ALERTAN

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ALERTAN 5 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

ALERTAN 5 mg plėvele dengtos tabletės. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg donepezilo hidrochlorido, atitinkančio 4,56 mg donepezilo..

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė.

Kiekvienoje ALERTAN 5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 74,1 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

ALERTAN 5 mg tabletės yra baltos, abipus išgaubtos, cilindro formos, dengtos plėvele, 7 mm skersmens.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ALERTAN yra skirtas simptominiam lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio (Alzheimer) demencijos gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Suaugusiesiems ir senyviems pacientams

Gydymas pradedamas 5 mg paros doze, kuri suvartojama iš karto. 5 mg paros dozę reikia vartoti ne mažiau kaip mėnesį tam, kad būtų galima įvertinti ankstyviausią klinikinį atsaką į gydymą ir kad nusistovėtų pusiausvyrinė donepezilo koncentracija. Po mėnesį trukusio gydymo 5 mg paros doze klinikinio įvertinimo donepezilo hidrochlorido paros dozę galima didinti iki 10 mg (ją reikia suvartoti iš karto). Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 10 mg. Didesnės kaip 10 mg paros dozės klinikinių tyrimų metu netirtos.

Dozėms, kurių neįmanoma realizuoti ar įvykdyti šio stiprumo tabletėmis, tinka šio vaistinio preparato kito stiprumo tabletės.

Gydymą turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis Alzheimerio (Alzheimer) ligos nustatymo ir gydymo patirties. Diagnozė turi būti nustatyta, remiantis visų pripažintais nurodymais (pvz., DSM-IV, TLK-10). Gydymą donepezilo hidrochloridu galima pradėti tik tokiu atveju, jeigu yra slaugytojas, kuris galės prižiūrėti vaisto vartojimo reguliarumą. Gydymą galima tęsti tol, kol yra palankus gydomasis poveikis ligoniui. Dėl to turi būti reguliariai įvertinama donepezilo hidrochlorido klinikinė nauda. Jeigu jau nebėra gydomojo poveikio, reikia pagalvoti apie vaisto vartojimo nutraukimą. Individualaus atsako į gydymą donepezilu negalima numatyti.

Nutraukus gydymą, stebimas laipsniškas palankaus donepezilo hidrochlorido poveikio mažėjimas.

Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, tinka toks pat dozavimas, kadangi donepezilo hidrochlorido klirensui šis sutrikimas įtakos nedaro.

Dėl galimo veikliosios medžiagos padidėjimo pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme (žr. 5.2 skyrių), dozę reikia didinti titravimo būdu pagal tai, kaip pacientas toleruoja vaistą. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra.

Vaikų populiacija

ALERTAN vartoti vaikams ir paaugliams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

ALERTAN reikia gerti vakare, prieš pat einant gultis.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, piperidino dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

ALERTAN poveikis pacientams, sergantiems sunkia Alzheimerio  liga, kitų rūšių silpnaprotyste ar kitomis atminties sutrikimo formomis (pvz., su amžiumi susijusiu pažintinės funkcijos silpnėjimu) netirtas.

Anestezija. ALERTAN yra cholinesterazės inhibitorius, todėl anestezijos metu jis tikriausiai stiprins raumenis atpalaiduojančių sukcinilcholino grupės vaistų poveikį.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai. Dėl cholinesterazės inhibitorių farmakologinio poveikio gali pasireikšti vagotoninis poveikis širdies susitraukimų dažniui (pvz., bradikardija). Šio poveikio galimybė gali būti ypač svarbi pacientams, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas arba kitoks supraventrikulinis širdies laidumo sutrikimas, pvz., sinoatrialinė ar atrioventrikulinė blokada.

Gauta pranešimų apie sinkopę ir traukulius. Tiriant tokius pacientus reikia atsižvelgti į širdies blokados ar užsitęsusios sinusinės pauzės galimybę.

Virškinimo trakto sutrikimai. Pacientus, kuriems yra didesnė virškinimo trakto opų atsiradimo rizika, pvz., tokius, kurie sirgo opalige ar kurie kartu su šiuo medikamentu vartoja nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), reikia atidžiai stebėti, ar neatsirado su minėtu sutrikimu susijusių simptomų. Vis dėlto, klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad donepezilo hidrochloridas, palyginti su placebu, pepsinės opos ar kraujavimo iš virškinimo trakto atvejų dažnio nedidina.

Šlapimo ir lyties organai. Cholinomimetikai gali sukelti šlapimo pūslės nutekamųjų latakų praeinamumo sutrikimą, nors donepezilo hidrochlorido klinikinių tyrimų metu tokio nepageidaujamo poveikio nepastebėta.

