dozę, reikalingą remisijai palaikyti.

Reikia periodiškai pakartotinai vertinti pacientų būklę ir nustatyti, ar jiems reikalingas palaikomasis gydymas.

Anksčiau kvetiapiną vartojusių pacientų nutraukto gydymo atnaujinimas

Duomenų apie šiuos atvejus taip pat nėra. Jei reikia atnaujinti kvetiapino vartojimą pacientams, kurie nutraukė ankstesnį gydymą kvetiapinu, rekomenduojama tęsti gydymą taip, kaip toliau nurodyta. Atnaujinant gydymą pacientams, kurie kvetiapino vartojimą buvo nutraukę mažiau kaip vieną savaitę, gydymą galima tęsti taikant palaikomajam gydymui vartojamą dozę. Atnaujinant gydymą pacientams, kurie kvetiapino vartojimą buvo nutraukę daugiau kaip vieną savaitę, reikia laikytis pradinio titravimo režimo ir nustatyti veiksmingą dozę atsižvelgiant į paciento klinikinį atsaką.

Kitų antipsichozinių vaistų keitimas kvetiapinu

Duomenų apie pacientus, pereinančius nuo kitų antipsichozinių vaistų prie kvetiapino arba apie kvetiapino ir kitų antipsichozinių vaistų vartojimą kartu, nėra.

Nors kai kuriems šizofrenija sergantiems pacientams staigus ankstesnio gydymo antipsichotiniais vaistais nutraukimas gali būti tinkamas, daugumai pacientų geriau palaipsnis vartojimo nutraukimas. Visais atvejais, kai pereinant reikia vienu metu vartoti du vaistus nuo psichozės, šis vienalaikio vartojimo laikotarpis turi būti kiek galima trumpesnis.

Šizofrenija sergantiems pacientams pereinant nuo lėtai absorbuojamų (depo tipo) vaistų nuo psichozės prie kvetiapino vartojimo, gydymą kvetiapinu reikia pradėti kitos numatytos lėtai absorbuojamo vaisto injekcijos datos. Reikia periodiškai vertinti vaistų skiriamų ekstrapiramidiniam šalutiniam poveikiui dėl anksčiau vartotų lėtos absorbcijos antipsichozinių vaistų gydyti vartojimo būtinumą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Negalima kartu vartoti tokių citochromo P450-3A4 inhibitorių, kaip ŽIV proteazės inhibitorių, azolo preparatų grybeliui gydyti, eritromicino, klaritromicino ir nefazodono (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kadangi kvetiapinas vartojamas esant skirtingos indikacijoms, jo vartojimo saugumą reikia įvertinti atsižvelgiant į paciento diagnozę ir gydymui skirtą dozę.

Vaikai ir paaugliai (10-17 metų amžiaus)

Hedonin nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams gydyti dėl duomenų, palaikančių vaisto vartojimą šioje amžiaus grupėje, stokos. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad papildomai jau žinomiems saugumo duomenims, nustatytiems suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių), kai kurie nepageidaujamo poveikio reiškiniai (padidėjęs apetitas, prolaktino kiekio padidėjimas kraujyje, ekstrapiramidiniai simptomai) vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau palyginti su suaugusiaisiais; nustatytas vienas požymis (kraujospūdžio padidėjimas), kuris nepasireiškė ankstesniuose suaugusiųjų pacientų tyrimuose. Vaikams ir paaugliams taip pat nustatyti skydliaukės funkcijos tyrimų pakitimai.

Be to, ilgiau kaip 26 savaites netirta ilgalaikio gydymo trukmė tolesniam saugumui ir gydymo reikšmė augimui ir brendimui. Ilgalaikis poveikis pažinimui ir elgesiui nežinomas.

Atliekant šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su vaikais ir paaugliais nustatyta, kad kvetiapinas padidino ekstrapiramidinių simptomų dažnumą palyginti su placebo (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė ir (arba) mintys apie savižudybę ar klinikinės būklės pablogėjimas

Bipolinio sutrikimo metu pasireiškusi depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Be to, gydytojai turėtų apsvarstyti galimą su savižudybe susijusių reiškinių riziką, atsirandančią staiga nutraukus gydymą kvetiapinu ir lemiamą žinomų gydomai ligai būdingų rizikos veiksnių.

Kitos psichikos būklės, dėl kurių kvetiapinas skiriamas vartoti, taip pat gali sietis su padidėjusia su savižudybe susijusių reiškinių rizika. Be to, šios būklės gali būti sergant didžiosios depresijos epizodo metu. Todėl gydant pacientus kitomis psichikos ligomis reikia laikytis tų pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant pacientus, sergančius didžiosios depresijos epizodu.

Pacientams, kuriems praeityje buvo su savižudybe susijusių poelgių, arba tiems pacientams, kurie parodė išreikštas savižudybės idėjas prieš gydymą, minčių apie savižudybę ar savižudybės ketinimų rizika didesnė ir gydymo metu juos reikia įdėmiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresinių vaistų suaugusiųjų klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad jaunesniems kaip 25 metai pacientams gydytiems antidepresantais su savižudybe susijusių poelgių rizika didesnė palyginti su vartojusiais placebą.

Pacientus, ypač tuos, kuriems būdinga didelė rizika, reikia įdėmiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant vaisto dozę. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad būtina sekti bet kokius būklės pablogėjimo požymius, sus savižudybe susijusius poelgius arba mintis apie savižudybę, taip pat kitus neįprastus elgesio pokyčius ir, jeigu jų atsiranda, nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Suaugusių jaunų pacientų (jaunesnių kaip 25 metų), gydytų kvetiapinu, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė didžiosios depresijos epizodai, trumpalaikio placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu pastebėta didesnė, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą, su savižudybe siejamų reiškinių rizika (atitinkamai 3,0%, palyginti su 0%).

Mieguistumas ir svaigulys

Gydymas kvetiapinu yra susijęs su mieguistumu ir su juo susijusiais simptomais, tokiais kaip raminamasis poveikis (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė depresija, gydymo klinikinių tyrimų metu mieguistumas paprastai prasidėdavo per pirmąsias tris gydymo paras ir daugiausia būdavo lengvas ar vidutinio stiprumo. Pacientams, kuriems yra su bipoliniu sutrikimu susijusi depresija, pasireiškus stipriam mieguistumui, gali būti reikalingas dažnesnis kontaktas mažiausiai dvi savaites nuo mieguistumo pradžios ar kol pagerės simptomai ir gali prireikti apsvarstyti gydymo nutraukimą.

Gydymas kvetiapinu susijęs su ortostatine hipotenzija ir svaiguliu (žr. 4.8 skyrių), kurie, kaip ir mieguistumas pasitaiko dažniausiai pradiniu laikotarpiu nustatant vaisto dozę. Dėl to gali dažniau pacientai, ypač senyvi, nugriūti ir susižeisti. Todėl pacientus reikia įspėti, kad jie būtų atsargūs, kol pripras prie vaisto galimo poveikio.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių ligomis, arba yra kitokių būklių, dėl kurių gali pasireikšti hipotenzija, Hedonin vartoti reikia atsargiai.

Kvetiapinas gali sukelti ortostatinę hipotenziją, ypač pradiniu dozės didinimo laikotarpiu, todėl tokiu atveju dozę reikia sumažinti arba ją didinti lėčiau. Lėtesnis dozės didinimas gali būti taikomas pacientams, kuriems nustatyta širdies ir kraujagyslių sistemos liga.

Traukuliai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu traukulių dažnis kvetiapiną ir placebą vartojusiems pacientams nesiskyrė. Apie pacientų, sirgusių traukuliais pasireiškiančiomis ligomis, tokių traukulių dažnį duomenų nėra. Vis dėlto pacientams, kuriems buvo traukulių, kaip ir kitus vaistinius preparatus nuo psichozės, vartoti rekomenduojama atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems bipolinio sutrikimo didžiąja depresija, gydant kvetiapinu ekstrapiramidiniai simptomai pasireiškė dažniau nei pacientams, vartojusiems placebą (žr. 4.8 skyrių).

Kvetiapino vartojimas buvo susijęs su akatizija, pasireiškiančia subjektyviu nemaloniu arba sukeliančiu distresą neramumu, poreikiu judėti ir negebėjimu ramiai sėdėti arba stovėti. Tai labiau tikėtina pirmosiomis gydymo savaitėmis. Pacientams, kuriems pasireiškia šie požymiai, dozės didinimas gali būti žalingas.

Vėlyvoji diskinezija

Pasireiškus vėlyvosios diskinezijos požymiams arba simptomams, svarstytinas kvetiapino dozės mažinimo ar vartojimo nutraukimo tikslingumas. Nutraukus vartojimą vėlyvosios diskinezijos simptomai gali pablogėti ar sustiprėti (žr. 4.8 skyrių).

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Su gydymu antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant kvetiapiną, buvo susijęs piktybinis neurolepsinis sindromas (žr. 4.8 skyrių). Klinikiniai jo simptomai yra hipertermija, psichikos pokytis, raumenų rigidiškumas, autonominės nervų sistemos nestabilumas ir kreatinfosfokinazės kiekio padidėjimas. Jeigu šis sindromas pasireiškia, kvetiapino vartojimą reikia nutraukti ir skirti tinkamą šio sindromo gydymą.

Sunki neutropenija

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu nedažnai pasireiškė sunki neutropenija (neutrofilų skaičius <0,5  x 10⁹/l). Dauguma sunkios neutropenijos atvejų nustatyti per pirmuosius kelis gydymo kvetiapinu mėnesius. Aiškaus sąryšio su doze nebuvo. Patirtis, sukaupta vaistui patekus į rinką, rodo, kad leukopenija ir (ar) neutropenija išnyksta nutraukus gydymą kvetiapinu. Galimi neutropenijos rizikos veiksniai yra iš anksčiau esantis sumažėjęs leukocitų kiekis ir buvusi vaistų sukelta neutropenija. Pacientams, kuriems neutrofilų yra mažiau negu 1 x 10⁹/l, gydymą kvetiapinu reikia nutraukti. Reikia stebėti, ar šiems ligoniams neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, bei sekti jų neutrofilų skaičių (kol jis taps didesnis negu 1,5 x 10⁹/l) (žr. 5.1 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Taip pat žr. 4.5 skyrių.

Kvetiapiną vartojant kartu su kepenų fermentų aktyvumą didinančiais vaistiniais preparatais, pvz., karbamazepinu ar fenitoinu, gerokai sumažėja kvetiapino plazmos koncentracija. Tai gali turėti įtakos gydymo kvetiapinu veiksmingumui.

Pacientams, kurie vartoja kepenų fermentų aktyvumą didinančių vaistinių preparatų, kvetiapino galima skirti tik tuomet, jei gydytojas nusprendžia, jog gydymo kvetiapinu nauda bus didesnė nei gydymo kepenų fermentų aktyvumą didinančiais vaistiniais preparatais nutraukimo rizika. Svarbu gydymą fermentų aktyvumą didinančiais vaistiniais preparatais keisti palaipsniui. Jei reikia, šie preparatai gali būti pakeisti kepenų fermentų nesužadinančiais preparatais (pvz., natrio valproatu).

Svoris

Pranešama apie svorio padidėjimą kvetiapinu gydomiems pacientams, todėl reikia stebėti dėl šių pokyčių bei imtis priemonių atsižvelgiant į paciento ligą bei laikantis antipsichozinių vaistų vartojimo nurodymų (žr. 4. 8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija

Gydant kvetiapinu, retais atvejais nustatyta hiperglikemija ir (arba) cukrinis diabetas, arba iki gydymo buvusio cukrinio diabeto eigos pasunkėjimas, retkarčiais ketoacidozė arba koma, įskaitant keletą mirties atvejų (žr. 4.8 skyrių). Kartais pranešama apie prieš tai prasidėjusį svorio padidėjimą, kuris gali būti predisponuojančiu faktoriumi. Reikalingas atitinkamas paciento stebėjimas laikantis antipsichozinių vaistų vartojimo nuorodų. Pacientai, gydomi antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant kvetiapiną, turi būti stebimi dėl galimos hiperglikemijos požymių (polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo), cukriniu diabetu sergantys pacientai arba pacientai, kuriems išaiškinti cukrinio diabeto rizikos faktoriai, turi būti reguliariai stebimi dėl galimo cukraus kiekio kontrolės pablogėjimo. Reguliariai reikia stebėti svorio pokyčius.

Lipidai

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu pastebėta trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir bendro cholesterolio koncentracijos padidėjimo ir didelio tankio lipoproteinų (DTL) sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčiai turi būti pašalinti, jei kliniškai tikslinga.

Medžiagų apykaitos sutrikimo rizika

Klinikinių tyrimų metu stebėti kūno svorio, gliukozės (žr. Hiperglikemija) ir lipidų koncentracijos kraujyje pokyčių, atskiriems pacientams (įskaitant tuos, kurių pradiniai rezultatai normalūs) gali padidėti metabolizmo sutrikimų rizika; šiuos sutrikimus reikia koreguoti, jei kliniškai tikslinga (žr. 4.8 skyrių).

QT pailgėjimas

Klinikinių tyrimų duomenimis ir kvetiapino vartojant taip, kaip rekomenduojama preparato charakteristikų santraukoje, jo vartojimas nebuvo susijęs su nuolatiniu absoliutaus QT intervalo pailgėjimu. Patekus vaistui į rinką, QT intervalo pailgėjimas pasitaikė vartojant kvetiapino gydomosiomis dozėmis (žr. 4.8 skyrių) ir vaisto perdozavus (žr. 4.9 skyrių). Kvetiapino, kaip ir kitų antipsichozinių preparatų, reikia vartoti atsargiai pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga ar kurių kraujo giminaičiams yra buvęs QT pailgėjimas. Be to, atsargumas reikalingas kvetiapino skiriant kartu su QT intervalą ilginančiais vaistais arba neuroleptikais, ypač senyviems pacientams, esant įgimto ilgo QT sindromui, staziniam širdies nepakankamumui, širdies hipertrofijai, hipokalemijai ar hipomagnezemijai (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo nutraukimas

Yra aprašyta atvejų, kai staiga nutraukus kvetiapino vartojimą atsirado ūminių nutraukimo simptomų: nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Patartina vaisto vartojimą nutraukti palaipsniui, mažiausiai per vieną ar dvi savaites (žr. 4.8 skyrių).

Senyvi pacientai, sergantys su demencija susijusia psichoze

Hedonin nepatvirtintas su demencija susijusios psichozės gydymui.

Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, demencija sergantiems ir kai kurių atipinių antipsichozinių preparatų vartojantiems ligoniams nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių rizika padidėja maždaug tris kartus. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Negalima paneigti šios rizikos padidėjimo vartojant kitų antipsichozinių preparatų ar kitoms pacientų grupėms. Pacientus, kuriems yra insulto rizikos veiksnių, kvetiapinu reikia gydyti atsargiai.