Nervų sistemos sutrikimai. Traukuliai: manoma, kad cholinomimetikams yra būdingas šioks toks generalizuotų traukulių atsiradimą skatinantis potencialas, tačiau traukuliai taip pat gali būti Alzheimerio ligos apraiška.

Cholinomimetikai gali sunkinti ekstrapiramidinius simptomus ar skatinti jų atsiradimą.

Piktybinis nurolepsinis sindromas (PNS): labai retai buvo pranešta apie PNS, potencialiai pavojingos gyvybei būklės, kuriai yra būdinga hipertermija, raumenų standumas, vegetacinės nervų sistemos funkcijų nestabilumas, pakitęs sąmoningumas ir padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas serume, pasireiškimą, susijusį su donepezilu, ypač pacientams, kurie kartu vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų.

Papildomi požymiai gali būti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas.

Jeigu pacientui išaiškėja požymiai ir simptomai, rodantys PNS, ar staiga atsiranda neaiškių priežasčių sukelta aukšta temperatūra be papildomų klinikinių PNS apraiškų, gydymas turi būti nutrauktas.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai. Dėl cholinomimetinio poveikio cholinesterazės inhibitorių reikia skirti atsargiai pacientams, sirgusiems bronchų astma ar lėtine obstrukcine plaučių liga.

Reikia vengti donepezilo hidrochlorido vartoti kartu su kitais acetilcholinesterazės inhibitoriais ar cholinerginės sistemos agonistais arba antagonistais.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Duomenų ligoniams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra

Mirštamumo, sergant kraujagysline silpnaprotyste, klinikiniai tyrimai

Buvo atlikti trys 6 mėnesių trukmės klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavę pacientai atitiko tikėtinos ar galimos kraujagyslinės silpnaprotystės (KS) NINDS-AIREN kriterijus. Šie kriterijai yra skirti pacientų, kuriems silpnaprotystė pasireiškė išimtinai dėl kraujagyslinių priežasčių, nustatymui ir atskyrimui nuo ligonių, sergančių Alzheimerio liga. Pirmojo tyrimo duomenimis, vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido, mirštamumo dažnis buvo 2/198 (1,0 %), vartojant 10 mg donepezilo hidrochlorido – 5/206 (2,04 %) ir vartojant placebo – 7/199 (3,5 %). Antrojo tyrimo duomenimis, vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido, mirštamumo dažnis buvo 4/208 (1,9 %), vartojant 10 mg donepezilo hidrochlorido – 3/215 (1,4 %) ir vartojant placebo – 1/193 (0,5 %). Trečiojo tyrimo duomenimis, vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido, mirštamumo dažnis buvo 11/6488 (1,0 %), vartojant placebo – 0/326 (0 %). Mirštamumo dažnis visų trijų KS klinikinių tyrimų duomenimis donepezilo hidrochlorido grupėje (l,7 %) skaičiumi buvo didesnis negu placebo grupėje (1,1 %), tačiau šis skirtumas yra statistiškai nereikšmingas. Manoma, kad pacientus, vartojusius donepezilo hidrochlorido ar placebo, daugiausia mirtis ištiko dėl įvairių su kraujagyslėmis susijusių priežasčių, ko ir buvo galima tikėtis šiems senyviems žmonėms, sergantiems kraujagyslių liga.

Visų sunkių nemirtinų ir mirtinų kraujagyslių reiškinių analizė rodo, kad jų pasireiškimo dažnumas donepezilo hidrochlorido ir placebo grupėje nesiskiria.

Apibendrintais Alzheimerio ligos klinikinių tyrimų duomenimis (n = 4146) ir apibendrintais Alzheimerio ligos bei kitų silpnaprotystės, įskaitant kraujagyslinę silpnaprotystę, klinikinių tyrimų (n = 6888) duomenimis, mirštamumo dažnis placebo grupėje procentais buvo didesnis, negu donepezilo hidrochlorido grupėje.

ALERTAN sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės absorbcijos sutrikimas, šio vaisto vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Donepezilo hidrochloridas ir (arba) jo metabolitai neslopina teofilino, varfarino, cimetidino bei digoksino metabolizmo. Kartu vartojami digoksinas ar cimetidinas donepezilo hidrochlorido metabolizmui įtakos nedaro. In vitro atlikti tyrimai parodė, kad donepezilą metabolizuoja citochromo P450 izofermentas 3A4 ir (mažesniu mastu) 2D6. In vitro atliktų sąveikos tyrimų duomenimis, donepezilo metabolizmą slopina CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas ir 2D6 inhibitorius chinidinas. Vadinasi, šie ir kiti CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip itrakonazolas ir eritromicinas, bei CYP2D6 inhibitoriai, pvz., fluoksetinas, gali slopinti donepezilo metabolizmą. Tyrimo metu ketokonazolas padidino vidutinę donepezilo koncentraciją sveikų savanorių plazmoje maždaug 30 %. Kepenų fermentų induktoriai, tokie kaip rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas ir alkoholis, gali mažinti donepezilo koncentraciją kraujo plazmoje. Kadangi fermentų slopinimo ar indukcijos laipsnis nežinomas, minėtų vaistų vartoti kartu su donepezilo hidrochloridu reikia atsargiai. Donepezilo hidrochloridas gali silpninti vaistų, kuriems būdingas anticholinerginis aktyvumas, poveikį. Jo vartojant kartu su kitais vaistais, tokiais kaip sukcinilcholinas, kitos nervo ir raumens jungtis blokuojančios medžiagos, cholinerginiai agonistai ar beta adrenoreceptorių blokatoriai, kurie veikia širdies laidumą, gali pasireikšti sinergistinis poveikis.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie nėščių moterų gydymą donepezilu yra nepakankamai.

Tyrimų su gyvūnais metu jokio teratogeninio poveikio nenustatyta, tačiau pastebėtas toksinis poveikis vaisiui ir atsivestiems jaunikliams (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma. Nėštumo metu donepezilo hidrochlorido reikia nevartoti, nebent juo gydyti yra neabejotinai būtina.

Žindymas

Donepezilo hidrochloridas išsiskiria su žiurkės pienu. Ar donepezilo hidrochlorido išsiskiria su moters pienu, nežinoma, ir tyrimų su žindyvėmis neatlikta, todėl šiuo vaistiniu preparatu gydomos moterys turi nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

ALERTAN daro nedidelę ar vidutinio stiprumo įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Demencija gali bloginti vairavimą ar gebėjimą valdyti mechanizmus. Be to, donepezilo hidrochloridas gali sukelti nuovargį, svaigulį ir raumenų mėšlungį, ypač gydymo pradžioje ir padidinus dozę. Gydymą prižiūrintis gydytojas turi reguliariai įvertinti donepezilo hidrochloridu gydomo ligonio gebėjimą toliau vairuoti ar valdyti sudėtingus mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos dažniau negu pavieniais atvejais. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra viduriavimas, mėšlungis, nuovargis, pykinimas, vėmimas ir nemiga.

*Tiriant pacientus dėl sinkopės ar traukulių, reikia atsižvelgti į širdies blokados ir uždelstos sinusinės pauzės galimybę (žr. 4.4 skyrių).

**Haliucinacijos, nenormalūs sapnai, košmarai, psichomotorinis sujaudinimas ir agresyvumas išnyko sumažinus vaistinio preparato dozę arba nutraukus gydymą.

***Dėl neaiškios priežasties sutrikus kepenų funkcijai, reikia apsvarstyti, ar neverta nutraukti donepezilo hidrochlorido vartojimą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Apskaičiuota vidutinė vienkartinė letali donepezilo hidrochlorido dozė, jeigu vaisto sugirdoma, pelėms yra 45 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 32 mg/kg kūno svorio (atitinkamai maždaug 225 ir 160 kartų didesnė už žmogui rekomenduojamą didžiausią paros dozę, t. y. 10 mg). Gyvūnams pastebėta su doze susijusių cholinerginės stimuliacijos požymių, įskaitant savaiminių judesių sumažėjimą, kniūbsčią padėtį, svirduliuojančią eisena, ašarojimą, kloninius traukulius, kvėpavimo susilpnėjimą, seilėtekį, vyzdžių susiaurėjimą, kūno dalių trūkčiojimą ir kūno paviršiaus temperatūros sumažėjimą.

Cholinesterazės inhibitorių perdozavimas gali sukelti cholinerginę krizę, kuriai būdingas stiprus pykinimas, vėmimas, seilėtekis, prakaitavimas, bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo slopinimas, kolapsas ir traukuliai. Galimas raumenų silpnumo padidėjimas. Jeigu jis apima kvėpavimo raumenis, gali ištikti mirtis.