Atipinių antipsichozinių preparatų metaanalizės duomenimis, senyviems ligoniams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, mirties rizika yra didesnė negu pacientams, kurie vartoja placebo. Vis dėlto, dviem 10 savaičių placebu kontroliuojamais kvetiapino tyrimais nustatyta, kad toje pačioje populiacijoje (n=710, amžiaus vidurkis – 83 metai, ribos 56-99 metai) kvetiapino vartojusių pacientų mirtingumas buvo 5,5 %, vartojusių placebo - 3,2 %. Šių tyrimų metu pacientai mirė dėl įvairių priežasčių, būdingų šiai populiacijai. Minėtais duomenimis, priežastinio priklausomumo tarp gydymo kvetiapinu ir senyvų ligonių, sergančių demencija, mirties nėra.

Disfagija

Gauta pranešimų apie kvetiapino sukeltą disfagiją (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems yra aspiracinės pneumonijos rizika, kvetiapiną reikia vartoti atsargiai.

Laktozė

Hedonin sudėtyje yra laktozės, todėl pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.

Venų tromboembolija (VTE)

Vartojusiems antipsichozinius vaistus buvo pastebėti VTE atvejai. Kadangi antipsichoziniais vaistiniais preparatais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą ir gydymo Hedonin metu bei imtis profilaktikos priemonių.

Pankreatitas

Klinikinių tyrimų metu ir patekus vaistui į rinką gauta pranešimų apie pankreatito atvejus. Pranešimų, kurie gauti patekus vaistui į rinką, nors ir ne visiems, daugeliui pacientų kasos uždegimas siejosi su tokiais rizikos veiksniais kaip padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje (žr. 4.4 skyrių), tulžies pūslės akmenys bei alkoholio vartojimas.

Papildoma informacija

Tyrimų duomenų apie vidutinio sunkumo ar sunkių manijos epizodų gydymą kvetiapinu kartu su divalproeksu ar ličiu yra nedaug, tačiau toks kombinuotas gydymas toleruotas gerai (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Turimi duomenys rodo, kad suminis poveikis pasireiškia trečią savaitę.

Laktozė

Hedonin sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp tipo laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės absorbcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Lecitinas
Lecitinas, gautas iš sojos, gali turėti sojos baltymų. Todėl lecitinas (sojos) gali sukelti alergiją pacientams, kurie ypatingai jautrūs sojai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl pagrindinio kvetiapino poveikio centrinei nervų sistemai kvetiapino vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistais ir alkoholiu reikia atsargiai.

Citochromas P450 (CYP) 3A4 yra svarbiausias nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas. Sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais metu kartu su ketokonazolu (stipriu CYP 3A4 inhibitoriumi) pavartoto kvetiapino (25 mg dozėmis) AUC padidėjo 5 - 8 kartus. Todėl, remiantis šiais duomenimis, kartu vartoti kvetiapino ir stiprių CYP 3A4 inhibitorių draudžiama. Be to, gydymo kvetiapino metu nerekomenduojama vartoti greipfrutų sulčių.

Kartotinių dozių klinikinio tyrimo metu įvertinta kvetiapino, vartojamo prieš gydymą karbamazepinu (kepenų fermentų induktoriumi) ir jo metu, farmakokinetika. Nustatyta, kad kartu vartojamas karbamazepinas reikšmingai padidina kvetiapino klirensą. Toks klirenso padidėjimas sisteminę kvetiapino ekspoziciją (matuojamą pagal AUC) sumažino vidutiniškai 13%, palyginti su ekspozicija, nustatyta vartojant vien kvetiapino; kai kuriems pacientams pastebėtas didesnis poveikis. Dėl šios sąveikos gali būti mažesnė kvetiapino koncentracija kraujo plazmoje, todėl gali pakisti gydymo kvetiapinu veiksmingumas. Kvetiapino, vartojamo kartu su fenitoinu (kitu mikrosomų fermentų induktoriumi), klirensas padidėja smarkiai ir maždaug 450 %. Kepenų fermentų induktorių vartojančius pacientus galima pradėti gydyti kvetiapinu tik tokiu atveju, jeigu gydytojas nusprendžia, kad gydymo šiuo vaistu nauda didesnė už gydymo kepenų fermentų induktoriais nutraukimo riziką. Svarbu bet kokius gydymo kepenų induktoriais pokyčius daryti palaipsniui, prireikus induktorius galima keisti neinduktoriais ( pvz., natrio valproatu) (žr. 4.4 skyrių).

Kartu su antidepresantais imipraminu (CYP2D6 inhibitoriumi) ar fluoksetinu (CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitoriumi) vartoto kvetiapino farmakokinetika reikšmingai nepakito.

Kvetiapino, vartoto kartu su antipsichoziniais preparatais risperidonu ir haloperidoliu, farmakokinetika reikšmingai nepakito. Tioridazinas kartu vartoto kvetiapino klirensą padidino maždaug 70 %.

Cimetidinas kartu vartojamo kvetiapino farmakokinetikos neveikė.

Ličio, vartojamo kartu su kvetiapinu, farmakokinetika nepakito.

Kartu vartotų natrio valproato ir kvetiapino farmakokinetika klinikai reikšmingu laipsniu nepakito. Retrospektyvaus vaikų ir paauglių, gydytų valproatais, kvetiapinu arba abiem preparatais kartu, stebėjimo metu gydant deriniu dažniau nustatyta leukopenija ir neutropenija palyginti su pacientais, gydytais tik vienu preparatu.

Formalių sąveikos tyrimų su dažnai vartojamais širdies ir kraujagyslių ligų gydymui vaistiniais preparatais neatlikta.

Kvetiapino vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie sutrikdo elektrolitų pusiausvyrą ar ilgina QT intervalą, reikia atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapiną vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar saugu ir veiksminga vartoti kvetiapiną moterims nėštumo metu, nenustatyta.

Iki šiol atlikti tyrimai su gyvūnais kvetiapino teratogeninio poveikio rizikos neparodė, visgi poveikis vaisiaus regai iki šiol netirtas. Taigi kvetiapino nėštumo metu turi būti vartojama tik tada, kai laukiamas gydomasis poveikis yra didesnis už galimą riziką. Motinų, kurios nėštumo metu vartojo Hedonin, naujagimiams stebėta vaisto vartojimo nutraukimo simptomų.

Žindymas

Paskelbti duomenys, kad kvetiapino išsiskiria į žindyvės pieną, tačiau kiek kvetiapino išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma. Žindyvėms reikia nurodyti, kad kvetiapino vartojimo metu vengtų žindyti.

Naujagimiams, kurie nėštumo trečią trimestrą buvo antipsichozinių vaistų (įskaitant kvetiapiną) poveikyje, yra nepageidaujamo poveikio, pasireiškiančio įvairaus intensyvumo ir trukmės ekstrapiramidiniais ir (arba) nutraukimo simptomais, pavojus. Pranešama apie susijaudinimą, raumenų tonuso padidėjimą, raumenų tonuso sumažėjimą, drebulį (tremorą), mieguistumą, kvėpavimo sutrikimų sindromą arba čiulpimo sutrikimus. Todėl naujagimius reikia atidžiai stebėti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį CNS, gali sutrikti budrumo reikalaujantys gebėjimai.

Todėl pacientus reikia įspėti, kad jie nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol nepaaiškės, kaip šis vaistinis preparatas juos veikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausi Hedonin nepageidaujamo poveikio reiškiniai yra mieguistumas, svaigulys, burnos džiūvimas, lengva astenija, vidurių užkietėjimas, tachikardija, ortostatinė hipotenzija ir dispepsija.