Bet kokio perdozavimo atveju reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones. Perdozavus donepezilo, kaip priešnuodžio galima vartoti tretinės struktūros anticholinerginio vaisto, pvz., atropino. Į veną injekuojamo atropino sulfato dozę rekomenduojama nustatyti pagal poveikį: iš pradžių reikia injekuoti 1 - 2 mg, toliau dozes nustatyti pagal klinikinę reakciją. Kitų cholinomimetikų vartojant kartu su ketvirtinės struktūros anticholinerginiais vaistais (pvz., glikopirolatu), pastebėta netipiškos kraujospūdžio ir širdies susitraukimų dažnio reakcijos atvejų. Ar donepezilo hidrochloridą ir (ar) jo metabolitus galima pašalinti dializės (hemodializės, peritoninės dializės, hemofiltracijos) būdu, nežinoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Vaistai nuo demencijos, cholinesterazės inhibitoriai.

ATC kodas. N06DA02. 

Donepezilo hidrochloridas yra specifinis ir grįžtamas acetilcholinesterazės (daugiausia cholinesterazės, esančios smegenyse) inhibitorius. Šio vaisto poveikis acetilcholinesterazei in vitro yra daugiau kaip 1000 kartų stipresnis negu butirilcholinesterazei, t. y.– fermentui, kurio daugiausia yra ne centrinėje nervų sistemoje.

Alzheimerio (Alzheimer) demencija

Klinikinių tyrimų metu Alzheimerio (Alzheimer) demencija sergantiems pacientams 5 mg arba 10 mg dozėmis 1 kartą per parą vartojamas donepezilas sukėlė pastovų acetilcholinesterazės aktyvumo (jis išmatuotas eritrocitų membranose po dozės suvartojimo) sumažėjimą atitinkamai 63,6 % arba 77,3 %. Nustatyta, kad donepezilo hidrochlorido sukeltas eritrocitų acetilcholinesterazės aktyvumo sumažėjimas yra susijęs su ADAS-Cog (jautrios skalės, kuria tikrinami tam tikri suvokimo aspektai) pokyčiais. Donepezilo hidrochlorido pajėgumas daryti įtaką pagrindinių neurologinių sutrikimų progresavimui netirtas, todėl daryti išvadą, kad šis vaistas kaip nors veikia ligos progresavimą, negalima. 

Gydymo donepezilo hidrochloridu veiksmingumas buvo tiriamas keturiais placebu kontroliuojamais klinikiniais tyrimais, iš kurių du truko 6 mėnesius ir du – vienerius metus.

Po vieno 6 mėnesių klinikinio tyrimo gydymo donepezilo hidrochloridu rezultatai išanalizuoti, remiantis trijų veiksmingumo kriterijų deriniu: ADAS-Cog (suvokimo funkcijos vertinimui), CIBIC-plus, t. y. gydytojo apklausa pagrįstais įspūdžiais apie slaugytojo sąnaudų pokyčius (taikomu bendrųjų funkcijų vertinimui) ir klinikinio silpnaprotystės vertinimo skalės kasdieninės veiklos poskale (gebėjimo dalyvauti visuomeninėje veikloje, atlikti namų ruošos darbus, tenkinti savo pomėgius ir apsitarnauti vertinimui).

Laikyta, kad vaisto gydomasis poveikis pasireiškė pacientams, atitinkantiems žemiau nurodytus kriterijus.

Gydymo sukelta reakcija yra, jeigu:

• bent 4 taškais pagerėjusi būklė pagal ADAS-Cog skalę;
• nepablogėjusi būklė pagal CIBIC skalę;
• nepablogėjusi veikla pagal klinikinio silpnaprotystės vertinimo skalės kasdieninės veiklos poskalę.

* p < 0,05.

** p < 0,01.

Donepezilo hidrochloridas sukėlė nuo dozės priklausomą, statistiškai reikšmingą pacientų, kuriems nustatytas atsakas į gydymą, procentinės dalies padidėjimą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vaistinio preparato, didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda maždaug po 3 – 4 val. Koncentracija plazmoje ir AUC (plotas po koncentracijos kreive) didėja proporcingai dozei. Galutinis pusinis donepezilo hidrochlorido pasiskirstymo periodas trunka apie 70 val. Vadinasi, vartojant paros dozę kraujo plazmoje pusiausvyrinė koncentracija nusistovės per kelias paras. Pradėjus gydymą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi apytikriai per 3 savaites. Jai nusistovėjus, donepezilo hidrochlorido koncentracija plazmoje ir su ja susijęs gydomasis poveikis paros metu kinta mažai. Maistas nedaro įtakos donepezilo hidrochlorido absorbcijai.