Kvetiapino, kaip ir kitų antipsichozinių vaistų, vartojimas susijęs su svorio prieaugiu, apalpimas, piktybiniu neurolepsiniu sindromu, leukopenija, neutropenija ir periferine edema.

Nepageidaujamo poveikio dažnio apibūdinimai:

labai dažni: ≥1/10,

dažni: nuo ≥1/100 iki <1/10,

nedažni: nuo ≥1/1000 iki <1/100,

reti: nuo ≥1/10 000 iki <1/1000,

labai reti: < 1/10 000,

dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: sumažėjęs hemoglobino kiekis²³

Dažni: leukopenija¹, sumažėjęs neutrofilų kiekis, eozinofilija²⁸

Nedažni: trombocitopenija, anemija¹⁴

Reti: agranulocitozė²⁷

Dažnis nežinomas: neutropenija¹

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni: padidėjusio jautrumo reakcijos (įskaitant odos reakcijas)

Labai reti: anafilaksinė reakcija⁶

Endokrininiai sutrikimai

Dažni: hiperprolaktinemija¹⁶, sumažėjęs bendro T₄²⁵, laisvo T₄²⁵, bendro T3²⁵ kiekis, padidėjęs TSH²⁵ kiekis

Nedažni: sumažėjęs laisvo T₃²⁵ kiekis, hipotirozė²²

Labai reti: sutrikusi antidiurezinio hormono sekrecija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: padidėjęs trigliceridų kiekis serume^11,31, bendro cholesterolio (vyrauja MTL cholesterolis) kiekis^12,31, sumažėjęs DTL cholesterolio kiekis^18,31, svorio didėjimas^9,31

Dažni: padidėjęs apetitas, gliukozės kiekio kraujyje padidėjimas iki hiperglikemijos^7,31

Nedažni: hiponatremija²⁰, cukrinis diabetas ^{1, 5,6}

Reti: metabolinis sindromas³⁰

Psichikos sutrikimai

Dažni: nenormalūs sapnai, košmarai, mintys apie savižudybę ir savižudiškas elgesys²¹

Reti: somnabulizmas ir jam artimi reiškiniai – kalbėjimas ir valgymas miego metu

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: svaigulys ^4,17, somnolencija ^2,17, galvos skausmas

Dažni: apalpimas^4,17, ekstrapiramidiniai simptomai ^1,13, dizartrija

Nedažni: traukuliai¹, neramių kojų sindromas, vėlyvoji diskinezija^1,6

Akių sutrikimai

Dažni: vaizdo ryškumo sumažėjimas

Širdies sutrikimai

Dažni: tachikardija⁴, palpitacijos²⁴

Nedažni: QT intervalo pailgėjimas^1,13,19, bradikardija^xx

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: ortostatinė hipotenzija^4,17

Reti: venų tromboembolija¹

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: rinitas, dusulys²⁴

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: burnos džiūvimas

Dažni: vidurių užkietėjimas, dispepsija, vėmimas²⁶

Nedažni: disfagija⁸

Reti: pankreatitas¹

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: transaminazių, alaninaminotransferazės (ALT, AST), gama-GT aktyvumo padidėjimas³

Reti: gelta⁶, hepatitas⁶

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti: angioneurozinė edema⁶, Sivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas⁶

Dažnis nežinomas: toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai reti: rabdomiolizė

Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu

Dažnis nežinomas: vaisto nutraukimo sindromas naujagimiams³²

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: lytinės sistemos funkcijos sutrikimas

Reti: priapizmas, galaktorėja, krūtų pabrinkimas, sutrikusios mėnesinės

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: nutraukimo sindromas^1,10

Dažni: lengva astenija, periferinė edema, irzlumas, karščiavimas

Reti: piktybinis neurolepsinis sindromas¹, hipotermija

Tyrimai

Reti: kreatinkinazės aktyvumo kraujyje padidėjimas ¹⁵

¹ Žr. 4.4 skyrių.

²   Gali pasireikšti mieguistumas, dažniausiai laikosi pirmas dvi vartojimo savaites, tęsiant gydymą kvetiapinu praeina.

³ Kai kuriems pacientams, gydomiems kvetiapinu buvo asimptominis kraujo serumo transaminazių (ALT, AST) arba gama-GT aktyvumo padidėjimas (iki trijų kartų virš normos). Tęsiant gydymą kvetiapinu dažniausiai padidėjimas buvo laikinas.

⁴ Kvetiapino (kaip ir kiti a₁ adrenoreceptorius blokuojantys vaistai nuo psichozės) gali dažnai sukelti ortostatinę hi­po­tenziją, pasireiškiančią svaiguliu, tachikardija ir kai kuriems pacientams - apalpimu, ypač pradiniu dozės didinimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).

⁵ Labai retais atvejais pasunkėja cukrinis diabetas.

⁶ Nepageidaujamo poveikio dažnis buvo apskaičiuotas remiantis kvetiapino greito atpalaidavimo farmacinės formos duomenimis, gautais tik po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką.

⁷ Bent vienu atveju gliukozės kiekis nevalgius buvo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) arba pavalgius - ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

⁸ Disfagijos padažnėjimas vartojant kvetiapino, palyginti su placebu, buvo pastebėtas tik bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu.

⁹ Pagrįstas >7% kūno svorio padidėjimu nuo pradinio kūno svorio. Daugiausia pasireiškė pirmosiomis gydymo savaitėmis.

¹⁰ Ūmaus, placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu įvertinti nutraukimo simptomai, buvo pastebėti šie nutraukimo simptomai: nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Po vaisto nutraukimo praėjus vienai savaitei šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėjo.

¹¹Mažiausiai vienu atveju gali pasireikšti trigliceridų ≥ 200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacientų amžius ≥ 18 metų) arba ≥150mg/dl (1,694 mmol/l) (pacientų amžius < 18metų).

¹²Mažiausiai vienu atveju gali pasireikšti cholesterolio ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) ) (pacientų amžius ≥ 18 metų) arba ≥200 mg/dl (5,172 mmol/l) (pacientų amžius < 18 metų). Stebėtas labai dažnas MTL kiekio padidėjimas ≥30 mg/dl (≥0,769 mmmol/l), kurio vidurkis šioje pacientų grupėje - 41,7mg/dl (≥1,07 mmol/l).

¹³Žr. toliau pateiktą tekstą.

¹⁴Mažiausiai vienu atveju trombocitų skaičius būna ≤100 x 10⁹/l.

¹⁵ Remiantis klinikiniu tyrimu, pranešimai apie kraujo kreatinfosfokinazės padidėjimo nepageidaujamą reiškinį nesusiję su piktybiniu neurolepsiniu sindromu.

¹⁶Prolaktino kiekis bet kuriuo metu (vyresniems kaip 18 metų pacientams): >20 mikrogramų/l (>869,56 pmol/l) vyrams, >30 mikrogramų/l (>1304,34 pmol/l) moterims.

¹⁷Gali skatinti pargriuvimus.

¹⁸ DTL cholesterolio kiekis bet kurio metu vyrams < 40 mg/dl (1,025 mmol/l), moterims <50 mg/dl (1,282 mmol/l).

¹⁹ Pacientams, kuriems QT pailgėjo nuo <450 ms iki > 450 ms dažniau šis intervalas padidėjo ≥30 ms. Placebu kontroliuojamuose tyrimuose pokyčio vidurkis ir skaičius pacientų, kuriems šis pokytis buvo kliniškai reikšmingas, kvetiapiną vartojusiųjų ir placebo grupėse buvo panašus.

²⁰ Bent vienu atveju poslinkis nuo >132 mmol/l iki <132 mmol/l.

²¹ Minčių apie savižudybę ir su savižudybe susijusio elgesio atvejai pasitaikė tuoj pat po gydymo kvetiapinu nutraukimo (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius)

²² Žr. 5.1 skyrių

²³ Visų klinikinių, įskaitant ir atvirus, tyrimų metu, hemoglobino kiekio sumažėjimas iki ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) vyrams, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) moterims bent vieną kartą nustatytas 11% gydytų pacientų. Šiems pacientams vidutinis didžiausias hemoglobino kiekio sumažėjimas bet kuriuo laikotarpiu buvo -1,50 g/dl.

²⁴ Šie pranešimai buvo kartu su tachikardija, svaiguliu, ortostatine hipotenzija ir (arba) širdies arba kvėpavimo sistemos liga

²⁵ Visų klinikinių tyrimų metu stebint nukrypimus nuo normos iki kliniškai svarbių verčių bet kuriuo metu palyginti su pradine verte. Bendro T⁴, laisvo T⁴, bendro T³ ir laisvo T³ nuokrypiais buvo laikomos vertės 0,8x žemiausia normos vertė (pmol/l), TSH nuokrypis >5 mTV/l bet kuriuo metu.

²⁶ Pagrįsta senyvų pacientų (≥65 metų) vėmimo padažnėjimu

²⁷ Neutrofilų kiekio poslinkis nuo ≥1,5x10⁹/l iš pradžių iki <0,5x10⁹/l bet kuriuo gydymo metu

²⁸ Visų klinikinių tyrimų metu stebint nukrypimus nuo normos iki kliniškai svarbių verčių bet kuriuo metu palyginti su pradine verte. Eozinofilų kiekio poslinkis nuo ≥1,0x10⁹/l bet kuriuo gydymo metu

²⁹ Visų klinikinių tyrimų metu stebint nukrypimus nuo normos iki kliniškai svarbių verčių bet kuriuo metu palyginti su pradine verte. Leukocitų kiekio poslinkis nuo ≤ 3,0x10⁹/l bet kuriuo gydymo metu

³⁰ Pagrįsta nepageidaujamo poveikio pranešimais apie metabolinį sindromą visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu

³¹Kai kuriems pacientams klinikinių tyrimų metu stebėtas daugiau kaip vieno iš metabolinių veiksnių – svorio, gliukozės kiekio ir lipidų vertės pablogėjimas (žr. 4.4 skyrių)

³² Žr. 4.6 skyrių

xx Gali prasidėti vaisto vartojimo pradžioje arba greitai po to, kai pradedama jo vartoti ir sietis su hipotenzija ir (arba) apalpimu. Dažnis nustatytas visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu nepageidaujamo poveikio pranešimais apie bradikardiją ir jai panašias būkles

Vartojant neuroleptikų gauta pranešimų apie QT pailgėjimo, skilvelinės aritmijos, staigios neaiškių priežasčių sukeltos mirties, širdies sustojimo ir polimorfinės paroksizminės skilvelinės tachikardijos (torsade de pointes) atvejus, kurie, kaip manoma, yra antipsichozinių vaistų klasės preparatams būdingas poveikis.

Vaikai ir paaugliai (10-17 metų amžiaus)

Reikia atsižvelgti į galimus aukščiau išvardytus nepageidaujamo poveikio reiškinius, kurie gali pasitaikyti vaikams ir paaugliams. Žemiau išvardyti nepageidaujamo poveikio reiškiniai vaikams ir paaugliams (10-17 metų) pasitaiko dažniau negu suaugusiesiems arba jų suaugusiųjų grupėje iš viso nebuvo. Nepageidaujamo poveikio dažnumas apibūdinamas taip: labai dažni ( >1/10), dažni (>1/100 iki <1/10), nedažni (>1/1000 iki <1/100), reti (>1/10 000 iki <1/1000), labai reti (< 1/10 000).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: padidėjęs apetitas

Tyrimai

Labai dažni: prolaktino kiekio padidėjimas¹, kraujospūdžio padidėjimas²

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: ekstrapiramidiniai simptomai³

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: irzlumas⁴

¹ Prolaktino kiekis (<18 metų pacientams): >20 mkg/l (>869,56 pmol/l) vyrams; >26 mkg/l (>1130,428 pmol/l) moterims bet kuriuo tyrimo metu. Mažiau kaip 1% populiacijos prolaktino kiekis padidėjęs >100 mkg/l.

² Remiantis dviem ūminiais placebu kontroliuojamais klinikiniais vaikų ir paauglių (3-6 savaičių) tyrimais nustatytu poslinkiu aukščiau klinikiniu požiūriu reikšmingo slenksčio (adaptuota pagal Nacionalinio sveikatos instituto (ang. National Institute of Health) kriterijus) arba sistolinio kraujospūdžio padidėjimu >20 mm Hg arba distolinio kraujospūdžio padidėjimu >10mm Hg bet kuriuo metu.

³ Žr. 5.1 skyrių. Farmakodinaminės savybės.

⁴ Pastaba: dažnis atitinka suaugusiųjų dažnį, bet vaikų ir paauglių irzlumas gali būti susijęs su skirtinga klinikine reikšme palyginti su suaugusiaisiais.

4.9 Perdozavimas

Dauguma pastebėtų apsinuodijimo simptomų ir požymių, pvz.: mieguistumas, slopinimas, tachikardija, hipotenzija buvo sustiprėjusio veikliosios medžiagos farmakologinio poveikio pasekmės.

Gauta pranešimų apie mirties atvejus klinikinių tyrimų metu dėl ūminio perdozavimo, pavartojus 13,6 g dozę, ir po to, kai vaistas pateko į rinką, išgėrus ne mažesnę kaip 6 g dozę vien kvetiapino. Tačiau iš karto išgėrę ne didesnes kaip 30 g dozes kai kurie pacientai išgyveno.

Po to, kai vaistas pateko į rinką, gauta panešimų, kad perdozavus vien kvetiapino ištiko mirtis, koma. Perdozavus kvetiapino gydant vien tik juo gauti papildomi duomenys apie QT intervalo pailgėjimą, traukulius, epilepsijos būklę (status epilepticus), rabdomiolizę, kvėpavimo sutrikimą, šlapimo susilaikymą, sumišimą, delyrą ir (arba) susijaudinimą.

Pacientams, kurie prieš pradedant gydyti kvetiapinu serga sunkia širdies ir kraujagyslių sistemos liga, perdozavimo poveikio rizika gali būti didesnė (žr. 4.4 skyrių).

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio nėra. Sunkaus apsinuodijimo atveju reikia pagalvoti apie kelių vaistinių preparatų suvartojimo galimybę ir yra rekomenduojama taikyti intensyvias slaugos priemones, įskaitant kvėpavimo takų praeinamumo atstatymą ir palaikymą, pakankamo aprūpinimo deguonimi užtikrinimą ir plaučių ventiliaciją , bei širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos stebėjimą ir palaikymą. Nors apsauga nuo absorbcijos perdozavimo atveju netirta, esant sunkiam apsinuodijimui reikia pagalvoti apie skrandžio išplovimą, jeigu praėjo ne daugiau kaip viena valanda po vaisto išgėrimo. Reikia spręsti dėl aktyvintos anglies vartojimo.

Perdozavus kvetiapino užsitęsusią hipotenziją reikia gydyti tokiomis tinkamomis priemonėmis kaip skysčių infuzija į veną ir (arba) simpatomimetiniai vaistai. Reikia vengti vartoti adrenaliną ir dopaminą, nes beta receptorių stimuliavimas gali hipotenziją sustiprinti esant kvetiapino sukeltai alfa receptorių blokadai.