Pasiskirstymas

Maždaug 95 % donepezilo hidrochlorido prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų. Duomenų apie aktyviojo metabolito – 6-O-demetildonepezilo prisijungimą prie plazmos baltymų nėra. Donepezilo hidrochlorido pasiskirstymas įvairiuose organizmo audiniuose tiksliai neištirtas, tačiau su sveikais savanoriais vyrais atliktas masės pusiausvyros tyrimas parodė, kad, išgėrus vieną ¹⁴C žymėto donepezilo hidrochlorido 5 mg dozę, per 240 val. neišsiskiria maždaug 28 % žymėtos dozės. Tai rodo, kad donepezilo hidrochloridas ir/ar jo metabolitai organizme gali išlikti ilgiau kaip 10 parų.

Biotransformacija ir eliminacija

Donepezilo hidrochloridas išsiskiria su šlapimu ir nepakitęs, ir metabolizuotas citochromo P450 sistemos fermentų į daugelį metabolitų, kurie ne visi yra nustatyti. Išgėrus vieną ¹⁴C žymėto donepezilo hidrochlorido 5 mg dozę, plazmos radioaktyvumas, išreikštas kaip suvartotos dozės procentas, pasiskirsto taip: nepakitęs donepezilo hidrochloridas – 30 %,
6-O-demetildonepezilas (vienintelis metabolitas, kurio poveikis panašus į donepezilo hidrochlorido) – 11 %, donepezilo cis-N-oksidas – 9 %, 5-O-demetildonepezilas – 7 %, 5-O-demetildonepezilo gliukuronidas – 3 %. Maždaug 57 % suvartotos žymėtos dozės išsiskiria su šlapimu (17 % - nepakitusio donepezilo pavidalu), 14,5 % – su išmatomis. Tai reiškia, kad pagrindiniai donepezilo hidrochlorido eliminacijos būdai yra biotransformacija ir išsiskyrimas su šlapimu. Duomenų, rodančių donepezilo hidrochlorido ir(arba) jo metabolitų recirkuliaciją enterohepatiniu ratu, nėra.

Donepezilo koncentracija kraujo plazmoje sumažėja per pusę maždaug per 70 valandų.

Lytis, rasė ir rūkymas donepezilo hidrochlorido koncentracijai plazmoje klinikai reikšmingos įtakos nedaro. Formalių donepezilo hidrochlorido farmakokinetikos tyrimų sveikiems senyviems žmonėms, ligoniams sergantiems Alzheimerio (Alzheimer) liga, pacientams, kuriems yra kraujagyslinė silpnaprotystė, neatlikta, tačiau vidutinė donepezilo hidrochlorido koncentracija minėtų pacientų kraujo plazmoje daugumoje atvejų koreliavo su donepezilo hidrochlorido koncentracija jaunų sveikų savanorių kraujo plazmoje.

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, kraujo plazmoje būna didesnė donepezilo hidrochlorido pusiausvyrinė koncentracija. Jų vidutinis AUC būna didesnis vidutiniškai 48 %, ir vidutinė C_max – 39 % (žr.4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ekstensyvūs tyrimai su eksperimentiniais gyvūnais parodė, kad šis junginys kitokių poveikių, negu numatytas farmakologinis poveikis, atitinkantis jo, kaip cholinerginio stimuliatoriaus, veikimą, sukelia mažai (žr. 4.9 skyrių). Atlikus mutacijų tyrimus bakterijų ir žinduolių ląstelėse, donepezilo hidrochlorido mutageninio poveikio nenustatyta. Tyrimų in vitro metu, esant neabejotinai ląstelėms toksiškai donepezilo koncentracijai, kuri buvo daugiau kaip 3000 kartų didesnė už pusiausvyrinę koncentraciją žmogaus kraujo plazmoje, nustatytas tam tikras klastogeninis poveikis. In vivo tyrimų su pelių mikrobranduolių modeliu metu klastogeninio ar kitokio genotoksinio vaisto poveikio nepastebėta. Ilgalaikiai kancerogeniškumo tyrimai potencialaus kancerogeninio poveikio žiurkėms ir pelėms neparodė. 

Donepezilo hidrochloridas neveikė žiurkių vaisingumo, nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams, tačiau, jo duodant nėščioms žiurkių patelėms dozėmis, kurios 50 kartų didesnės negu gydomoji dozė žmogui, patelės atsivedė šiek tiek daugiau negyvų jauniklių, ir per pirmąsias gyvenimo paras jų šiek tiek daugiau nudvėsė (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Tabletės plėvelė

ALERTAN 5 mg:

Mikrokristalinė celiuliozė

Hipromeliozė

Makrogolio stearatas (I tipo)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Plėvele dengtos tabletės yra supakuotos PVC/aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Pakuotės dydžiai: 28, 30, 50, 56, 60, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6  Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.