Atidžią medicininę priežiūrą bei būklės stebėjimą reikia tęsti tol, kol pacientas pasveiks.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo psichozės, diazepinai, oksazepinai ir tiazepinai. ATC kodas – N05AH04.

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra atipinis antipsichozinis vaistas.

Kvetiapinas ir jo veiklus metabolitas, N-dezalkilkvetiapinas, sąveikauja su daugelio neuromediatorių receptoriais. Kvetiapinui ir N-dezalkilkvetiapinui yra būdingas afinitetas smegenų serotonino (5-HT₂) bei dopamino D₁ ir D₂ receptoriams. Manoma, kad šis antagonizmo receptoriams derinys, kurio selektyvumas serotonino (5HT₂) receptoriams didesnis, nei dopamino D₂ receptoriams, lemia antipsichozines kvetiapino savybes bei silpnesnį šalutinį poveikį ekstrapiramidinei sistemai. Be to, N-dezalkilkvetiapinui būdingas didelis afinitetas norepinefrino nešėjui (NEN). Kvetiapinui ir N-dezalkilkvetiapinui taip pat būdingas didelis afinitetas histaminerginiams ir adrenerginiams alfa₁ receptoriams bei mažesnis adrenerginiams alfa₂ ir serotonino 5-HT₁A receptoriams. Kvetiapinas neturi pastebimo afiniteto cholinerginiams muskarininiams arba benzodiazepinų receptoriams.

Farmakodinaminis poveikis

Kvetiapino aktyvumą patvirtina antipsichozinio poveikio tyrimų, pavyzdžiui, sąlyginio išvengimo reflekso, duomenys. Elgsenos ir neurofiziologiniais tyrimais nustatyta, kad jis blokuoja dopamino agonistų poveikį ir didina dopamino metabolitų koncentraciją; šis pokytis yra neurocheminis D₂ receptorių blokados rodiklis.

Ikiklinikinių tyrimų, kurie leidžia prognozuoti nepageidaujamus ekstrapiramidinius simptomus, duomenys parodė, kad kvetiapinas skiriasi nuo standartinių antipsichozinių preparatų ir jo profilis yra atipiškas. Po ilgalaikio vartojimo kvetiapinas nedidino D₂ receptorių jautrumo. Veiksmingomis D₂ receptorius blokuojančiomis dozėmis vartotas kvetiapinas sukėlė tik silpną katalepsiją. Kvetiapino poveikis limbinei sistemai selektyvus, nes po ilgalaikio vartojimo depoliarizacijos slopinimas pasireiškė tik mezolimbinės, bet ne nigrostriatinės, sistemos neuronuose, kuriuose yra dopamino. Ūmus ar ilgalaikis kvetiapino vartojimas haloperidoliu įjautrintoms ar šio vaisto nevartojusioms kapucinų rūšies beždžionėms sukėlė tik minimalų distoninį labilumą. Remiantis šių tyrimų rezultatais galima daryti išvadą, kad kvetiapino polinkis sukelti ekstrapiramidinius simptomus yra labai mažas, ir manoma, kad vaistiniams preparatams, kurių polinkis sukelti ekstrapiramidinius simptomus yra mažesnis, taip pat yra būdingas mažesnis polinkis sukelti vėlyvąją diskineziją (žr. 4.8 skyrių).

Kokiu mastu kvetiapino farmakologinis aktyvumas žmonėms priklauso nuo jo metabolito N-dealkilkvetiapino farmakologinio aktyvumo, nežinoma.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Trijų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu šizofrenija sergantys pacientai vartojo įvairias kvetiapino dozes. Ekstrapiramidinių simptomų (EPS) ar poreikio vartoti anticholinerginių preparatų dažnis vartojant kvetiapino ir placebo nesiskyrė. Placebu kontroliuoto nekintamų kvetiapino paros dozių (dozių diapazonas 75 – 750 mg) klinikinio tyrimo duomenimis, EPS dažnumas ar poreikis vartoti anticholinerginių preparatų nepadidėja.

Keturių placebu kontroliuotų tyrimų metu vertintas 800 mg kvetiapino paros dozės poveikis gydant vidutinio sunkumo ar sunkų manijos epizodą (dviejų tyrimų metu gydyta vienu kvetiapinu, dviejų – kartu su ličiu arba divalproeksu) EPS ar poreikio vartoti anticholinerginių preparatų dažnis vartojant kvetiapino ir placebo nesiskyrė.

Senyvų pacientų, sergančių su demencija susijusia psichoze, placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis, nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių atvejų per 100 paciento metų kvetiapinu gydomiems pacientams buvo ne daugiau, negu pacientams, kurie vartojo placebo.

Skirtingai negu daugelis kitų antipsichozinių preparatų, kvetiapinas nesukėlė ilgalaikės prolaktino koncentracijos padidėjimo, kuris laikomas atipiniams antipsichotikams būdingu požymiu. Atliekant dauginius fiksuotos dozės klinikinius tyrimus su šizofrenija sergančiais pacientais, užbaigiant kvetiapino vartojimą rekomenduojamų dozių ribose, palyginti su placebo prolaktino koncentracijos skirtumo nenustatyta.

Dviejų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad gydymas vien kvetiapinu veiksmingiau, nei placebas, mažina manijos simptomus pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus manijos epizodas. Poveikis vertintas po 3 ir 12 gydymo savaičių. Duomenų apie ilgalaikį pacientų stebėjimą, kad būtų galima vertinti kvetiapino, vartojamo manijos ar depresijos epizodų kartojimosi prevencijai, veiksmingumą, nėra. Yra tik nedaug duomenų apie kvetiapino, vartojamo kartu su divalproeksu ar ličiu, poveikį po 3 ar 6 vidutinio sunkumo ar sunkaus manijos epizodo gydymo savaičių. Vis dėlto, minėti deriniai toleruoti gerai. Šių tyrimų rezultatai rodo, kad trečią gydymo savaitę pasireiškia adityvus poveikis. Kito tyrimo metu per 6 gydymo savaites adityvaus poveikio nepastebėta.

Pacientų, kurie reagavo į gydymą, vidutinė kvetiapino paros dozė paskutinę gydymo savaitę buvo   600 g, maždaug 85 % tokių ligonių vartojo 400 – 800 mg paros dozę.

8 savaičių trukmės keturių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems I tipo bipoliniu sutrikimu arba II tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams buvo vidutinio sunkumo ar sunkus depresijos epizodas, duomenimis, pagal reikšmingus matavimų rezultatus, t. y. Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalės (angl. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) rezultatų vidutinį pagerėjimą ir pagal atsaką, apibūdinamą kaip bendro MADRS rezultato pagerėjimas mažiausiai 50 %, palyginti su pradiniu, 300 mg ar 600 mg kvetiapino, vartojamo greito atsipalaidavimo forma, sukeltas poveikis buvo reikšmingai didesnis už poveikį, nustatytą placebu gydytiems pacientams. Poveikio stiprumas pacientams, kurie vartojo 300 mg kvetiapino greito atsipalaidavimo forma, ir ligoniams, vartojusiems 600 mg dozę, nesiskyrė.

Dviejų iš minėtų tyrimų tęstinės fazės metu buvo įrodyta, kad ilgalaikis gydymas pacientų, kurie reagavo į gydymą 300 mg ar 600 mg kvetiapino, vartojamo greito atsipalaidavimo forma, buvo veiksmingas depresijos simptomų, bet ne manijos simptomų, atžvilgiu.

Dviejų ligos kartojimosi prevencijos klinikinių tyrimų, kurių metu buvo įvertintas kvetiapino, vartojamo deriniuose su nuotaikos stabilizatoriais, veiksmingumas pacientams, kuriems būna manijos, depresijos ar mišrių epizodų, duomenimis, pagal laiko iki bet kokio nuotaikos reiškinio (manijos, mišraus ar depresijos) pasikartojimo pailgėjimą derinys su kvetiapinu buvo pranašesnis už monoterapiją nuotaikos stabilizatoriumi. Kvetiapino buvo vartojama du kartus per parą 400 – 800 mg paros dozėmis kombinuotojo gydymo kartu su ličiu ar valproato metu.

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad kvetiapinas gydant šizofreniją ir maniją veiksmingas vartojant du kartus per parą, nors jo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 7 valandos. Tai patvirtinta ir pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimo duomenimis, kurie parodė, kad kvetiapino poveikis 5HT₂ ir D₂ receptoriams truko 12 valandų. Didesnių nei 800 mg paros dozių veiksmingumas ir saugumas netirtas.

Ilgalaikis kvetiapino, vartojamo greitai veikliąją medžiagą atpalaiduojančia forma, veiksmingumas kartojimosi prevencijai aklais klinikiniais tyrimais nepatvirtintas. Atviro klinikinio tyrimo metu, tęsiant gydymą pacientams, sergantiems šizofrenija, kurie gydymo pradžioje reagavo į gydymą, kvetiapinas veiksmingai palaikė klinikinį pagerėjimą. Tai rodo tam tikrą ilgalaikį veiksmingumą.

Placebu kontroliuotų kvetiapino monoterapijos kinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems pacientams prieš gydymą neutrofilų buvo ≥ 1,5 x10⁹/l, duomenimis, neutrofilų kiekis kraujyje buvo < 1,5 x10⁹/l vieną ar daugiau kartų 1,72 % pacientų, gydytų kvetiapinu, palyginti su 0,73 % pacientų, vartojusių placebo. Visuose klinikiniuose tyrimuose (kontroliuotuose placebu, atviruose, aktyvios lyginamosios grupės, dalyvavusių pacientų, kuriems prieš gydymą neutrofilų buvo ≥ 1,5 x10⁹/l), duomenimis, neutrofilų kiekis kraujyje buvo <0,5 x10⁹/l vieną ar daugiau kartų 0,21 % pacientų, gydytų kvetiapinu, palyginti su 0 % pacientų, vartojusių placebo, ir neutrofilų kiekis kraujyje buvo ≥ 0,5 - < 1x10⁹/l vieną ar daugiau kartų 0,75 % pacientų, gydytų kvetiapinu, palyginti su 0,11 % pacientų, vartojusių placebo.

Trumpalaikių placebu kontroliuojamų šizofrenijos ir bipolinės manijos klinikinių tyrimų metu bendras ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapiną buvo panašus kaip vartojant placebą (sergant šizofrenija – 7,8 % vartojant kvetiapiną ir 8 % vartojant placebą, sergant bipoline manija – atitinkamai 11,2 % ir 11,4 %). Trumpalaikių placebu kontroliuojamų bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu bendras ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapiną buvo 8,9 %, vartojant placebą – 3,8 %, tačiau konkrečių nepageidaujamų reiškinių (pvz.: akatizijos, ekstrapiramidinio sutrikimo, tremoro, diskinezijos, distonijos, neramumo, nevalingų raumenų susitraukimų, pernelyg didelio psichomotorinio aktyvumo ir raumenų stingulio) dažnis apskritai buvo nedidelis ir nė vienoje gydymo grupėje neviršijo 4 %.

Kvetiapino vartojimas susijęs su nedideliu nuo dozės priklausomu skydliaukės hormonų, ypač bendro T₄ ir laisvo T₄, kiekio sumažėjimu. Daugiausia bendro ir laisvo T₄ kiekis sumažėjo pirmosiomis 2‑4 kvetiapino vartojimo savaitėmis, o vėlesnio ilgalaikio gydymo metu daugiau nemažėjo. Beveik visais atvejais, nepriklausomai nuo gydymo trukmės, nutraukus kvetiapino vartojimą poveikis bendro ir laisvo T₄ kiekiui praėjo. Bendro T₃ ir atvirkštinio T₃ kiekis šiek tiek sumažėjo tik vartojant didesnes dozes. Tiroksiną sujungiančio globulino (TSG) kiekis nepakito, ekvivalentiško skydliaukę stimuliojančio hormono (TSH) kiekio padidėjimo ir požymių, kad kvetiapinas sukeltų klinikai reikšmingą hipotirozę, nepastebėta.

Katarakta arba lęšiuko drumstis

Klinikinio tyrimo metu lyginant potencialų kataraktą sukeliantį kvetiapino (200-800 mg per parą) ir risperidono (2-8 mg per parą) poveikį šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams nustatyta, kad bent 21 mėn. Kvetiapiną vartojusių pacientų, kurių lęšiuko drumsties laipsnis padidėjo, dalis (4%) nebuvo didesnė negu tiek pat laiko vartojusių risperidono (10%).

Vaikai ir paaugliai (10-17 metų amžiaus)

Kvetiapino veiksmingumas ir saugumas tirtas atliekant 3 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą sergančiųjų maniją tyrimą (284 pacientai iš JAV, amžius 10-17 metų). Apie 45% pacientų nustatyta papildoma dėmesio stokos ir hiperaktyvumo sutrikimo diagnozė. Be to, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis šizofrenijos gydymo tyrimas (222 pacientai, amžius 13-17 metų). Pacientai, kuriems buvo žinoma atsako į gydymą kvetiapinu stoka, į tyrimą neįtraukti. Gydymo kvetiapinu pradinė dozė buvo 50 mg/parą, antrą dieną dozė padidinta iki 100 mg/parą; palengva dozė didinta iki numatytos dozės (manijos gydymui 400-600 mg/parą, šizofrenijos gydymui 400-800 mg/parą) po 100 mg per parą padalijus ją į dvi arba tris dalis.

Manijos tyrimo metu Young manijos vertinimo skalės (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) pradinio vertinimo bendro balų vidurkio (LS vidurkio) pokytis (aktyvus minus placebo) buvo -5,21 vartojant kvetiapino 400 mg/parą dozę ir -6,56 vartojant kvetiapino 600 mg/parą dozę. Atsako dažnis (YMRS vertinimo pagerėjimas ≥50%) buvo 64% vartojant 400 mg paros dozę ir 58% vartojant 600 mg paros dozę, 37% vartojusių placebą grupėje.

Šizofrenijos klinikinio tyrimo metu teigiamo ir neigiamo sindromo skalės (angl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) pradinio vertinimo bendro balų vidurkio (LS vidurkio) pokytis (aktyvus minus placebo) buvo -8,16 vartojant kvetiapino 400 mg paros dozę ir -9,29 vartojant kvetiapino 800 mg/parą dozę. Nei mažos dozės (400 mg /parą), nei didelės dozės (800 mg/parą) kvetiapino vartojimas nebuvo veiksmingesnis palyginti su placebu procentiniu santykiu vertinant atsakiusius į gydymą, kurių PANSS rodiklis palyginti su pradiniu sumažėjo ≥30%. Tiek manijos, tiek šizofrenijos pacientų grupėje didelės dozės sukėlė skaičiaus atžvilgiu mažesnį atsaką į gydymą.

Apie poveikio išsilaikymą šioje amžiaus grupėje duomenų nėra.

26 savaičių atviro tęsiamojo ūminio klinikinio tyrimo (n=380 pacientų) vartojant kvetiapino lankstų dozavimą po 400-800 mg per parą suteikė papildomų duomenų apie vaisto saugumą. Vaikams ir paaugliams padidėjo kraujospūdis, apetitas, pasireiškė ekstrapiramidinių simptomų, prolaktino kiekio kraujo serume padidėjimas vaikams ir paaugliams buvo dažnesnis palyginti su suaugusiais pacientais (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Trumpalaikio placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys paaugliai (13-17 metų), bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnis buvo 12,9 % vartojant kvetiapiną ir 5,3 % vartojant placebą, tuo metu kai individualių nepageidaujamo poveikio reiškinių (pvz.: akatizijos, tremoro, ekstrapiramidinių sutrikimų, hipokinezijos, neramumo, psichomotorinio hiperaktyvumo, raumenų sąstingio, diskinezijos) dažnis abiejose grupėse neviršijo 4,1 %.

Trumpalaikio placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo bipoliniu sutrikimu sergantys vaikai ir paaugliai (10-17 metų), bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnis buvo 3,6 % vartojant kvetiapiną ir 1,1 % vartojant placebą. Ilgalaikio atviro klinikinio sergančiųjų šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu klinikinio tyrimo metu nustatytas su gydymu susijusio EPS dažnumas buvo 10 %.

Svorio padidėjimas

Trumpalaikio vaikų klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavusių pacientų amžius buvo 10-17 metų, ≥7 % svorio padidėjimas nustatytas 17 % kvetiapinu gydytų pacientų palyginti su 2,5% gydytų placebu pacientų. Lyginant su normaliu ilgalaikiu svorio didėjimu, vertinimo metu kliniškai reikšmingu pokyčiu buvo laikomas KMI padidėjimas, atitinkantis mažiausiai 0,5 standartinio nuokrypio. 18,3 % pacientų, kurie vartojo kvetiapino mažiausiai 26 savaites, atitiko šį kriterijų.

Savižudybė arba mintys apie savižudybę ar klinikinės būklės pablogėjimas

Trumpalaikio placebu kontroliuojamo < 18 metų vaikų, sergančių šizofrenija, klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad su savižudybe susijusių įvykių dažnumas buvo 1,4 % (2/147) vartojant kvetiapino ir 1,3 % (1/75) vartojant placebo. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo < 18 metų vaikų, sergančių bipoliniu sutrikimu, klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad su savižudybe susijusių įvykių dažnumas buvo 1,0 % (2/193) vartojant kvetiapino ir 0 % (0/90) vartojant placebo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas kvetiapinas gerai absorbuojamas ir ekstensyviai metabolizuojamas. Pagrindiniai šio vaisto metabolitai, identifikuoti žmogaus plazmoje, reikšmingo farmakologinio poveikio nesukelia.

Maistas neturi reikšmingos įtakos kvetiapino biologiniam prieinamumui. Kvetiapino pusinis eliminacijos laikas yra apie 7 val., maždaug 83 % šio vaisto būna prisijungę prie plazmos baltymų.

Kvetiapino farmakokinetika yra linijinė, vyrų ir moterų organizme ji nesiskiria.

Vidutinis kvetiapino klirensas senyvų žmonių organizme yra maždaug 30‑50 % mažesnis negu 18‑65 metų suaugusiųjų.

Sergantiesiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kai kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m²) vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sumažėja maždaug 25 %, bet individualus klirensas išlieka sveikiems žmonėms nustatytose ribose.

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pavartojus radioaktyviuoju izotopu žymėto kvetiapino, nepakitęs vaistas išmatose ir šlapime sudaro mažiau kaip 5 %. Maždaug 73 % radioaktyvumo randama šlapime, 21 % – išmatose. Esant sutrikusiai kepenų funkcijai (sergant stabilia alkoholine ciroze), vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sumažėja maždaug 25 %. Kadangi kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, esant sutrikusiai kepenų funkcijai, tikėtina, kad padidės jo koncentracija kraujo plazmoje; šiems pacientams reikia koreguoti vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių).

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra CYP3A4. Nustatyta, kad kvetiapinas ir keli jo metabolitai silpnai slopina žmogaus citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 aktyvumą, bet tik koncentracijai bent 10‑50 kartų viršijant susidarančią žmogui vartojant šį vaistą įprastomis veiksmingomis 300‑450 mg paros dozėmis. Remiantis šių tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis, kad kartu vartojamas kvetiapinas kliniškai reikšmingai slopintų nuo citochromo P450 priklausomą kitų vaistų metabolizmą.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad kvetiapinas gali indukuoti citochromo P450 fermentus. Kita vertus, psichozėmis sergančių pacientų specifinės sąveikos tyrimais po kvetiapino vartojimo citochromo P450 aktyvumo padidėjimo neaptikta.

Vaikai ir paaugliai (10-17 metų amžiaus)

Nustatyti 10-12 metų 9 vaikų ir 12 paauglių, kurių gydymo metu kraujyje buvo nusistovėjusi apykaitos pusiausvyra vartojant po 400 mg kvetiapino du kartus per parą, farmakokinetikos duomenys. Tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, su doze susijusi vaikų ir paauglių (10-17 metų) kvetiapino koncentracija iš esmės buvo panaši į suaugusiųjų, nors C_max vaikams buvo viršutiniame kiekio svyravimų, nustatytų suaugusiesiems, taške. Veikliojo metabolito norkvetiapino AUC ir C_max vaikų kraujyje buvo didesnė: atitinkamai apie 62% ir 49% vaikų (10-12 metų), 28% ir 14% paauglių (13-17 metų) palyginti su suaugusiųjų duomenimis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Gausūs in vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimai kvetiapino mutageninio ir klastogeninio poveikio neparodė. Po kliniškai reikšmingo vartojimo gyvūnams tyrimais nustatyti pakitimai, bet jie nebuvo patvirtinti ilgalaikių klinikinių tyrimų metu. Žiurkių skydliaukėje aptiktos pigmentinės nuosėdos.

Cynomolgus beždžionėms nustatyta skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija ir sumažėjusi T3 koncentracija kraujo plazmoje, sumažėjęs hemoglobino kiekis, eritrocitų ir leukocitų skaičius.

Šunims aptikta lęšiuko drumstis ir katarakta. Šiuos radinius reikia prisiminti, kuomet vertinama kvetiapino vartojimo pacientams nauda ir galimas pavojus.

Duodant kvetiapino žiurkių patelėms 0,3, 0,9 arba 3,0 kartus didesnėmis dozėmis negu maksimalios rekomenduojamos dozės žmonėms pagal mg/m² principą, visų dozių grupėse padažnėjo pieno liaukos adenokarcinomos atvejų. Vienerių metų trukmės toksiškumo tyrimais nustatyta, kad kvetiapinas padidino vidutinę prolaktino koncentraciją kraujo serume iki 32 kartų žiurkių patinams ir 13 kartų – patelėms.

Pieno liaukų neoplazmų padažnėjimas aptiktas graužikams po ilgalaikio davimo kitų antipsichozinių preparatų ir šį reiškinį galima paaiškinti prolaktino poveikiu. Šio, dėl prolaktino atsiradusio, pieno liaukų naviko padažnėjimo žiurkėms reiškinio atitikmuo žmonėms nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hedonin 25 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis:

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Polivinilo alkoholis

Lecitinas

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Hedonin 100 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis:

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Polivinilo alkoholis

Lecitinas

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC/Al lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydžiai:

Hedonin 25 mg + 100 mg plėvele dengtos tabletės

Viena lizdinė plokštelė su 6 Hedonin 25 mg plėvele dengtomis tabletėmis

Viena lizdinė plokštelė su 5 Hedonin 100 mg plėvele dengtomis tabletėmis

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.